張玉微

摘 要：驗(yàn)證及確認(rèn)在質(zhì)量管理中發(fā)揮越來越重要作用，對于藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，確認(rèn)及驗(yàn)證工作是在質(zhì)量管理過程中對于生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品的重要性，驗(yàn)證工作在制藥企業(yè)管理中對于確保產(chǎn)品質(zhì)量，保障設(shè)備及環(huán)境，對于制定合理的標(biāo)準(zhǔn)提供了有力的依據(jù)，以及對驗(yàn)證的展望

什么是驗(yàn)證？驗(yàn)證是保證產(chǎn)品的生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理以正確的方式進(jìn)行，并證明這一生產(chǎn)過程是準(zhǔn)確和可靠的，并具有重現(xiàn)性，能保證最后得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品的一系列活動(dòng)。[1]

驗(yàn)證的由來，20世紀(jì)70年代的美國，由于污染的輸液導(dǎo)致了多起敗血癥的發(fā)生，觸目驚心的藥難事件引起了FDA的高度重視，責(zé)成了特別調(diào)查小組對美國的注射劑生產(chǎn)商進(jìn)行全面的調(diào)查，通過多方面的調(diào)查，主要從生產(chǎn)的幾大要素進(jìn)行分析，1.水源2.廠房凈化系統(tǒng)3.滅菌柜的構(gòu)造及運(yùn)行原理.3.與產(chǎn)品相關(guān)的設(shè)備4.儀器儀表的管理5.注射劑生產(chǎn)作業(yè)及質(zhì)量控制的全過程6.氮?dú)饧皦嚎s空氣的生產(chǎn)、分配和使用。通過對輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取了一個(gè)重要的過程控制措施---驗(yàn)證。[2]

為什么要進(jìn)行驗(yàn)證？

在制藥行業(yè)的發(fā)展歷程中，驗(yàn)證是GMP不斷創(chuàng)新發(fā)展的里程碑，是質(zhì)量管理體系持續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行的必要基礎(chǔ)，是更為高級(jí)的質(zhì)量保證方法。驗(yàn)證在GMP中所體現(xiàn)的價(jià)值和所發(fā)揮的作用有哪些呢？[3]

1.符合了法規(guī)要求，降低患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，基于當(dāng)前的GMP法規(guī)要求，毋庸置疑的是實(shí)施GMP，必須抓好質(zhì)量管理，沒有質(zhì)量企業(yè)就不能生存，質(zhì)量是企業(yè)的生命，企業(yè)預(yù)想抓好質(zhì)量必須進(jìn)行驗(yàn)證及確認(rèn)工作，驗(yàn)證能提高生產(chǎn)出藥品的質(zhì)量，保證患者用藥有效安全。[4]

2.優(yōu)化工藝，保證藥品質(zhì)量，在完善健全的質(zhì)量管理體系中，始終經(jīng)過控制的工藝需要較少的工藝支持，較少時(shí)間，并產(chǎn)生較少的失敗，操作會(huì)更有效，質(zhì)量更有保證，驗(yàn)證的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證。對配方和工藝條件的優(yōu)選是工藝開發(fā)的內(nèi)容，它為工藝驗(yàn)證提供了基礎(chǔ)，驗(yàn)證促使工藝優(yōu)化。[5]

驗(yàn)證能夠證明質(zhì)量是建立在工藝基礎(chǔ)上，而工藝是受控的，工藝驗(yàn)證是GMP和制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)。沒有驗(yàn)證也就沒有有效的質(zhì)量保證體系[6]

3.降低質(zhì)量成本，提高經(jīng)濟(jì)效益，驗(yàn)證活動(dòng)能夠降低系統(tǒng)故障率，減少產(chǎn)品報(bào)廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)并使用戶投訴以及產(chǎn)品召回的事件大大降低[7]

驗(yàn)證是制藥工程中十分重要的環(huán)節(jié)。驗(yàn)證將項(xiàng)目過程中的重要節(jié)點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)和評(píng)估，并根據(jù)這個(gè)評(píng)估來確定后續(xù)過程。

例如非最終滅菌的培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證，按照培養(yǎng)基的配制說明書的要求進(jìn)行配制，按照現(xiàn)有的廠房布局及車間的環(huán)境設(shè)備狀況，在所有生產(chǎn)條件因素都滿足的情況下，進(jìn)行模擬生產(chǎn)，其目的是為保證后繼生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量符合注冊標(biāo)準(zhǔn)和客戶需求，培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證是工藝驗(yàn)證的一部分，此項(xiàng)驗(yàn)證合格的基礎(chǔ)上才能進(jìn)行產(chǎn)品的生產(chǎn)，也是對整個(gè)生產(chǎn)線無菌污染水平的確認(rèn)，所有灌裝數(shù)量的培養(yǎng)基經(jīng)培養(yǎng)后不能有菌生長，如果沒有菌生長說明整個(gè)環(huán)境包括人員操作，無菌環(huán)境、設(shè)備清潔及污染狀況，減少因?qū)φ麄€(gè)過程評(píng)估不夠引起的產(chǎn)品質(zhì)量不合格問題。[7]

