劉艷紅

(武漢大學人民醫(yī)院檢驗科，湖北武漢430060)

檢測血漿D-二聚體改善低密度脂蛋白預(yù)測冠心病的準確性

劉艷紅

(武漢大學人民醫(yī)院檢驗科，湖北武漢430060)

目的探討血漿D-二聚體(D-D)協(xié)助低密度脂蛋白(LDL)預(yù)測冠心病的可能性。方法選取武漢大學人民醫(yī)院2015年1～12月住院治療經(jīng)心血管造影確診的冠心病患者400例，平均年齡(62.90±5.70)歲；非冠心病體檢者55例，平均年齡(50.40±7.60)歲。使用SIEMENS ADVIA-2400全自動生化分析儀測定LDL水平，SYSMEX CA7000血凝儀測定D-D水平，ROC曲線分析兩者與冠心病之間的關(guān)系。結(jié)果ROC曲線顯示50～70歲患者中LDL診斷冠心病有60%的特異性和77%的靈敏度，而D-D水平不能有效診斷冠心病；當考慮以D-D水平彌補LDL水平診斷的不足可以提高診斷質(zhì)量，尤其以0.2 mg/L的D-D水平為判斷標準時，診斷的特異性可達76.9%，靈敏度可達84.6%。結(jié)論血漿D-D水平的檢測可以改善LDL水平對冠心病預(yù)測的準確性。

D-二聚體；低密度脂蛋白；冠心病；ROC曲線

冠心病的發(fā)生與發(fā)展主要與冠狀動脈粥樣硬化(coronary atherosclerosis，CAS)的形成相關(guān)。低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)是被臨床廣泛接受并使用的AS的獨立風險因子和檢測指標。然而，血漿LDL高于臨床臨界值的個體不一定會發(fā)生冠心病，同樣LDL低于臨床臨界值的個體也不一定就沒有冠心病風險。美國國家膽固醇教育計劃(National Cholesterol Education Program，NCEP)ATPⅢ指出LDL濃度高于臨床臨界值提示冠心病具有70%的準確率，因此，臨床檢驗工作主要研究提高LDL對AS預(yù)測準確率的影響。

LDL的生理功能是在血漿中運輸膽固醇為人體所需，AS的發(fā)生是由于高濃度的LDL損傷血管內(nèi)皮而進入內(nèi)皮下，同時損傷內(nèi)皮釋放單核趨化因子招募單核細胞進入內(nèi)皮下分化為巨噬細胞，巨噬細胞氧化LDL為氧化型LDL(oxidized low density lipoprotein， OX-LDL)，OX-LDL通過進一步損傷內(nèi)皮細胞、促進平滑肌細胞增殖與遷移及促使巨噬細胞形成泡沫細胞等作用導(dǎo)致AS的發(fā)生[1]。由此可見，足以促使血管內(nèi)皮損傷的LDL濃度才是真正的“高脂”。

纖溶酶水解交聯(lián)后的纖維蛋白，產(chǎn)生一種特異性降解產(chǎn)物，稱為D-二聚體(D-dimer，D-D)。血液中它的含量變化代表體內(nèi)高凝狀態(tài)及纖溶亢進共存[2]。研究表明D-D的升高也可由內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的血小板激活、凝血、抗凝以及纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)等引起[3]。前期試驗通過組間比較以及準確率與靈敏度的初步分析，提示了檢測血漿D-D的水平有助于提高LDL水平預(yù)測冠心病的準確性[4]。本文經(jīng)過擴大樣本量，通過ROC曲線的分析進一步探討血漿D-二聚體協(xié)助LDL預(yù)測冠心病臨床應(yīng)用的前景。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2015年1～12月武漢大學人民醫(yī)院住院治療的無其他器質(zhì)性疾病的冠心病患者(經(jīng)心血管造影確診)400例，其中男性238例，女性162例，平均年齡(62.90±5.70)歲；收集在武漢大學人民醫(yī)院進行體檢的55例作為隨機對照組(現(xiàn)無冠心病及其他相關(guān)疾病癥狀及體征且無相關(guān)病史)，其中男性30例，女性25例，平均年齡(50.40±7.60)歲。參照文獻LDL水平＞3.12 mmol/L為LDL陽性[5]；血漿D-D水平＞0.6 mg/L為D-D陽性[6]。

1.2 標本采集參照武漢大學人民醫(yī)院檢驗科標準方法進行樣本收集[4]。使用購自BD公司的0.109 mol/L枸櫞酸鈉凝血專用抗凝管，抽靜脈血2 mL，立即進行5～8次的顛倒混勻，3 000×g離心15 min后測定血漿D-D含量；使用購自BD公司的生化專用促凝管抽取3 mL全血，4 000×g離心5 min分離得到血清進行LDL檢測，所有檢測均于標本采集后2 h內(nèi)完成。

