吳學(xué)正，劉先霞，陳磊，陳躍武

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，海南?？?70311)

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

西地那非治療頑固性高血壓患者療效觀察

吳學(xué)正，劉先霞，陳磊，陳躍武

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，海南?？?70311)

目的觀察枸櫞酸西地那非對(duì)頑固性高血壓患者的臨床療效。方法選取2013年1月至2016年10月海南醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院頑固性高血壓住院患者52例為觀察對(duì)象，采用隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照的方法分為西地那非組和安慰劑組各26例，所有患者治療8周，通過(guò)治療前、后24 h動(dòng)態(tài)血壓變化評(píng)價(jià)西地那非對(duì)于頑固性高血壓的療效。結(jié)果經(jīng)過(guò)8周治療，西地那非組患者24 h平均動(dòng)脈壓的降幅明顯優(yōu)于安慰劑組[收縮壓(SBP)(-8.8±1.4)mmHg vs(1.3±1.2)mmHg；舒張壓(DBP)(-5.3±3.3)mmHg vs(1.8±1.1)mmHg；平均動(dòng)脈壓(MBP) (-7.9±3.6)mmHg vs(0.8±0.9)mmHg]，血壓降幅在白晝更加明顯[SBP(-6.0±4.7)mmHg vs(4.4±1.5)mmHg；DBP (-4.6±4.1)mmHg vs(0.92±2.2)mmHg；MBP(-4.8±3.9)mmHg vs(3.5±1.4)mmHg]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。夜間血壓兩組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論西地那非可用于頑固性高血壓患者的治療。

頑固性高血壓；西地那非；動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)；平均動(dòng)脈壓

頑固性高血壓(resistant hypertensive，RH)以血壓控制不良、器官的損害突出和心血管事件發(fā)生率高為特點(diǎn)，嚴(yán)重危害患者健康。因此，使血壓盡快達(dá)標(biāo)，是臨床治療工作的難點(diǎn)，也是避免惡性心血管事件的重要靶點(diǎn)。RH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為與交感神經(jīng)興奮性增高、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過(guò)度激活[1]、容量負(fù)荷增加[2]、血管內(nèi)皮功能失調(diào)[3]、炎癥反應(yīng)和外周血管阻力增加[4]有關(guān)。

西地那非是磷酸二酯酶-5受體拮抗劑，除具有顯著抗勃起功能障礙外，還有改善細(xì)胞的攝氧過(guò)程，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平，從而增加一氧化氮釋放，降低外周血管阻力、增加血管順應(yīng)性和改善血流動(dòng)力學(xué)的作用[5]?！?015年ESC成人肺動(dòng)脈高壓診斷治療指南》[6]建議，肺動(dòng)脈高壓患者可早期給予西地那非治療(IA)。2010年我國(guó)《肺動(dòng)脈高壓篩查診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》[7]指出，西地那非可安全有效用于我國(guó)RH患者的治療。在我國(guó)人群中，西地那非對(duì)于頑固性高血壓的有效性無(wú)相關(guān)報(bào)道，本研究探討西地那非對(duì)治療頑固性高血壓的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年1月日至2016年10月31日海南醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院頑固性高血壓住院患者52例為觀察對(duì)象，年齡35～75歲，采用單盲、隨機(jī)方法分為西地那非組(26例)和安慰劑組(26例)，所有患者簽署實(shí)驗(yàn)性用藥知情同意書(shū)。頑固性高血壓參照《2010年中國(guó)高血壓防治指南》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)：在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了足量且合理聯(lián)合的3種降壓藥物(包括利尿劑)后，血壓仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓，包括嗜鉻細(xì)胞瘤、主動(dòng)脈縮窄、庫(kù)欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥、主動(dòng)脈縮窄、腎源性高血壓；(2)腦卒中、心肌梗死、顯著肝腎功能損害和西地那非禁忌證患者。

