李建偉

[摘要] 目的 探討百令片聯(lián)合α-硫辛酸對早期糖尿病腎病的影響。方法 45例糖尿病早期腎病患者隨機分成對照組（23例）及試驗組（22例），均給予基礎(chǔ)治療，同時對照組給予α-硫辛酸 0.6 g/d，試驗組給予α-硫辛酸 0.6 g/d聯(lián)合百令片6.75 g/d，療程12周；觀察兩組空腹血糖（FSB）、餐后血糖（PSB）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血肌酐（SCr）、24 h尿白蛋白含量、24 h尿微量白蛋白排泄率（UAER）、腎小球率過濾（GFR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素6（IL-6）及超氧化物歧化酶（SOD）等指標(biāo)的變化。結(jié)果 兩組治療后FSB、PSB、HbA1c較治療前無明顯改變（P>0.05），試驗組治療后SCr水平較治療前下降（P<0.05），GFR得到改善；兩組治療后24 h尿白蛋白含量、UAER、hs-CRP及IL-6均較治療前顯著降低（P<0.05），且試驗組下降較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后SOD水平均較治療前升高（P<0.05），且試驗組升高更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 百令片聯(lián)合α-硫辛酸可改善糖尿病早期腎病患者的炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)、保護腎功能。

[關(guān)鍵詞] 百令片；α-硫辛酸；炎癥；氧化應(yīng)激；糖尿病腎病

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD） 目前已成為糖尿病患者最常見的慢性微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因。腎形態(tài)的特征和功能改變，如腎小球反滲透法、腎小球和腎肥大，尿白蛋白排泄增加，基底膜厚度和系膜擴張與細胞外的積累基質(zhì)蛋白質(zhì)如膠原、纖連蛋白和層粘連蛋白的增加。國內(nèi)上海一項基于糖尿病并發(fā)癥的研究報道了930例II型糖尿病患者，微量蛋白尿和大量清蛋白尿的發(fā)生率分別為22.8%和3.4%[1]。糖尿病與心血管疾病行動研究（ADVANCE）已證實即使在相同的降糖、降壓條件下，亞洲的II型糖尿病患者總腎臟事件的發(fā)生風(fēng)險比經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)（白種人為93. 4%）高出73%[2]。目前，DKD的具體病因仍不十分明確。血清脂質(zhì)升高、吸煙、膳食蛋白的數(shù)量及來源均為DKD發(fā)生的風(fēng)險因素[3-4]。研究表明，炎癥機制及氧化應(yīng)激是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素[5-6]。慢性高血糖增加氧化應(yīng)激，大幅改變蛋白質(zhì)和脂類的結(jié)構(gòu)和功能，引起糖氧化和過氧化反應(yīng)?；钚匝跄軌蛘{(diào)控免疫因子信號通路?；钚匝醯脑黾涌梢栽黾友装Y細胞因子的生產(chǎn)，同樣的，炎性細胞因子的增加可以刺激生產(chǎn)的自由基[7-8]。因此抗炎及改善氧化應(yīng)激狀態(tài)可能成為治療糖尿病腎病的有效措施。因此該研究觀察百令片聯(lián)合α-硫辛酸對糖尿病早期腎病患者炎癥、氧化應(yīng)激及腎功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年5月—2016年2月在該院確診為糖尿病早期腎?。―KD）的45例患者納入研究；所有入選患者均簽署知情同意書，該研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)： ①符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及2014年版《中國糖尿病腎病防治專家共識》[9]；②DKD采用Morgensen分期[8]，所有患者在入組前均測定24 h尿微量白蛋白排泄率（UAER），入組標(biāo)準(zhǔn)為20～200 μg·min/L，即第Ⅲ期；排除標(biāo)準(zhǔn)： ①排除存在各種糖尿病急性并發(fā)癥、糖尿病大血管并發(fā)癥、糖尿病其他微血管并發(fā)癥、糖尿病神經(jīng)病變的患者；②排除近3個月內(nèi)有急性心腦血管疾病、感染性疾病、腫瘤、血液病、風(fēng)濕病、肝腎功能不全、外傷及大手術(shù)者；③排除原發(fā)性腎臟疾?。虎芘懦虢M前近6個月有應(yīng)用阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥、血管緊張素受體拮抗藥及他汀類藥物史的患者。