1.3 儀器與方法參照武漢大學人民醫(yī)院檢驗科標準方法進行LDL及血漿D-D水平檢測[4]。使用SIEMENS ADVIA-2400全自動生化分析儀測定LDL含量(試劑采用SIEMENS公司配套試劑LOT：308138；質(zhì)控品由Bio-Rad公司提供LOT：57510)，使用日本SYSMEX CA7000血凝儀測定血漿D-D含量(試劑及質(zhì)控品均采用SIEMENS公司配套LOT：561502、561902)，檢測過程均按儀器操作規(guī)程進行。每次測定前均選用正常及異常水平的質(zhì)控品進行室內(nèi)質(zhì)控分析，確保儀器在控。

1.4 統(tǒng)計學方法將數(shù)據(jù)錄入SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，按照不同病例分組分別制作ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 LDL診斷冠心病的ROC曲線以LDL水平＞3.12 mmol/L為陽性診斷標準，經(jīng)SPSS制作ROC曲線。如圖1顯示：使用所有400例患者與55例體檢對照組的ROC曲線(1A)以及50歲以下患者與55例體檢對照組的ROC曲線(1B)不能有效地對冠心病進行診斷；而50～70歲患者與55例體檢對照組的ROC曲線(1C)顯示有60%的特異性與77%的靈敏度，與臨床LDL水平診斷冠心病70%左右的特異性相吻合；70歲以上患者與55例體檢對照組的ROC曲線(1D)不能有效地對冠心病進行診斷。

2.2 D-D水平診斷冠心病的ROC曲線以D-D水平＞0.6 mg/L為陽性診斷標準，經(jīng)SPSS制作ROC曲線。如圖2顯示：50～70歲患者與55例體檢對照組的ROC曲線不能有效地對冠心病進行診斷。

2.3 D-D水平輔助LDL水平診斷冠心病患者的ROC曲線分別將D-D水平＞0.5 mg/L、0.4 mg/L、0.3 mg/L、0.2 mg/L的LDL水平陰性的冠心病患者當作LDL水平陽性；D-D水平＜0.5 mg/L、0.4 mg/L、0.3 mg/L、0.2 mg/L的LDL水平陽性的非冠心病體檢對照者當作LDL水平陰性，制作ROC曲線。圖3顯示，當考慮以D-D水平彌補LDL水平診斷的不足，可以改善診斷質(zhì)量，尤其以0.2 mg/L的D-D水平為標準時，診斷的特異性可以達到76.9%，靈敏度可以達到84.6%。

圖1 LDL診斷冠心病的ROC曲線

圖2 50～70歲患者的ROC曲線

圖3 D-D水平ROC曲線圖

3 討論

經(jīng)由消化道吸收以及肝臟合成的膽固醇以LDL的形式通過血液運輸?shù)酵庵芙M織供它們使用，作為AS的獨立風險因子，血漿LDL的水平被用來預(yù)測AS的發(fā)生。臨床上通過大樣本的流行病學調(diào)查，確定3.12 mmol/L為分界值。但是對于個體而言，由于存在較大的個體差異，不能簡單地認為LDL高于這個值就一定會是冠心病患者，反之低于這個值也存在冠心病的可能，因此這個值只是提示有較強的患病風險。本研究結(jié)果顯示，不分年齡階段的冠心病患者針對體檢對照的ROC曲線不能有效診斷冠心病，50歲以下以及70歲以上的分組同樣無效，只有50～70歲年齡組顯示有60%的特異性與77%的靈敏度，與臨床LDL水平診斷冠心病70%左右的特異性相吻合，可以進行有效診斷。這可能是由于50歲以下患者血管有較強的代償功能，而70歲以上患者各方面身體機能都在下降，導(dǎo)致冠心病的因素可能不再以脂代謝紊亂為主。即使50～70年齡組患者中，LDL水平60%的特異性與77%的靈敏度說明LDL水平預(yù)測冠心病存在較大的局限。但是在這個年齡組中，心血管疾病與脂代謝的密切相關(guān)，從血管疾病的病理過程中尋找到一些可以幫助提高LDL水平預(yù)測冠心病風險的準確性的線索或許是可行的。

