李如玉，趙希武，楊海波，孟憲春，孫洪敏，王繼陽

(大慶市第三醫(yī)院，黑龍江 大慶 163712)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療老年性癡呆的效果及安全性

李如玉，趙希武，楊海波，孟憲春，孫洪敏，王繼陽

(大慶市第三醫(yī)院，黑龍江 大慶 163712)

目的 探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對老年性癡呆(AD)患者認(rèn)知功能的效果及安全性。方法 以2015年1月-2016年10月在黑龍江省大慶市第三醫(yī)院和大慶市龍南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，符合《國際疾病分類(第10版)》(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)的60例AD患者為研究對象，采用最小不平衡指數(shù)法分為研究組和對照組各30例；研究組給予20 Hz rTMS 治療；對照組給予rTMS假刺激治療。每周5次，共8周。治療前后分別進行簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評價量表(MoCA)、阿爾茨海默病評定量表認(rèn)知分量表(ADAS-cog)評定。結(jié)果 治療前兩組一般資料和MMSE、MoCA、ADAS-cog評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療8周后，兩組MMSE、MoCA、ADAS-cog評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 高頻(20 Hz)rTMS可能有助于改善AD患者認(rèn)知功能，且安全性較好。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；老年性癡呆；療效；安全性

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)稱為老年性癡呆。中國正處于快速老齡化階段，AD的患病率逐年提升，目前患病人數(shù)已超過600萬，是發(fā)生于老年前期、以記憶力減退為核心癥狀的神經(jīng)退行性疾病，隨著病程的發(fā)展，患者認(rèn)知功能全面受損，生活自理能力喪失，給患者家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，已成為嚴(yán)重的社會和公共健康問題。AD的藥物治療以乙酰膽堿酯酶抑制劑—鹽酸多奈哌齊等為主，雖然對部分患者有一定效果，但總體療效不滿意，因此安全有效的非藥物治療手段近年來受到廣泛關(guān)注[1]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一種相對無痛、無創(chuàng)傷、安全性高的物理治療，作為新技術(shù)應(yīng)用到神經(jīng)精神領(lǐng)域基礎(chǔ)和臨床研究中，可以改善神經(jīng)精神疾病患者的認(rèn)知功能，但對于rTMS治療認(rèn)知功能障礙的具體參數(shù)報道不一[2-3]。本研究選擇高頻(20 Hz)、刺激強度為運動閾值的100%、刺激時間4 s、間歇時間56 s、總串?dāng)?shù)1 500串的參數(shù)設(shè)置，對照組假性刺激，頻率、強度、刺激時間、間歇時間、總串?dāng)?shù)等刺激參數(shù)同研究組，觀察rTMS治療AD的效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

以 2015年1月-2016年10月在黑龍江省大慶市第三醫(yī)院門診及大慶市龍南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的AD患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簡易精神狀態(tài)評價量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評分≤26分；③入組前一周未使用乙酰膽堿酯酶抑制劑；④監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血管性癡呆、腦外傷所致的癡呆；②有嚴(yán)重心臟病及植入心臟起搏器、心臟血管放置支架術(shù)等情況；③有癲癇發(fā)作史及磁過敏史。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共60例，采用最小不平衡指數(shù)法分為研究組和對照組各30例。研究組男性16例，女性14例；年齡(68.5±4.8)歲；病程(1.5±0.6)年；平均受教育年限(12.5±2.3)年。對照組男性16例，女性14例，年齡(68.7±4.8)；病程(1.6±0.3)年；平均受教育年限(11.1±2.8)年。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 方法

