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        重新制訂再生醫(yī)學(xué)規(guī)則手冊

        2017-05-15 09:08:33翁任楠馬晉平編譯
        世界科學(xué) 2017年5期
        關(guān)鍵詞:脂肪組織充質(zhì)管制

        翁任楠 馬晉平/編譯

        重新制訂再生醫(yī)學(xué)規(guī)則手冊

        翁任楠 馬晉平/編譯

        ● 成人干細(xì)胞已經(jīng)成為輿論的焦點(diǎn),臨床醫(yī)生、科學(xué)家和倫理學(xué)家們對是否應(yīng)該加速成人干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化各執(zhí)一詞。

        保羅·俄福勒(Paul Knoepfler)開設(shè)博客時,電子郵件像洪水一般淹沒了他的郵箱。2010年,他的博客是少數(shù)幾個致力于干細(xì)胞科學(xué)傳播的科普網(wǎng)站之一,許多人來到這里尋求問題的答案。

        俄福勒是加利福尼亞大學(xué)的一位生物學(xué)家,雖然他對干細(xì)胞領(lǐng)域非常精通,還是被讀者的提問給嚇到了?!八麄儾⒉皇窃儐柛杉?xì)胞試驗(yàn)的事情,”他回憶道,“他們咨詢的幾乎都是干細(xì)胞臨床的問題?!彼庾R到人們極度渴望了解干細(xì)胞服務(wù)機(jī)構(gòu)的相關(guān)信息,并希望借助這些機(jī)構(gòu)解決一些醫(yī)學(xué)問題,包括治療許多到目前為止還沒有研究表明干細(xì)胞有確切療效的疾病,比如自閉癥類群和帕金森病等等。細(xì)胞治療剛剛興起的時候,許多地下交易主要集中在亞洲、拉丁美洲、東歐和加勒比海地區(qū),這些地區(qū)超出了美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥物委員會的監(jiān)管范圍。

        如今,美國的干細(xì)胞市場蓬勃發(fā)展。與此同時,F(xiàn)DA還在與干細(xì)胞的市場化做斗爭。在近期的一份報告中,俄福勒和另外一位來自明尼蘇達(dá)州明尼阿波市一所大學(xué)的生物倫理學(xué)家利·特納(Leigh Turner)測算出美國有351家企業(yè)的570家臨床機(jī)構(gòu)為美容、矯形、神經(jīng)學(xué)以及其他領(lǐng)域提供干細(xì)胞服務(wù)。FDA在干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化的道路上實(shí)施了強(qiáng)有力的干預(yù)措施,為藥物和設(shè)備的準(zhǔn)入設(shè)置了統(tǒng)一的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn),但這似乎沒有減緩干細(xì)胞臨床應(yīng)用產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展。與此同時,一些醫(yī)生和患者認(rèn)為,干細(xì)胞臨床應(yīng)用的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)過于苛刻,這既會阻礙醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,也會影響到內(nèi)科醫(yī)生在適當(dāng)?shù)臅r機(jī)為患者采取細(xì)胞治療的權(quán)利。

        問題日益凸顯。現(xiàn)有規(guī)則的批評者挑戰(zhàn)了對干細(xì)胞治療持保守態(tài)度的政府并尋求通過立法來解決他們的訴求,而現(xiàn)有制度的維護(hù)者則靜觀其變?!案杉?xì)胞治療領(lǐng)域有一個完全空白的區(qū)域,這個空白在于無法明確界定細(xì)胞治療行為是否是一個醫(yī)療行為。”休斯敦德克薩斯健康科學(xué)中心再生醫(yī)學(xué)部門的一位兒外科醫(yī)生查爾斯·考克斯(Charles Cox)說道,“這就是爭論產(chǎn)生的原因?!?/p>

        從成人取材

        現(xiàn)有爭論的焦點(diǎn)在于成體干細(xì)胞的來源(包括成人和胚胎),人們可以通過一些小的手術(shù)過程收集干細(xì)胞并將其用于細(xì)胞移植。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)可以從病人的骨髓及脂肪組織獲取或者從捐獻(xiàn)者的組織,包括胎盤和臍帶獲取。MSCs具備形成脂肪、骨骼和軟骨的能力,使其具有應(yīng)用于骨骼和關(guān)節(jié)修復(fù)的潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞也可以誘導(dǎo)克隆出大量生物分子用于減輕炎癥并刺激修復(fù)機(jī)體不同的組織損傷。意大利摩納德大學(xué)的一位研究MSCs臨床轉(zhuǎn)化的科學(xué)家馬西莫·多米尼西(Massimo Dominici)對干細(xì)胞的應(yīng)用有著自己的期待,他說:“不僅僅是進(jìn)行骨骼的再生修復(fù),我們也在嘗試進(jìn)行一些神經(jīng)科學(xué)和免疫學(xué)方面的開創(chuàng)性研究?!?/p>