制藥用水系統(tǒng)驗(yàn)證，水是制藥生產(chǎn)過程中的重要原料，水參與了整個(gè)生產(chǎn)工藝過程，包括原料生產(chǎn)、分離純化、成品制備、洗滌、清洗等，純蒸汽系統(tǒng)通常也納入制藥用水系統(tǒng)的范疇，主要用于無菌器具、工藝設(shè)備、最終產(chǎn)品的滅菌。[8]水是藥品生產(chǎn)的重要原料，因此對于純化水、注射用水的制備合格與否對于影響產(chǎn)品質(zhì)量起到很重要作用，因此純化水、注射用水產(chǎn)出水的驗(yàn)證工作尤為關(guān)鍵，所以在生產(chǎn)前應(yīng)對注射用水及純化水進(jìn)行監(jiān)測，對于總送點(diǎn)及總回取樣點(diǎn)及各個(gè)使用點(diǎn)都要進(jìn)行監(jiān)測，按照純化水及注射用水的藥典規(guī)定的監(jiān)測項(xiàng)目進(jìn)行檢測，合格后方可用于生產(chǎn)，這樣起到了對生產(chǎn)產(chǎn)品起到了保障的作用。[9]

設(shè)備驗(yàn)證在制藥企業(yè)中發(fā)揮越來越重要作用，[10]直接接觸物料的設(shè)備的驗(yàn)證及確認(rèn)顯得尤為關(guān)鍵，例如生產(chǎn)制劑的灌裝機(jī)，物料配制的罐體，固體制劑的包衣機(jī)、總混設(shè)備、沸騰制粒等設(shè)備，均是直接接觸原料的設(shè)備，在生產(chǎn)產(chǎn)品之前均要進(jìn)行設(shè)備的性能確認(rèn)，要結(jié)合產(chǎn)品進(jìn)行工藝驗(yàn)證，待三批工藝驗(yàn)證合格后方能進(jìn)行后繼產(chǎn)品的生產(chǎn)，在驗(yàn)證期間所有的輔助設(shè)施均能滿足要求，在后繼生產(chǎn)時(shí)均按照現(xiàn)有的工藝參數(shù)及設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)進(jìn)行控制，這樣能始終如一的、穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和符合客戶需求的產(chǎn)品。[11]

驗(yàn)證在制藥企業(yè)質(zhì)量管理中發(fā)揮越來越重要作用，在人、機(jī)、料、法、環(huán)中無處不體現(xiàn)出驗(yàn)證的重要性，人員的無菌操作，機(jī)器設(shè)備的安裝、運(yùn)行及性能確認(rèn)，物料進(jìn)入潔凈區(qū)的程序的確認(rèn)，所有操作規(guī)程是否真正能符合控制產(chǎn)品質(zhì)量的要求，經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)后的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程才是能夠保證生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的，在GMP認(rèn)證過程中檢查老師對企業(yè)生產(chǎn)過程中涉及的驗(yàn)證及確認(rèn)給予了很大的關(guān)注，包括工藝驗(yàn)證、設(shè)備的相關(guān)確認(rèn)、水系統(tǒng)的相關(guān)驗(yàn)證、空調(diào)系統(tǒng)的相關(guān)確認(rèn)，涉及最終滅菌的產(chǎn)品滅菌柜的相關(guān)空載、滿載確認(rèn)都是關(guān)注的重點(diǎn)。[12]脈動(dòng)滅菌柜也是關(guān)注的重點(diǎn)，關(guān)于滅菌后器具的微生物情況直接關(guān)系著直接接觸產(chǎn)品的微生物的負(fù)載情況，必須達(dá)到符合標(biāo)準(zhǔn)要求，最終滿足最終的產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)合格，自2010版GMP實(shí)施以來驗(yàn)證及確認(rèn)的作用越來越受到各個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的重視，因?yàn)轵?yàn)證及確認(rèn)給生產(chǎn)企業(yè)帶來的益處越來越明顯，越來越受到大家的青睞，發(fā)揮的作用舉足輕重，并且逐漸在擴(kuò)大影響的范圍，也被大家作為一個(gè)提高產(chǎn)品質(zhì)量的一種方法在廣為流傳，足可以看出其重要性。[13]

驗(yàn)證的方法有哪些呢？驗(yàn)證包括前驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證和同步驗(yàn)證，前驗(yàn)證即是新產(chǎn)品新處方新工藝新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前需要完成并能符合設(shè)定要求的驗(yàn)證。如無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所采用的干熱及濕熱滅菌，無菌過濾驗(yàn)證需進(jìn)行前驗(yàn)證。[11]同步驗(yàn)證與生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝運(yùn)行同時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證，用實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為確定文件的依據(jù)，以證明該工藝達(dá)到預(yù)期要求的活動(dòng)。這種驗(yàn)證方法有一定的風(fēng)險(xiǎn)，需慎重根據(jù)具體的實(shí)際情況。[14]回顧性驗(yàn)證和同步驗(yàn)證二者通常可以結(jié)合使用用于非無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證即以同步驗(yàn)證為起點(diǎn)運(yùn)行一段時(shí)間后轉(zhuǎn)入回顧性驗(yàn)證再驗(yàn)證對產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證過的生產(chǎn)工藝關(guān)鍵設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的重復(fù)驗(yàn)證，旨在證實(shí)其驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起決定作用的關(guān)鍵工藝和設(shè)備。[15]

驗(yàn)證已被全世界制藥企業(yè)重視，其必要性和重要程度為世界公認(rèn)。也是質(zhì)量管理朝著治本方向發(fā)展的必要條件，也是GMP發(fā)展的里程碑。[16]

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