祝各亮，李 琴

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院急救科，上海 200003)

·用藥評(píng)價(jià)·

帕尼培南倍他米隆與亞胺培南西司他丁分別治療細(xì)菌感染的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

祝各亮*，李 琴

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院急救科，上海 200003)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)帕尼培南倍他米隆與亞胺培南西司他丁分別治療細(xì)菌感染的有效性和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索截至2016年11月中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普(VIP)、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、美國(guó)全科醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(MEDLINE)、生物醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(EMbase)、Cochrane臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于帕尼培南倍他米隆與亞胺培南西司他丁治療細(xì)菌感染的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)及篩選，采用Review Manager 5.3軟件對(duì)最終納入的研究進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。結(jié)果：共納入11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，合計(jì)1 176例患者。Meta分析結(jié)果顯示，帕尼培南倍他米隆與亞胺培南西司他丁治療細(xì)菌感染的治愈率(OR=1.15，95%CI=0.90～1.47，P=0.26)、有效率(OR=1.30，95%CI=0.89～1.91，P=0.17)、細(xì)菌清除率(OR=0.90，95%CI=0.62～1.31，P=0.59)、不良反應(yīng)發(fā)生率(OR=0.70，95%CI=0.46～1.07，P=0.10)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率(OR=0.36，95%CI=0.09～1.37，P=0.36)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：帕尼培南倍他米隆治療細(xì)菌感染的有效性和安全性與亞胺培南西司他丁相仿，特別是在減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件方面并未顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。

帕尼培南倍他米隆； 亞胺培南西司他丁； 細(xì)菌感染； 薈萃分析

帕尼培南倍他米隆為碳青霉烯類抗菌藥物，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床，其對(duì)各種革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌具有廣譜和強(qiáng)效抗菌活性，幾乎不被β-內(nèi)酰胺酶水解，具有高度穩(wěn)定性，但其單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，會(huì)在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，導(dǎo)致腎小管壞死，故其多與倍他米隆配伍制成復(fù)方制劑[1]。近10余年來(lái)，開展了多項(xiàng)比較帕尼培南倍他米隆與亞胺培南西司他丁對(duì)細(xì)菌感染療效及安全性的臨床試驗(yàn)，結(jié)果不完全一致，各研究納入的樣本量亦比較有限。本研究旨在采用循證醫(yī)學(xué)的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)帕尼培南倍他米隆與亞胺培南西司他丁分別用于治療細(xì)菌感染的價(jià)值，為碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應(yīng)用提供較為可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：國(guó)內(nèi)、外有關(guān)亞胺培南西司他丁與帕尼培南倍他米隆治療細(xì)菌感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；語(yǔ)種為中文和英文，文獻(xiàn)類型為全文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象：經(jīng)臨床診斷或?qū)嶒?yàn)室檢查確診為細(xì)菌感染的患者(種族、年齡和性別不限)，包括下呼吸道感染、消化道感染、泌尿系感染、腔內(nèi)感染、皮膚軟組織感染或者膿毒癥。

1.1.3 干預(yù)措施：帕尼培南倍他米隆為觀察組，亞胺培南西司他丁為對(duì)照組。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：原始文獻(xiàn)有明確結(jié)局的指標(biāo)資料，包括治愈率、總有效率(治愈和顯效合稱總有效)、細(xì)菌清除率以及不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，無(wú)對(duì)照組或?qū)φ战M用藥不是亞胺培南西司他?。?2)綜述、述評(píng)等評(píng)價(jià)性文章，有關(guān)藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)的非臨床研究；(3)未涉及治愈率、總有效率、細(xì)菌清除率、不良反應(yīng)發(fā)生率等相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；(4)重復(fù)研究或發(fā)表的文獻(xiàn)；(5)帕尼培南倍他米隆或亞胺培南西司他丁與其他廣譜抗菌藥物配伍的RCT。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普(VIP)、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、美國(guó)《醫(yī)學(xué)索引》(MEDLINE)、生物醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(EMbase)、Cochrane臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2016年11月。中文檢索詞為“帕尼培南-倍他米隆”“亞胺培南-西司他丁”“帕尼培南”“亞胺培南”“碳青霉烯類”“感染”；英文檢索詞為“panipenem plus betamipron”“imipenem plus cilastatin”“panipenem”“imipenem”“carbapenems”“infection”。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