        MSCs的可獲得性和生理特性使其成為臨床上大多數(shù)干細(xì)胞治療方案的首選,但FDA對于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用有非常多的限制。FDA規(guī)定了兩大類人類制品的限制應(yīng)用,分別是人類細(xì)胞和組織以及細(xì)胞和組織來源的產(chǎn)物(統(tǒng)稱HCT/Ps)。受到這項(xiàng)條例管制的產(chǎn)品與捐獻(xiàn)的血液或者捐獻(xiàn)的器官一樣受到相同的管制。這項(xiàng)規(guī)定強(qiáng)調(diào)了保護(hù)受救助群體不被傳染病感染的目的,卻沒有提出如何擴(kuò)大對這些產(chǎn)品的監(jiān)管力度。

        其他的HCT/Ps細(xì)胞產(chǎn)品都受到351條例的管制。這些細(xì)胞產(chǎn)品實(shí)際上和藥品難以區(qū)分,因此必須經(jīng)過嚴(yán)格的流程才能流入市場為病人所用。事實(shí)上,已經(jīng)可以從受條例361管制的細(xì)胞系中分離出受條例351管制的細(xì)胞產(chǎn)品。打個比方,同源性的細(xì)胞和組織,意味著他們在受體內(nèi)將表現(xiàn)出與供體類似的功能——比如通過骨髓移植來恢復(fù)細(xì)胞的再生功能就受到361條例的約束。而自體捐獻(xiàn)的干細(xì)胞治療與異體捐獻(xiàn)的干細(xì)胞治療相比,則更有可能規(guī)避361條例的約束。這種情況在有些條件下就顯得模棱兩可了。任何在處理過程中超過了“最低程度處理”的組織樣品都可以被視為藥品。這種操作規(guī)范你很難去界定它,畢竟,即使你從一個相似的細(xì)胞系中分離出細(xì)胞產(chǎn)品,也會多多少少涉及一些操作步驟。“有時候你不得不用酶去消化組織來獲得間充質(zhì)干細(xì)胞的前體?!倍嗝啄嵛饔X得苦不堪言,“過去,這一步驟屬于最低程度處理的范疇,然而現(xiàn)在它已經(jīng)被認(rèn)為超越了這個范疇?!?/p>

        科羅拉多州布隆菲的一件關(guān)于反對再生科學(xué)的訴訟案件中,F(xiàn)DA展示了其對間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用的管理權(quán)威。起訴對象是一家售賣自體骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞來治療關(guān)節(jié)損傷的公司。表面看來這家公司對干細(xì)胞的應(yīng)用似乎是合法的,然而實(shí)際上這些干細(xì)胞是分離之后在實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行培養(yǎng)然后在臨床上進(jìn)行移植的。FDA認(rèn)為這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了最低程度處理的范疇,而在2014年,上訴法院同意了FDA行使對這項(xiàng)細(xì)胞治療進(jìn)行管制的權(quán)利。許多生物學(xué)家同意FDA對規(guī)則的解讀,“細(xì)胞的體外分化和培養(yǎng)完全不同于體內(nèi)的情況?!绷侄鳌W唐納(Lynn O’Donnell)說,他是哥倫比亞俄亥俄州立大學(xué)維科納斯醫(yī)學(xué)中心的一位細(xì)胞治療專家,“體外培養(yǎng)會加速細(xì)胞發(fā)育的進(jìn)程,這會導(dǎo)致潛在的基因突變頻率增加?!?/p>

        沉默的管制

        盡管法院支持了FDA對干細(xì)胞規(guī)則的解讀,這家公司也沒有繼續(xù)就干細(xì)胞的臨床應(yīng)用尋求法律支持。這著實(shí)讓許多研究者感到驚訝,特納認(rèn)為,他們無疑希望看到干細(xì)胞臨床應(yīng)用的更多進(jìn)展?!斑@事情好像就壓根不會發(fā)生一樣?!彼袊@道。

        FDA拒絕去評論這篇文章,但發(fā)布了一個聲明,對HCT/Ps的濫用進(jìn)行了回應(yīng),“各種各樣的廣告、行政行為、司法行動都可能存在違規(guī)?!边@些行為一般都會收到FDA的警示,如果違規(guī)行為不停止的話將采取進(jìn)一步的管制措施。然而,事實(shí)上只有少量的警告信會通過不確定的途徑發(fā)布到臨床上去。特納提到一封最近的警告信,對一個涉及美容的臨床行為進(jìn)行警告。然而許多商業(yè)公司會提出更多的醫(yī)學(xué)訴求來實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用。