1.2 方法所用患者治療前72 h內(nèi)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)，記錄24 h平均動(dòng)脈血壓(mean blood pressure，MBP)，分別記錄白晝和夜間收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、平均動(dòng)脈血壓。兩組患者均于早晨8：00前(空腹6 h以上)在常規(guī)降壓藥物基礎(chǔ)上加服西地那非50 mg或安慰劑1.33 g(惠氏制藥有限公司善存1.33 g/片)，所有患者連續(xù)服藥8周，治療后72 h內(nèi)再次行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，比較治療前、后24 h平均動(dòng)脈血壓、白晝平均動(dòng)脈血壓和夜間平均動(dòng)脈血壓的變化，評(píng)價(jià)藥物療效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較兩組患者的年齡、性別、BMI指數(shù)、空腹血糖、血漿膽固醇、血漿甘油三酯、腎小球?yàn)V過(guò)率、服用降壓藥物情況等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較()

表1 兩組患者基線資料比較()

臨床資料西地那非組(n=26)安慰劑組(n=26)t/χ2值P值年齡(歲)女性[例(%)] BMI(kg/m2)空腹血糖(mmol/L)血漿甘油三酯(mmol/L)血漿膽固醇(mmol/L)空腹血肌酐(μmol/L)降壓藥物利尿劑ACEI ARB CCBs β受體阻滯劑α受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑61±11 5(19.2) 24.32±4.75 6.18±2.22 1.07±0.32 5.25±0.66 85.52±21.52 59±10 11(42.3) 24.32±4.06 5.71±1.36 1.42±0.71 4.87±0.53 95.44±18.96 0.45 3.06 0.96 1.86 1.89 2.25 1.0 0.65 0.07 0.92 0.69 0.65 0.29 0.31 26(100) 16(61.5) 10(38.5) 19(73.1) 15(57.7) 5(19.2) 5(19.2) 26(100) 12(46.2) 14(53.8) 24(92.3) 16(61.5) 7(26.9) 6(23.1) -1.24 1.24 3.36 0.08 0.43 0.12 1.00 0.27 0.27 0.67 0.78 0.51 0.73

2.2 兩組患者治療前后動(dòng)脈血壓比較西地那非組患者24 h平均動(dòng)脈壓的降幅明顯優(yōu)于安慰劑組，血壓降幅在白晝更加明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2、3；夜間血壓兩組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表4。

表2 兩組患者治療前后24 h動(dòng)脈血壓比較()

表2 兩組患者治療前后24 h動(dòng)脈血壓比較()

組別例數(shù)SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg)西地那非組安慰劑組t值P值26 26 -8.8±1.4 1.3±1.2 2.15 0.02 -5.3±3.3 1.8±1.1 1.97 0.03 -7.9±3.6 0.8±0.9 2.41 0.01

表3 兩組患者治療前后白晝動(dòng)脈血壓比較()

表3 兩組患者治療前后白晝動(dòng)脈血壓比較()

例數(shù)組別SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg) 26 26西地那非組安慰劑組t值P值-6.0±4.7 4.4±1.5 2.14 0.02 -4.6±4.1 0.92±2.2 1.98 0.03 -4.8±3.9 3.5±1.4 2.14 0.02

表4 兩組患者治療前后夜間動(dòng)脈血壓比較()

表4 兩組患者治療前后夜間動(dòng)脈血壓比較()

組別例數(shù)SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg)西地那非組安慰劑組t值P值26 26 -9.7±4.3 -2.3±1.7 1.31 0.12 -9.1±3.2 -2.5±1.2 1.48 0.07 -9.5±3.7 -2.8±1.5 1.42 0.08

2.3 不良反應(yīng)所有應(yīng)用西地那非治療的患者未訴有眩暈、嘔吐、消化不良、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)疼痛及陰莖勃起功能失調(diào)等不良反應(yīng)。

3 討論

動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)是臨床上診斷高血壓、評(píng)價(jià)預(yù)后和判斷降壓藥療效的重要手段。可排除“白大衣”高血壓、假性高血壓等，鑒別需要聯(lián)合用藥的真性頑固性高血壓患者，因此，我們的研究選擇該檢查作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。通過(guò)治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果的變化，探討西地那非對(duì)頑固性高血壓的藥物療效。