按照J(rèn)adad質(zhì)量計(jì)分法，對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，提取的資料包括受試對(duì)象的臨床特征、干預(yù)特征及研究結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果采用比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.05)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征

按擬定的檢索詞在上述數(shù)據(jù)庫(kù)中分別進(jìn)行檢索，初步篩選出中文文獻(xiàn)58篇、英文文獻(xiàn)68篇，閱讀題目、摘要與全文，排除無(wú)對(duì)照組研究、病例報(bào)道、綜述類文章、藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)研究及重復(fù)的文獻(xiàn)后，最終有11篇文獻(xiàn)[2-12]納入本研究，均為中文文獻(xiàn)，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的11篇文獻(xiàn)中，1篇為平行多中心研究，其余10篇為單中心研究；8篇提及“隨機(jī)”二字，僅1篇研究描述了具體的隨機(jī)分組方法，為隨機(jī)數(shù)字表法；均未描述分配隱藏和盲法；2篇[2-3]提及患者停藥情況；10篇[3-12]報(bào)道并分析了兩組患者的基線情況(包括性別、年齡、感染部位等)，且顯示兩組患者的基線資料具有可比性，其中7篇[4-10]進(jìn)行了基線可比性檢驗(yàn)(P均>0.05)；無(wú)高質(zhì)量RCT，故未按原計(jì)劃進(jìn)行敏感性分析。

2.3 Meta分析結(jié)果

兩組患者臨床療效比較見表2；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較見表3。其中，1篇文獻(xiàn)[2]中兩組各有10例患者因不良反應(yīng)等原因中止研究或不能評(píng)價(jià)療效，僅進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)；1篇文獻(xiàn)[6]中亞胺培南西司他丁組有2例患者因出現(xiàn)驚厥而退出，因未達(dá)到療程，故未做療效評(píng)價(jià)。

表2 兩組患者臨床療效比較

注：臨床上不少感染患者多次細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果可能為陰性，因此，總菌株數(shù)<總病例數(shù)

Note：a lot of clinical infection in patients with multiple bacterial culture results may be negative, therefore, the total number of bacterial strains is less than the total number of cases

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3.1 治愈率：11篇文獻(xiàn)均報(bào)告了治愈率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.54，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者治愈率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.15，95%CI=0.90～1.47，P=0.26)，見圖1。

2.3.2 總有效率：11篇文獻(xiàn)均報(bào)告了總有效率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者總有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.20，95%CI=0.65～2.23，P=0.56)，見圖2。

2.3.3 細(xì)菌清除率：7篇文獻(xiàn)[2-3，5-7，9-10]報(bào)告了細(xì)菌清除率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者細(xì)菌清除率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.90，95%CI=0.62～1.31，P=0.59)，見圖3。

圖1 兩組患者治愈率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Comparison of Meta-analysis forest plot of cure rate between two groups

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率：10篇文獻(xiàn)[2-11]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.70，95%CI=0.46～1.07，P=0.10)，見圖4。此外，其中5篇文獻(xiàn)[2-3，6，8，10]報(bào)告了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.36，95%CI=0.09～1.37，P=0.13)，見圖5。

2.4 發(fā)表偏倚

根據(jù)帕尼培南倍他米隆組與亞胺培南西司他汀組治療細(xì)菌感染的治愈率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，各研究在漏斗兩側(cè)分布基本對(duì)稱，均位于95%CI線內(nèi)，提示各研究間無(wú)明顯發(fā)表偏倚，見圖6。

圖2 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Comparison of Meta-analysis forest plot of total effective rate between two groups

圖3 兩組患者細(xì)菌清除率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Comparison of Meta-analysis forest plot of bacterial clearance rate between two groups

圖4 兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Comparison of Meta-analysis forest plot of incidence of adverse reactions between two groups

圖5 兩組患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Comparison of Meta-analysis forest plot of incidence of adverse reactions in central nervous system two groups