        然而,一些醫(yī)生認(rèn)為FDA的約束對他們而言是一種不公平的限制。理查德·羅德里格斯(Richard Rodriguez)是巴爾的摩肥胖治療與科學(xué)國際聯(lián)盟的負(fù)責(zé)人,他領(lǐng)導(dǎo)的組織致力于推進(jìn)基于脂肪細(xì)胞的治療研究。在他看來,F(xiàn)DA過于謹(jǐn)慎了,而這種過度謹(jǐn)慎部分來自以往在基因治療方面的教訓(xùn)——包括了當(dāng)時一例基因治療試驗(yàn)的死亡病例,導(dǎo)致該領(lǐng)域臨床應(yīng)用經(jīng)歷了超過10年的停滯。羅德里格斯認(rèn)為,“FDA在許多年以前就定下了這些嚴(yán)規(guī),而這些規(guī)定過多地考量了以往的經(jīng)驗(yàn),夸大災(zāi)難事件的影響,但是對于科學(xué)發(fā)展卻幾乎沒有什么益處?!彼X得FDA的規(guī)定過于寬泛和簡單化了,將一些相當(dāng)安全的治療策略和高風(fēng)險的再生醫(yī)學(xué)方法混為一談,妨礙了臨床醫(yī)生對安全的治療策略的應(yīng)用。

        設(shè)置界限

        2014到2015年,F(xiàn)DA發(fā)布了4份關(guān)于HCT/Ps規(guī)定的詳細(xì)解讀指導(dǎo)文件的草案,但草案并沒有提供科研人員和臨床醫(yī)生希望看到的細(xì)則。研究人員俄福勒說,“我的研究可以勉強(qiáng)滿足草案提出的大部分要求,因?yàn)槲乙呀?jīng)研究了多年FDA的文件,但是不得不說這些文件并不簡單——它們太復(fù)雜了,而且一點(diǎn)也不具體?!?/p>

        這些文件也引起了關(guān)于脂肪干細(xì)胞的爭論。這一間充質(zhì)干細(xì)胞亞群在2001年被鑒定出來,同年,F(xiàn)DA出臺了關(guān)于HCT/P的規(guī)則,并沒有明確將其納入管制范圍。然而,這些細(xì)胞從出現(xiàn)之日起便引起人們對其臨床應(yīng)用的廣泛興趣——用來制備純化的或者多樣化的脂肪組織——即構(gòu)建基質(zhì)血管組分的物質(zhì)。FDA關(guān)于脂肪組織的草案將這些構(gòu)想都納入其管制的范圍。但評論家批評FDA對于脂肪組織的理解太過狹隘?!八麄儗⒅窘M織定義為人體的結(jié)構(gòu)成分之一——即起到緩沖和支持的作用,而這也是脂肪組織在整個人體的作用?!辈ㄊ款D大學(xué)法律學(xué)院專攻健康政策的專家瑪麗·奇爾貝(Mary Ann Chirba)說道。草案甚至將脂肪移植到乳房視為非同源性的術(shù)后重建身體結(jié)構(gòu)的行為,這種看法基于乳房作為乳汁產(chǎn)生場所的生物學(xué)功能——顯然這已經(jīng)不單單是脂肪組織那么簡單了。在羅德里格斯看來,F(xiàn)DA對于脂肪的生理學(xué)功能的解釋“從生物學(xué)的角度來講是沒有依據(jù)的”,而且還忽略了脂肪所具有的內(nèi)分泌、代謝以及其他方面的功能。

        然而,俄福勒同時也指出,大多數(shù)臨床上應(yīng)用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來生產(chǎn)脂肪——特別是構(gòu)建基質(zhì)血管成分的流程中,產(chǎn)生的脂肪細(xì)胞多樣,生成的脂肪也跟天然的脂肪組織大相徑庭。因此,這會促使對脂肪組織應(yīng)用的管制更加嚴(yán)格,無論是將其用于哪種用途。“我其實(shí)是站在FDA那一邊的,我也認(rèn)為這種東西不是純天然的東西。”他說道。然而,俄福勒也提到對于FDA縮小脂肪組織生物學(xué)定義的擔(dān)憂?!拔业共惶釬DA認(rèn)為的脂肪組織在乳房重建方面的意見?!彼a(bǔ)充道。