1.2 分組

45例早期DKD患者隨機分為對照組和試驗組，對照組23例，其中男12例，女11例；平均年齡（50.4±8.1）歲，病程（6.2±3.1）年；試驗組22例，其中男11例，女11例；平均年齡（51.2±10.6）歲，病程（6.6±3.9）年。兩組性別、年齡、病程、血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 方法

對照組和試驗組患者均予糖尿病腎病飲食，適量運動，均常規(guī)采用胰島素強化方案控制血糖，空腹血糖<7.0 mmol /L，餐后血糖<10 mmol/L，對于合并高血壓患者用鈣離子拮抗劑和（或）α受體阻滯劑將血壓控制血壓穩(wěn)定于130～140 mmHg/80～90 mmHg；試驗組口服百令片（國藥準(zhǔn)字Z20080187、0.45 g/粒， 含冬蟲夏草菌粉0.2 g）2.25 g/次，3次/d，并聯(lián)合α硫辛酸片（國藥準(zhǔn)字H20100152、規(guī)格：0.3 g/粒）治療，0.3 g/次，2次/d；對照組只服用α硫辛酸片，0. 3g/次，2次/d。兩組均連續(xù)服用12周。

1.4 觀察指標(biāo)

主要研究終點為24 h尿白蛋白、UAER、腎小球濾過率（GFR）[10-11]在兩組治療前后的變化。次要研究終點為hs-CRP、SOD及IL-6水平在兩組治療前后的變化。兩組患者均于治療前及治療后采晨起空腹肘靜脈血進行分析。糖化血紅蛋白（HbA1c）采用ha-8160全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測；FBS、PBS、hs-CRP、血肌酐（SCr）、根據(jù)24 h尿白蛋白、UAER（根據(jù)24 h 尿蛋白計算）采用羅氏全自動生化分析儀進行檢測；用羥胺法檢測超SOD水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測 IL-6水平。

1.5 統(tǒng)計方法

使用SPSS 13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料試驗前后FBS、PBS、HbA1c，24 h尿白蛋白含量、UAER、hs-CRP、IL-6及SOD水平差值符合正態(tài)分布以表示，采用t檢驗，兩樣本均數(shù)的比較采用兩獨立樣本t檢驗，兩樣本均數(shù)治療前后的比較采用配對t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖、HbA1c的比較

兩組治療前后FBS、PBS、HbA1c水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明兩組患者血糖控制情況均良好，兩組腎功能改變情況基本不受血糖改變情況的影響，具有可比性。

2.2 兩組治療前后24 h尿白蛋白含量、UAER、SCr水平及GFR比較

治療后兩組24 h尿白蛋白含量、UAER均降低，與該組治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）， 且治療后試驗組較對照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。試驗組治療后SCr水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后GFR得到改善，百令片治療組變化較對照組更顯著。見表2。

2.3 兩組治療前后hs-CRP、IL-6及SOD水平的變化

兩組治療后hs-CRP及IL-6水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但試驗組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后SOD水平均較治療前升高（P<0.05），但試驗組升高更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