頑固性高血壓具有病理生理過(guò)程復(fù)雜、多因素參與發(fā)病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)[9]，因此，多數(shù)患者應(yīng)用大量降壓藥物仍難以有效控制血壓。研究發(fā)現(xiàn)，一些交叉學(xué)科的藥物具有潛在降壓效果，有望成為治療頑固性高血壓的新途徑[10-11]。西地那非通過(guò)減少NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)對(duì)一氧化氮合酶(NOS)的抑制作用，增加環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷，改善高血壓小鼠左心室舒張功能、抑制心肌重構(gòu)，同時(shí)增加循環(huán)中一氧化氮水平、擴(kuò)張血管、降低外周阻力[5]。近期臨床研究證實(shí)，西地那非通過(guò)降低外周阻力降低平均動(dòng)脈壓[12]。本研究證實(shí)，相比安慰劑組，常規(guī)服用西地那非治療組患者血壓降低幅度顯著大于安慰劑組。這種血壓的降幅主要來(lái)源于白晝血壓的控制，在夜間血壓的控制方面，西地那非組與安慰劑組無(wú)顯著差異，這可能與西地那非半衰期短(4 h)以及試驗(yàn)樣本量較小有關(guān)。

本研究具有一定局限性：首先，由于藥物的優(yōu)化治療，目前頑固性高血壓患者較少，導(dǎo)致研究樣本量較少，數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚；第二，西地那非在人群中接受度不高，非隨機(jī)設(shè)計(jì)造成一定的選擇性偏倚；第三，受限于倫理學(xué)原則，患者在試驗(yàn)過(guò)程中混雜多種藥物，導(dǎo)致對(duì)單藥效果評(píng)價(jià)受限。因此，西地那非在降壓治療中的臨床應(yīng)用仍需更大規(guī)模、更長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

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Clinical observation of sildenafil in patients with resistant hypertension.

WU Xue-zheng,LIU Xian-xia,CHEN Lei, CHEN Yue-wu.Department of Cardiology,Second Hospital Affiliated to Hainan Medical College,Haikou 570311,Hainan, CHINA

ObjectiveTo observe clinical effect of the sildenafil in patients with resistant hypertension. MethodsA randomized,single-blinded,placebo-controlled clinical trial was adopted to divide 52 patients with resistant hypertension in Second Hospital Affiliated to Hainan Medical College from January 2013 to Oct 2016 into sildenafil group(n=26)and placebo group(n=26).The treatment course of all the patients was 8 weeks.The 24-hour ambulatory blood pressure changes before and after treatment were observed to evaluate the effect of sildenafil on resistant hypertension.ResultsAfter 8-week treatment,the reduction of 24-hour mean blood pressure of the patients in the sildenafil group was significantly better than that in placebo group,systolic blood pressure(SBP)(-8.8±1.4)mmHg vs(1.3± 1.2)mmHg,diastolic blood pressure(DBP)(-5.3±3.3)mmHg vs(1.8±1.1)mmHg,mean blood pressure(MBP)(-7.9± 3.6)mmHg vs(0.8±0.9)mmHg.The daytime mean blood pressure of the patients in the sildenafil group was significantly better than that in placebo group,which were SBP(-6.0±4.7)mmHg vs(4.4±1.5)mmHg,DBP(-4.6±4.1)mmHg vs (0.92±2.2)mmHg,MBP(-4.8±3.9)mmHg vs(3.5±1.4)mmHg,showing the statistical differences(P＜0.05).No statistical difference in the nighttime mean blood pressure was found(P＞0.05).ConclusionSildenafil can effectively reduce the artery blood pressure in patients with resistant hypertension.

Resistant hypertension;Sildenafil;Ambulatory blood pressure monitoring;Mean arterial pressure

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.041

R544.1

A

1003—6350（2017)08—1324—03

2017-02-13)

海南省2014年社會(huì)發(fā)展科技專(zhuān)項(xiàng)基金（編號(hào)：SQ2014SHFZ0138）

劉先霞。E-mail：liuxianxia2006@126.com