        即使是純化的間充質(zhì)干細(xì)胞,關(guān)于它們的身份以及作用依然有許多問題有待解答。事實(shí)上,1990年命名間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)家、俄亥俄州卡里夫蘭西儲大學(xué)的阿諾德·卡普蘭(Arnold Caplan)已經(jīng)在后悔這個命名方式。“當(dāng)初命名的時候,我猜測讀者不會將它們稱作干細(xì)胞。”他說道??ㄆ仗m指出間充質(zhì)干細(xì)胞是從前體細(xì)胞衍生而來的遍布全身的細(xì)胞,它們可以刺激局部組織在損傷或者疾病發(fā)生的條件下去進(jìn)行自我修復(fù),而不是重建組織——后者是干細(xì)胞的主要功能。由于間充質(zhì)干細(xì)胞在各種各樣的組織中都活躍存在,卡普蘭對它們的看法與眾不同?!盎谶@些細(xì)胞在身體內(nèi)的作用,我可以說只要你身體里面有血管經(jīng)過的地方,就有所謂的同源性間充質(zhì)干細(xì)胞的功能在發(fā)揮作用?!彼f道。

        在墨西哥,醫(yī)生正在為臨床上的一位病人準(zhǔn)備干細(xì)胞制劑

        多米尼西利用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行骨骼重建的經(jīng)歷讓他對于間充質(zhì)干細(xì)胞有了不同的看法?!安⒉皇撬械拈g充質(zhì)干細(xì)胞都具有我們希望它們具有的功能。”他說道。他認(rèn)為,從身體某個部分提取出來的間充質(zhì)干細(xì)胞移植到身體其他部分的時候,可以表達(dá)出不同的生物學(xué)功能。這些信息對于臨床醫(yī)生的意義在于他們要考慮的是那些最終的細(xì)胞表型可以適用于哪些疾病,而不必糾結(jié)于這些間充質(zhì)干細(xì)胞一開始來自哪里。

        矛盾的化解

        9月份,一場為期兩天的圍繞FDA在干細(xì)胞治療領(lǐng)域的管制的發(fā)布會如期進(jìn)行,出席會議的都是FDA草案中涉及的干細(xì)胞領(lǐng)域具有權(quán)威發(fā)言權(quán)的人員。奇爾貝是其中一位倡議重新思考關(guān)于同源性細(xì)胞使用規(guī)定的科學(xué)家。“大多數(shù)FDA規(guī)定的框架中,對于藥品或者設(shè)備的評估是基于它們的用途以及使用人員的目的?!彼f道,“我完全不能理解為什么不能用相同的方式看待組織和細(xì)胞。”許多患者談及個人是如何從干細(xì)胞治療中受益的,并請求放寬對干細(xì)胞治療的限制以滿足他們治愈疾病的愿望。其他發(fā)言人則提出比較謹(jǐn)慎的觀點(diǎn),包括加利福尼亞州拉荷亞斯克利普斯研究所的細(xì)胞生物學(xué)珍妮·勞瑞(Jeanne Loring),她警告道:“由于對規(guī)則的理解不深甚至漠視導(dǎo)致了利用不規(guī)范的醫(yī)療技術(shù)對病人進(jìn)行剝削的行為。”

        示威群眾支持恒勁基金,認(rèn)為該公司的干細(xì)胞可以治療包括帕金森病在內(nèi)的諸多疾病

        FDA也許會對這次聽證會有所回應(yīng),但這不是必需的??ㄆ仗m相信事情會一步一步往好的方向發(fā)展?!爸挥型ㄟ^立法才能促進(jìn)這個領(lǐng)域的發(fā)展?!彼f道??ㄆ仗m協(xié)助規(guī)劃過REGROW行動,這是一個促進(jìn)條例351管制的細(xì)胞組織療法進(jìn)入市場的草案。第一步,草案會協(xié)商通過有條件地允許有數(shù)據(jù)證明其有效性和臨床安全性的HCT/P細(xì)胞來避免三期臨床試驗(yàn)的開展。三期臨床試驗(yàn)是證明藥物臨床效能的初步試驗(yàn),但同時也是極其耗費(fèi)人力物力和財力的過程:在普通領(lǐng)域內(nèi)一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)的耗資在1 150萬美金到5 290萬美金不等,對于前沿的細(xì)胞治療而言,這些費(fèi)用只會更高。