兩組分別給予抗膽堿酯酶藥-鹽酸多奈哌齊[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，H20050978]治療，每晚5 mg口服，連續(xù)服用8周。研究組加用rTMS治療，采用英國Magstim 公司生產(chǎn)的 RAPID 型rTMS治療儀，8字型線圈，平行放置于患者左右前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(DPFC)即刺激位點，交替治療，根據(jù)AD癥狀特點選用刺激頻率在20 Hz、刺激強度為運動閾值的100%、刺激時間4 s、刺激間歇時間56 s、總刺激數(shù)1 500串等治療參數(shù)，每周5次，共8周為一個療程；對照組給予假刺激治療(8字型線圈垂直放于患者DPFC部位)，刺激頻率、刺激強度、刺激間歇時間、刺激數(shù)等刺激參數(shù)同研究組，每周5次，共8周。

1.3 評定方法

(1)MMSE：主要包括定向、記憶、計算、語言及視空間能力等因子，每回答正確1項得1分，錯誤及不知道為零分，總評分為30分，分?jǐn)?shù)越低，提示患者認(rèn)知功能越差，測評耗時5～10 min。(2)蒙特利爾認(rèn)知評價量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)：是用來對輕度認(rèn)知功能異常進行快速篩查的評定工具，它評定多個不同的認(rèn)知領(lǐng)域，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算和定向力。MoCA評定耗時約10 min。量表總評分30分，若患者受教育年限≤12年，則其評分加1分，MoCA評分≥26分為正常，評分越高表示認(rèn)知功能越好。(3)阿爾茨海默病評定量表認(rèn)知分量表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale，ADAS-cog)：從記憶、語言、操作能力和注意力4個方面測評認(rèn)知能力。評分范圍為0～75分，評分越高，認(rèn)知受損越嚴(yán)重。(4)詞語流暢性測驗：患者在1 min內(nèi)說出規(guī)定范圍內(nèi)的物品名稱，鼓勵患者盡可能多說，按照正確的個數(shù)計分。(5)數(shù)字符號測驗：要求患者對照模板，時間為90 s，將與不同數(shù)字配對的符號選出并填入空格內(nèi)，按正確符號的數(shù)量計分。(6)連線測驗A：要求患者將一張紙上分散排列的25個阿拉伯?dāng)?shù)字，以最快的速度按升序連接，完成后記錄時間。(7)聯(lián)想學(xué)習(xí)測驗：讀出12個詞，要求記住哪兩個詞是一對，共念3遍，念每對詞中的前面一個，要求患者答出和它一對的詞。(8)情景記憶測驗：患者記住曾在某個時間、地點的特定事件。情景記憶測驗可作為早期AD的敏感指標(biāo)。(9)相似性測驗：給患者13組詞語，讓其概括出這些詞語的相似性。(10)算數(shù)測驗：測量數(shù)學(xué)計算的推理能力以及主動注意的能力。(11)臨摹測驗 ：給患者4張難易不等的圖片，讓其畫出與圖片上完全相同的圖形，根據(jù)圖片的難易程度給分。所有量表評定均由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)、對患者分組不知情的兩名醫(yī)師完成，每名患者在治療前后均由同一名醫(yī)生在安靜的房間進行測評。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析，各組量表評分前后比較采用配對t檢驗；同期兩組量表評分比較采用獨立樣本t檢驗，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組認(rèn)知功能評分比較

治療前兩組MMSE、MoCA及ADAS-cog評分、詞語流暢等分項目評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療8周后，兩組MMSE、MoCA、ADAS-cog評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，研究組MMSE、MoCA、ADAS-cog總評分及各因子評分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

2.2 兩組安全性比較

在治療過程中研究組有3例女性患者出現(xiàn)一過性頭暈、頭痛，有2例女性患者出現(xiàn)惡心、頭部不適等不良反應(yīng)；對照組有2例女性患者出現(xiàn)一過性惡心、頭暈等不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)程度較輕，患者能夠耐受，繼續(xù)治療或?qū)ΠY處理后癥狀消失，兩組均無抽搐發(fā)作或退出研究病例。

表1 兩組認(rèn)知功能評分比較分)

注：MMSE，簡易精神狀態(tài)評價量表；MoCA，蒙特利爾認(rèn)知評價量表；ADAS-cog，阿爾茨海默病評定量表認(rèn)知分量表；兩組同期比較，aP<0.05；同組治療前后比較bP<0.05

