李蓉蓉 沈 蕓

※為通訊作者

高同型半胱氨酸血癥與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性

李蓉蓉1沈 蕓2※

研究證實(shí)高同型半胱氨酸血癥與骨質(zhì)疏松癥有一定相關(guān)性，是骨質(zhì)疏松骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高同型半胱氨酸可能通過(guò)刺激破骨細(xì)胞生成和活動(dòng)、促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡、影響骨膠原交聯(lián)、降低骨量、減少骨骼血流量等途徑導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至脆性骨折。研究證實(shí)降低血同型半胱氨酸濃度對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療有一定作用。

同型半胱氨酸 高同型半胱氨酸血癥 骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥是一種由多因素導(dǎo)致又極易被忽視的老年常見(jiàn)疾病，骨質(zhì)疏松性骨折的致殘、致死率極高，造成家庭及整個(gè)社會(huì)的巨大醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，隨著人口老齡化形勢(shì)的日漸嚴(yán)峻，發(fā)現(xiàn)其致病因素、預(yù)防其發(fā)生顯得尤為重要。

1.同型半胱氨酸與高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，通過(guò)再甲基化及轉(zhuǎn)硫作用兩種途徑代謝。Hcy合成與代謝途徑及其相關(guān)酶系統(tǒng)的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題均可能導(dǎo)致血漿Hcy濃度異常，Hcy升高稱之為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)，大約5%的人被發(fā)現(xiàn)伴有HHcy。HHcy與許多疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括血管和神經(jīng)退行性疾病、自身免疫疾病、出生缺陷、糖尿病、腎臟疾病、神經(jīng)、精神疾病、癌癥及骨質(zhì)疏松癥等[1～3]。

2.高同型半胱氨酸血癥與骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥是一種慢性的、多因素導(dǎo)致的以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨骼疾病，該疾病會(huì)增加骨骼脆性及骨折風(fēng)險(xiǎn)[4]。骨質(zhì)疏松骨折是骨質(zhì)疏松的一個(gè)嚴(yán)重不良后果，有較高的發(fā)病率和死亡率[5]。據(jù)調(diào)查，髖部骨折后第一年的死亡率從12%～35%不等[6]。

Hcy和骨質(zhì)疏松癥之間的聯(lián)系被發(fā)現(xiàn)于遺傳性胱氨酸尿癥，這是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，特征為嚴(yán)重的高同型半胱氨酸血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和早期發(fā)病的骨質(zhì)疏松癥[7]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)輕到中度HHcy在老年人群中是相當(dāng)普遍的[8，9]，近年來(lái)的臨床和流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明血Hcy水平和骨折的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[10]，而且Hcy水平升高已被證實(shí)是骨質(zhì)疏松性骨折的一個(gè)強(qiáng)而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[10，11]，可作為骨質(zhì)疏松性骨折的一個(gè)預(yù)測(cè)因子[11，12]。Zhu等[13]將82名年齡≥65歲的老年患者隨機(jī)分成骨質(zhì)疏松骨折組、高能創(chuàng)傷性骨折組及未骨折組，并檢測(cè)其血漿同型半胱氨酸濃度，經(jīng)過(guò)分析比較發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松骨折患者血漿同型半胱氨酸水平較其他兩組患者明顯升高，從而推測(cè)降低血漿同型半胱氨酸水平可能會(huì)降低老年人的骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)。

3.高同型半胱氨酸導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的可能機(jī)制

3.1 HHcy對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的影響 骨重塑貫穿于整個(gè)生命過(guò)程中，它是通過(guò)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞共同作用完成的。這一過(guò)程受分布在骨基質(zhì)中的破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)，成骨細(xì)胞形成骨基質(zhì)，破骨細(xì)胞的作用是骨吸收，破骨細(xì)胞會(huì)移動(dòng)到骨基質(zhì)的表面從而吸收骨，人體通過(guò)這一過(guò)程提供各種生命活動(dòng)所需的鈣[14]及維持正常骨結(jié)構(gòu)。破骨細(xì)胞的骨吸收作用和成骨細(xì)胞的骨形成作用之間的不平衡是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的主要機(jī)制[15]。研究證明高同型半胱氨酸會(huì)通過(guò)刺激破骨細(xì)胞生成和活動(dòng)、促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡來(lái)影響骨重塑[14]。