DKD是嚴(yán)重的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，也是臨床上終末期腎臟疾病最常見的病因；其發(fā)病機制多認(rèn)為與炎癥、氧化應(yīng)激、遺傳易感性、血流動力學(xué)改變、胰島素抵抗、與糖代謝紊亂、細胞因子的作用等有關(guān)[12]。該研究發(fā)現(xiàn)兩組經(jīng)過12周治療后FBS、PBS、HbA1c水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩組血糖控制穩(wěn)定，排除血糖控制差異對腎功能的影響，但試驗組治療后肌酐水平較對照組下降，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后兩組GFR得到改善，且治療組更顯著；無論對照組還是試驗組經(jīng)過12周治療后，尿白蛋白排泄率水平均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組治療后較對照組治療后尿白蛋白排泄率水平下降更明顯（P<0.05），提示百令片聯(lián)合α-硫辛酸對治療2型糖尿病早期腎病效果更顯著，兩者具有協(xié)同作用。

DKD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平及炎癥水平常有顯著升高。hs-CRP是一種敏感的特異性炎癥標(biāo)志物，反映了慢性炎癥的程度，其水平高低可與糖尿病腎病損傷程度平行；hs-CRP的下降提示血管病變的減輕[13- 14]。IL-6是重要的促炎癥細胞因子，在許多疾病中表達水平升高，促進炎癥的發(fā)生及疾病的進展[15]。研究發(fā)現(xiàn)IL-6促進系膜細胞增殖、增加纖連蛋白表達、擾亂細胞外基質(zhì)動態(tài)系膜和足突細胞水平和增加內(nèi)皮滲透性。近期有研究報道IL-6與糖尿病腎病患者的腎小球基底膜增厚有關(guān)[16]。血清超氧化物歧化酶（SOD）是種特異性地清除氧自由基，是防御內(nèi)外環(huán)境中超氧離子損傷的重要酶，構(gòu)成機體對自由基損傷的第一道防線，SOD是放映腎臟及機體氧化應(yīng)激狀態(tài)的重要指標(biāo)。動物實驗及臨床研究證實給予抗氧化治療可有效地延緩DKD的發(fā)生和發(fā)展[17]；24 h尿尿微量白蛋白是目前臨床上早期診斷糖尿病腎病重要指標(biāo)，而檢測患者尿微量白蛋白排泄率則是快速檢測患者尿微量白蛋白的主要方法之一，尿白蛋白排泄率水平升高是進展為終末期腎病的高危因素及標(biāo)志[18]。腎小球率過濾的變化也是DKD特征性變化之一。該研究應(yīng)用百令片聯(lián)合α-硫辛酸可以有效改善DKD的腎功能。

該研究也探討了兩種藥物保護糖尿病早期腎病的可能機制進行初步探討。α-硫辛酸的重要藥理作用是抗氧化應(yīng)激，能夠直接清除氧自由基并減輕入球小動脈內(nèi)皮細胞、腎小球基底細胞受到的氧化損傷[19]。該研究通過對對照組的觀察發(fā)現(xiàn)，使用硫辛酸治療后患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)及抗氧化狀態(tài)較治療前好轉(zhuǎn)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這與其他研究有一致的結(jié)論[20]。百令片是發(fā)酵冬蟲夏草草菌粉干粉，與天然冬蟲夏草相似度高達97.8%，冬蟲夏草草菌治療糖尿病腎病的機制主要包括減輕腎小球高濾過，抑制醛糖還原酶，調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，改善免疫功能、調(diào)節(jié)組織蛋白酶和胱抑素C平衡等[21-22]；該研究表明百令片聯(lián)合α-硫辛酸可以明顯降低糖尿病腎病患者體內(nèi)炎癥指標(biāo)hs-CRP及促炎癥細胞因子IL-6，并明顯升高抗氧化指標(biāo)SOD，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物治療后hs-CRP、IL-6下降程度及SOD升高程度較單用α-硫辛酸效果顯著；這提示百令片與α-硫辛酸兩種藥物聯(lián)合能有效減輕早期糖尿病患者提示炎癥反應(yīng)、增加機體抗氧化能力來保護腎功能。

該研究表明百令片聯(lián)合α-硫辛酸可有效降低機體炎癥反應(yīng)、增強抗氧化能力，更好保護糖尿病早期腎病患者的腎功能。

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