圖6 治愈率的倒漏斗圖Fig 6 Funnel plot of cure rate

3 討論

帕尼培南與亞胺培南同屬碳青霉烯類抗菌藥物，可通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使菌體膨脹、溶解而達(dá)到殺菌的效果。同時(shí)有研究結(jié)果表明，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制γ-氨基丁酸(GABA)等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體，可提高中樞神經(jīng)興奮性而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，而帕尼培南與GABA受體的親和力低于亞胺培南[13]。既往報(bào)道認(rèn)為，亞胺培南西司他丁可導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中抽搐發(fā)生率高達(dá)0.9%～1.2%[14]，因此其不適用于化膿性腦膜炎的治療。日本對(duì)帕尼培南倍他米隆致不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，抽搐發(fā)生率僅為0.03%[15]，遠(yuǎn)低于以往的報(bào)道。我國(guó)帕尼培南倍他米隆臨床研究小組的一項(xiàng)針對(duì)665例肺部感染患者的研究結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[16]。因此，帕尼培南倍他米隆目前可用于化膿性腦膜炎的治療[17]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，帕尼培南倍他米隆患者的治愈率和總有效率均與亞胺培南西司他丁組相當(dāng)，且兩組患者總不良反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(抽搐)發(fā)生率的差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究存在的偏倚和局限性：(1)納入的11篇文獻(xiàn)均為低質(zhì)量文獻(xiàn)；(2)由于帕尼培南倍他米隆僅被中國(guó)、日本等國(guó)批準(zhǔn)上市，全球市場(chǎng)范圍較小，因此納入的11篇文獻(xiàn)均為我國(guó)的文獻(xiàn)，存在較大的發(fā)表偏倚；(3)由于只檢索了中、英文文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)收錄不全，在檢索過(guò)程中也存在漏檢及剔除無(wú)對(duì)照組文獻(xiàn)的可能，這些都會(huì)造成選擇性偏倚；(4)部分研究沒(méi)有正確的隨機(jī)和隱藏方法，全部納入文獻(xiàn)均未采用盲法，臨床用藥方案也有所不同，難免會(huì)存在實(shí)施和測(cè)量偏倚。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，帕尼培南倍他米隆治療細(xì)菌感染的治愈率、總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率均與亞胺培南西司他丁相當(dāng)，特別是在控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)方面并未顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，故其用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療的安全性尚值得商榷。鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)總體發(fā)生率較低，且納入研究可能存在眾多偏倚，會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的影響，上述問(wèn)題還需要通過(guò)進(jìn)一步開展大樣本、高質(zhì)量RCT進(jìn)行深入研究。

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System Review on Panipenem-betamipron and Imipenem-cilastatin in Respective Treatment of Bacterial Infection

ZHU Geliang， LI Qin

(Dept.of Emergency，Changzheng Hospital Affiliated to the Second Military Medical University，Shanghai 200003，China)

OBJECTIVE：To systematically review the effectiveness and safety of panipenem-betamipron and imipenem-cilastatin in respective treatment of bacterial infection. METHODS: CBM, VIP, CNKI, MEDLINE, EMbase and Cochrane experimental data base were retrieved by computers to collect the randomized controlled trials of panipenem-betamipron and imipenem-cilastatin in treatment of bacterial infection till Nov. 2016, quality assessment and filtration were carried out and the data was analyzed with RevMan 5.3 software. RESULTS: Eleven randomized controlled trials were included, with 1 176 patients in total. There were no significant differences in the cure rate (OR=1.15, 95%CI=0.90-1.47,P=0.26),effective rate (OR=1.30, 95%CI=0.89-1.91,P=0.17), bacterial clearance rate(OR=0.90, 95%CI=0.62-1.31,P=0.59), incidence of adverse reactions (OR=0.70, 95%CI=0.46-1.07,P=0.10) and the incidence of adverse reaction in central nervous system (OR=0.36, 95%CI=0.09-1.37,P=0.36) of panipenem-betamipron and imipenem-cilastatin in treatment of bacterial infection. CONCLUSIONS: There were no significant differences between panipenem-betamipron and imipenem-cilastatin on clinical efficacy and safety in treatment of bacterial infection. Especially showed no significant advantages in reducing the incidence of adverse reactions in central nervous system.

Panipenem- betamipron; Imipenem-cilastatin; Bacterial infection; Meta-analysis

R978.1

A

1672-2124(2017)04-0529-05

2016-12-30)

*博士研究生。研究方向：創(chuàng)傷、膿毒癥。E-mail：zjqzzgl@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.038