2005年，Herrmann等[16]通過(guò)一個(gè)體外研究發(fā)現(xiàn)增加Hcy濃度會(huì)刺激破骨細(xì)胞活動(dòng)，從而促進(jìn)骨吸收。Khandelwa等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸通過(guò)激活磷酸化蛋白磷酸酶2A(PP2A)和擾亂轉(zhuǎn)錄因子FOXO1及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)改變成骨細(xì)胞中的氧化還原調(diào)控機(jī)制，使RANKL/OPG的值發(fā)生改變，從而影響了RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加、骨質(zhì)量下降。Koh等[18]通過(guò)觀察從小鼠骨髓細(xì)胞分化而來(lái)的破骨細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，Hcy通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)ROS的生成直接刺激破骨細(xì)胞形成和活動(dòng)，這些發(fā)現(xiàn)表明，在伴有輕至中度高同型半胱氨酸血癥的人群中，破骨細(xì)胞的骨吸收增加可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。還有研究發(fā)現(xiàn)，伴有高同型半胱氨酸血癥小鼠的血中一些骨吸收的標(biāo)記物是升高的，如羥脯氨酸和N-末端肽膠原蛋白-1[19]。

Kim等[20]提出，已知在其他種類的細(xì)胞內(nèi)Hcy可以通過(guò)線粒體機(jī)制產(chǎn)生ROS致使細(xì)胞凋亡，此過(guò)程同樣可發(fā)生在成骨細(xì)胞內(nèi)，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)和人骨髓基質(zhì)細(xì)胞系(HS-5細(xì)胞株)被用來(lái)研究上述機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸通過(guò)細(xì)胞凋亡蛋白酶機(jī)制和線粒體涉及細(xì)胞色素C釋放的機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這一結(jié)果為Hcy可能會(huì)通過(guò)減少骨形成有助于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展提供了證據(jù)。還有研究發(fā)現(xiàn)Hcy在mRNA水平上改變成骨細(xì)胞的基因表達(dá)從而影響成骨細(xì)胞的發(fā)育和分化[21]。除此之外，Ozdem等[19]發(fā)現(xiàn)骨形成標(biāo)記物骨鈣素在HHcy時(shí)顯著降低。

3.2 HHcy對(duì)膠原交聯(lián)的影響 Ⅰ型膠原是骨細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成部分[22]，膠原分子由成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞合成和分泌，相互聚合形成膠原纖維。膠原交聯(lián)使膠原蛋白纖維具有穩(wěn)定性。膠原交聯(lián)可以分為賴氨酰氧化酶調(diào)節(jié)途徑的交聯(lián)(酶交聯(lián))及糖基化終末產(chǎn)物途徑的交聯(lián)(非酶交聯(lián))。實(shí)驗(yàn)證實(shí)HHcy可直接通過(guò)抑制骨膠原蛋白的交聯(lián)酶-賴氨酰氧化酶(LOX)[23]，及間接通過(guò)下調(diào)LOX的mRNA的表達(dá)及其他涉及膠原交聯(lián)的基因來(lái)干擾膠原蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾[22]。在體外，LOX的抑制或其mRNA的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致膠原交聯(lián)模式的改變[21，24，25]，在體內(nèi)則引起骨質(zhì)量下降[26～28]。Thaler等[22]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HHcy刺激成骨細(xì)胞中白介素-6(IL-6)的生成，增多的IL-6經(jīng)Janus激酶-2(JAK2),Friend白血病病毒綜合因子-1(Fli1)及DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(Dnmt1)致使CpG雙核苷酸甲基化，導(dǎo)致賴氨酰氧化酶表達(dá)下調(diào)，這研究提出了一個(gè)新的可能抑制骨基質(zhì)形成的途徑。

還有實(shí)驗(yàn)指出Hcys直接刺激血清淀粉樣蛋白A3(SAA3)在mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)，并導(dǎo)致基質(zhì)中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列暴露[29]，這一序列是隱藏在膠原內(nèi)的，一旦暴露會(huì)引起膠原的細(xì)胞行為改變[30，31]，而且SAA3的增加會(huì)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP13)的生成，增多的MMP13會(huì)導(dǎo)致骨基質(zhì)中Ⅰ型膠原分子結(jié)構(gòu)的破壞[14]。

3.3 HHcy對(duì)骨量的影響 近年來(lái)有很多關(guān)于骨密度與同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12之間關(guān)聯(lián)的研究，但結(jié)果卻不一致。