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，研究組MMSE、MoCA評分較治療前高，ADAS-cog評分較治療前低，研究組記憶力(聯(lián)想學(xué)習(xí)、情景記憶)、執(zhí)行能力和注意力(連線測驗、數(shù)字符號、詞語流暢)均提高。提示高頻刺激雙側(cè)大腦前額葉后有助于改善AD患者的認(rèn)知功能，與國內(nèi)多項研究結(jié)果一致[3-4]。

多項研究顯示[5-6]，AD患者大腦皮層、基底節(jié)、海馬和邊緣系統(tǒng)等區(qū)域膽堿能神經(jīng)元缺失，乙酰膽堿水平下降，可能是造成記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能障礙的重要原因之一。多奈哌齊作為可逆性膽堿酯酶抑制劑，能增加腦內(nèi)神經(jīng)突觸間乙酰膽堿的含量，改善AD患者認(rèn)知功能，提高日常生活自理能力，是目前治療AD的一線藥物。但近幾年臨床觀察長期服用多奈哌齊，副作用增加，而且無法逆轉(zhuǎn)AD患者的病情，王學(xué)林等[7-8]研究表明，高頻rTMS(10～20 Hz)刺激治療AD對改善認(rèn)知功能有效[9-10]，與本研究結(jié)果基本一致。這可能與rTMS可以促進神經(jīng)功能再生，提高記憶力，影響大腦皮層腦血流量、改善腦組織能量代謝，減少腦細(xì)胞凋亡，改變突觸間的傳遞效能等機制有關(guān)[11]。但本研究組從治療頻率、刺激強度、刺激總串?dāng)?shù)、刺激時間上都較其他研究參數(shù)高。

研究組在治療過程中出現(xiàn)一過性頭暈、頭痛、惡心等不良反應(yīng)[12]，但經(jīng)過適當(dāng)處理或休息后逐漸恢復(fù)正常，未出現(xiàn)癲癇發(fā)作病例。

本研究存在一定局限性：rTMS治療AD僅為8周，時間較短；缺乏個體化的對照治療研究，應(yīng)進一步了解不同頻率、不同刺激部位等不同參數(shù)的治療效果，如不同頻率5 Hz、10 Hz、15 Hz、20 Hz及DLPFC、頂枕區(qū)、顳頂區(qū)等不同刺激位點對AD患者認(rèn)知功能的影響；缺乏對治療者的跟蹤隨訪，觀察療效持續(xù)時間。今后需進一步大樣本開展臨床研究。

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(本文編輯：陳 霞)

Efficacy and safety of repeated transcranial magnetic stimulation in the treatment of Alzheimer disease

LiRuyu,ZhaoXiwu,YangHaibo,MengXianchun,SunHongmin,WangJiyang

(TheThirdHospitalofDaqing,Daqing163712,China)

Objective To investigate the efficacy and safety of repeated transcranial magnetic stimulation (rTMS) on cognitive function for Alzheimer disease(AD) patients.Methods A total of 60 AD patients were enrolled in two hospitals from January 2015 to October 2016, they met the diagnostic criteria of International Classification of Diseases，tenth edition(ICD-10). 60 patients were divided into the study group and control group by minimum unbalance index method. The study group received 20 Hz rTMS treatment, and the control group received rTMS fake stimulation treatment. Treatment was performed 5 times a week for 8 weeks. Mini-Mental State Examination(MMSE), Montreal Cognitive Assessment(MoCA) and Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale(ADAS-cog) were evaluated before and after treatment.Results There was no significant difference among the swres of those scales before treatment between two groups(allP>0.05). There was statistical difference of the scores of those scales after treatment for 8 weeks between two groups(P<0.05).Conclusion High frequency (20 Hz) rTMS may help to improve the cognitive function of AD patients, and the safety is better.

rTMS; Alzheimer disease; Efficacy; Safety

R749

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.02.011

2017-01-20)