        支持者認(rèn)為這項(xiàng)草案有利于缺乏大的制藥公司支持的公司和臨床研究人員參與到這個領(lǐng)域的研究工作。日本已經(jīng)在2014年采取了類似的行動,盡管現(xiàn)在去評價好壞還為時過早,“但是我們很多美國公司已經(jīng)在日本開設(shè)專賣店了?!比欢?,考克斯覺得巨額開銷和政府的阻撓并沒有阻礙他的研究團(tuán)隊(duì),他也并不認(rèn)為這些阻力會妨礙這個領(lǐng)域的發(fā)展?!捌渲幸恍├щy會讓人覺得難受,但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到障礙一說?!彼f道,“不遵守規(guī)定并按照嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)去規(guī)范自身的行為,這才是唯一的障礙?!?/p>

        日本要求這些上市的產(chǎn)品在上市后規(guī)定時間內(nèi)保持監(jiān)管來證明其安全性和有效性,以此作為允許永久上市的鋪墊,這也是REGROW草案的初衷。然而,對于草案的提出,支持者持贊同的意見,而反對者則覺得這一步走得太快了?!斑@會造成一種情況,患者和供貨商為一種還沒有證明其安全性和有效性的產(chǎn)品買單?!辈剪斔埂ぐ莶˙ruce Bebo)作為紐約市國際多發(fā)性硬化癥協(xié)會的研發(fā)部執(zhí)行副總裁不無擔(dān)憂,“這項(xiàng)草案降低了標(biāo)準(zhǔn),而我認(rèn)為這會使得人們減少從事一些規(guī)范嚴(yán)格的研究工作?!边@項(xiàng)草案同樣遭到了華盛頓的再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟以及一些細(xì)胞治療企業(yè)的反對。而這項(xiàng)草案最新的版本已經(jīng)放棄了早期有條件地允許產(chǎn)品上市的想法,集中精力解決加速臨床試驗(yàn)的一些爭議性議題。草案還在商議之中,未來在投票前將有更多的改進(jìn)。

        歐盟和美國有特殊的政策——為病情嚴(yán)重以及難以治愈的病人提供免費(fèi)的藥物和綠色通道。許多干細(xì)胞的研究者利用這個漏洞為病人開展服務(wù),但存在著濫用干細(xì)胞技術(shù)的嫌疑。比如,2013年,意大利一家名為恒勁基金的公司爆出丑聞,這家公司開展了一項(xiàng)富有爭議的臨床試驗(yàn),將未經(jīng)批準(zhǔn)的間充質(zhì)干細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用于絕癥病人——比如帕金森病和肌營養(yǎng)不良患者的治療?!安∪吮灰恍╁e誤的夸大干細(xì)胞潛能的信息給誤導(dǎo)了?!倍嗝啄嵛髟u論道,他是向意大利參議院出示證據(jù)揭露恒勁基金公司黑幕的科學(xué)家之一。

        數(shù)據(jù)表明以間充質(zhì)干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療在嚴(yán)格的臨床條件下基本上是安全的。然而,干細(xì)胞治療后的不良事件和死亡事件已經(jīng)有所報道,隨著越來越多的患者嘗試干細(xì)胞治療,這些不良事件會越來越多?!瓣P(guān)于醫(yī)學(xué),我們唯一知道的事情就是永遠(yuǎn)無法估計(jì)我們會把一件事情辦得多糟?!笨伎怂拐f道。確實(shí),一位內(nèi)科醫(yī)生最近報道了一個案例,3位女性在佛羅里達(dá)州接受了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療黃斑退變后發(fā)生了失明的現(xiàn)象。但就像俄福勒發(fā)現(xiàn)的,目標(biāo)患者——特別是那些慢性病或者終末期病人——在等待著實(shí)驗(yàn)的新進(jìn)展,對于研究人員和規(guī)則制定者來說,他們需要做更多的工作為患者搭建橋梁,讓他們認(rèn)識到監(jiān)管機(jī)構(gòu)存在的價值和意義。

        位于加拿大溫哥華的國際細(xì)胞治療學(xué)會和位于伊利諾伊州斯科基的國際干細(xì)胞研究學(xué)會等一些協(xié)會正在制作教育宣傳資料來幫助人們遠(yuǎn)離一些未經(jīng)批準(zhǔn)的治療方式。然而,如果沒有制度制定者的參與,這場戰(zhàn)爭最終可能以一種折中的方式結(jié)束——將存在一個灰色地帶允許不法商業(yè)醫(yī)療的存在?!耙粋€買家市場,”特納說道,“不必大費(fèi)周折,人們也會遠(yuǎn)離市場中秩序混亂的地方?!?/p>

        [資料來源:Nature][責(zé)任編輯:彥 隱]

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