為了評(píng)估絕經(jīng)后婦女的骨密度與同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12之間的關(guān)系，Zhang等[32]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果顯示骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女血同型半胱氨酸水平顯著升高。Kim等[33]對(duì)460位年齡大于30歲的朝鮮人進(jìn)行了平均3年的常規(guī)健康檢查，用相同的雙能X骨密度儀對(duì)股骨近端的骨密度進(jìn)行測(cè)量，對(duì)潛在的混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)前婦女及男性中增加同型半胱氨酸濃度，會(huì)劑量依賴性地使股骨近端的骨量流失顯著增加，但絕經(jīng)后婦女卻不存在。這一研究提示Hcy水平增加可能是絕經(jīng)前女性和男性未來(lái)骨量減少的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Bathtiri等[34]為了調(diào)查絕經(jīng)后婦女血Hcy與骨密度之間的關(guān)系，對(duì)139名絕經(jīng)后婦女進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，用雙能X骨密度儀檢測(cè)受試者髖部、股骨頸、腰椎部位骨密度，并檢測(cè)其血Hcy濃度，采用薈萃分析的方法對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示與骨密度正常的受試者相比，骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女血Hcy濃度顯著升高。然而，還有一些研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女的Hcy與BMD無(wú)相關(guān)性[38，39]。

3.4 HHcy對(duì)骨血流的影響 HHcy可通過(guò)減少關(guān)鍵抗氧化酶——谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的表達(dá)或降低其活性，亦或增加超氧化物陰離子酶的產(chǎn)生來(lái)誘發(fā)氧化應(yīng)激[37]，超氧化物陰離子可能與一氧化氮(NO)反應(yīng)產(chǎn)生過(guò)氧亞硝基,使NO生物利用度降低，從而破壞成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的平衡，致使骨重塑過(guò)程受到影響[38]。NO生物利用度降低，會(huì)導(dǎo)致骨血流量減少，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[39]。Tyagi等[40]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血漿Hcy濃度升高可減少大鼠脛骨動(dòng)脈的血流量，這可能是由于升高的Hcy導(dǎo)致XADPH氧化酶(NOX-4)/Trx還原酶1(TRX-1)的失衡，使活性氧(ROS)生成增多及MMP-9的活化增加，而ROS生成增多可能誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)減少及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)增加，最終導(dǎo)致NO的生物利用度減少造成的，骨的血流量減少會(huì)降低骨骼的生長(zhǎng)和修復(fù)所需的重要營(yíng)養(yǎng)素,這可能導(dǎo)致骨量減少，從而發(fā)展成骨質(zhì)疏松。先前的一些研究表明HHcy通過(guò)減少NO生物利用度導(dǎo)致血管阻力增加，從而減少骨血流量[41]，Tyagi[38]等基于這一結(jié)論研究HHcy與骨血流的關(guān)系，用濃度為0.67g/L的Hcy液對(duì)雄性斯普瑞格-道利鼠喂養(yǎng)8周，并設(shè)立年齡匹配的對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后用激光多普勒血流測(cè)量探測(cè)器分別對(duì)對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組小鼠的脛骨血流進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組小鼠脛骨血流指數(shù)明顯高于實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組脛骨質(zhì)量高于實(shí)驗(yàn)組，提示HHcy會(huì)導(dǎo)致骨血流量減少，從而破壞骨生物力學(xué)特性，可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

4.展望

許多研究認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥與骨質(zhì)疏松相關(guān)，并且是骨質(zhì)疏松性骨折的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，同型半胱氨酸水平呈遞增趨勢(shì)，因此降低血同型半胱氨酸水平對(duì)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松有一定的作用，補(bǔ)充同型半胱氨酸代謝過(guò)程中的維生素B12、維生素B6、葉酸等微量元素可有效降低同型半胱氨酸濃度。

5.小結(jié)

同型半胱氨酸升高在越來(lái)越多的人群中被發(fā)現(xiàn)，除了對(duì)心腦血管的影響外，高同型半胱氨酸血癥已被證實(shí)與骨的多種疾病相關(guān)，但高同型半胱氨酸血癥與骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系至今尚未明確，高同型半胱氨酸導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，HHcy相關(guān)的骨質(zhì)疏松及骨折的預(yù)防和治療需被重視。

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Correlation of hyperhomocysteinemia and osteoporosis

(LIRongrong,SHENYun.

Departmentofgeriatrics,ThefirstHospitalAffiliated,KunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China.)

Studies confirm that hyperhomocysteinemia(HHcy) has some correlation with osteoporosis,is a independent risk factor for osteoporosis fracture.High level of homocysteine may lead to osteoporosis and fragility fracture via increasing osteoclast formation and activity,promoting the osteoblast apoptosis,influencing collagen cross-linking,reducing bone blood flow,decreasing bone mass，etc.Studies have shown that lowering the plasma homocysteine level has certain effect on the prevention and treatment of osteoporosis.

Homocysteine, Hyperhomocysteinemia, Osteoporosis

1.昆明醫(yī)科大學(xué) 研究生部 650032 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科 650032

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.02.037

2017-1-18