D-D是交聯(lián)纖維蛋白的最終降解產(chǎn)物，臨床上用來診斷彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)和新鮮血栓。機體凝血和纖溶系統(tǒng)雙重激活時，其血漿水平升高，是繼發(fā)性纖溶亢進的敏感和特異性指標[6]。機體血管內(nèi)只要有活化的血栓形成及纖維溶解，D-D就會升高，因此，血漿D-D水平升高可見于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心腦血管以及惡性腫瘤等多種疾病[7]。單獨的D-D升高對于心血管疾病的診斷沒有特異性，本研究圖2結(jié)果顯示的ROC曲線也證明了這一點。AS的發(fā)生起始于LDL導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷，所以LDL只有達到能夠損傷內(nèi)皮的水平才是更加準確反映冠心病風險的LDL水平。因為血管內(nèi)皮的損傷將使血漿D-D的水平升高，因此我們可以嘗試通過D-D的升高來鑒別LDL水平所預(yù)測的冠心病發(fā)病風險。本研究圖3結(jié)果顯示的ROC曲線說明，通過調(diào)整D-D診斷的界值可以進一步增加LDL水平診斷冠心病的準確性。

本文初步推測性地進行了LDL水平與D-D水平與冠心病的ROC曲線分析，提示了D-D的檢測可以提高LDL水平對冠心病預(yù)測的準確性。然而，D-D如何協(xié)助LDL更加準確地預(yù)測冠心病，還需要D-D水平與LDL水平對冠心病聯(lián)合診斷的ROC分析。本研究的結(jié)論可為進一步的聯(lián)合診斷的ROC分析提供以下思路：(1)隨機樣本用以獲得研究線索，確診需要嚴格的納入與排除標準，可以考慮收集三組樣本，分別是排除其他疾病的冠心病患者，排除冠心病的其他患者，排除患病的健康對照而非體檢者；(2)樣本人群年齡在50～70歲之間；(3)獲得反映LDL損傷內(nèi)皮細胞的D-D水平(動物實驗)。以此獲得的數(shù)據(jù)通過回歸分析建立聯(lián)合診斷的ROC曲線，從中分析得到包含了D-D水平與LDL水平適當權(quán)重的冠心病聯(lián)合診斷值。

[1]Steinberg D.The LDL modification hypothesis of atherogenesis:an update[J].J Lipid Res,2009,50(Suppl):S376-S381.

[2]師偉,張國富.D-二聚體研究進展[J].實用醫(yī)技雜志,2010,17(11): 1031-1033.

[3]van Loon JE,de Maat MP,Deckers JW,et al.Prognostic markers in young patients with premature coronary heart disease[J].Atherosclerosis,2012,224(1):213-217.

[4]劉艷紅,陳進.冠心病患者血漿D-二聚體與低密度脂蛋白水平的相關(guān)性探討[J].海南醫(yī)學,2015,26(8):1115-1117.

[5]Wang J,Song J,Wu J,et al.Leukocyte and leukocyte subset counts reveal compensatory mechanisms in coronary heart disease[J].Clin ChimActa,2013,418(1-2):79-85.

[6]梁劍琦,鄒志.D-二聚體和FDP檢測對心腦血管疾病的診斷參考價值探討[J].實用預(yù)防醫(yī)學,2013,20(10):1269-1271.

[7]張金彪,代榮琴.D-二聚體檢測的研究進展及其臨床價值[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2014,35(9):1152-1153.

Detection of plasma D-dimer improves the accuracy of low density lipoprotein in predicting coronary heart disease.

LIU Yan-hong.Department of Clinical Laboratory,Remin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the possibility of plasma D-dimer(D-D)in helping low density lipoprotein(LDL)to predict coronary heart disease(CHD).MethodsThe confirmed patients with CAD by coronary angiography(400 cases)and physical examination persons(55 cases)are collected.The mean ages were respectively(62.90± 5.70)and(50.40±7.60)years old.The relationships among CAD and the LDL and D-D levels were analyzed by ROC curve.ResultsROC curves showed a specificity of 60%and a sensitivity of 77%in diagnosis of CHD patients from 50 to 70 years,but the level of D-D was not effective in the diagnosis of CHD.The quality of LDL level diagnosis can be improved by using D-D levels to make up its shortage.Especially,when 0.2 mg/L of D-D level was taken as positive standard,the diagnostic specificity can reach 76.9%,and the sensitivity can reach 84.6%.ConclusionDetection of plasma D-D level can improve the accuracy of LDL levels in predicting CHD.

D-dimer(D-D);Low density lipoprotein(LDL);Coronary heart disease(CHD);ROC curve

R541.4

A

1003—6350（2017）07—1090—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.021

2016-10-10)

國家自然科學基金(編號：81170273)

劉艷紅。E-mail：1376090683@qq.com