紀(jì)建勛

對比2015版《中國藥典》與《美國藥典》中含量均勻度檢測法

紀(jì)建勛

目的 比較2015版《中國藥典》0941章中和《美國藥典》905章（2011修訂版）中的含量均勻度檢測法的寬松度。方法 在多個總體參數(shù)設(shè)置下通過隨機模擬法分析國內(nèi)外兩種檢測法的抽樣特性曲線。結(jié)果 兩個抽樣特性曲線展現(xiàn)了兩個檢測法通過概率與總體標(biāo)準(zhǔn)差的關(guān)系，及兩個檢測法之間的相對嚴(yán)格度。結(jié)論 基于抽樣特性曲線，現(xiàn)行的國內(nèi)檢測法與國外檢測法寬松度近似。文章最后對如何展開進一步研究作了建議。

含量均勻度；中國藥典；美國藥典

1 資料與方法

1.1 背景

現(xiàn)實生產(chǎn)小分子藥物通常采用混合法，混合一種或多種活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient）與賦形劑（excipient），不可能產(chǎn)出含量完全相同的單個制劑。而單個制劑中活性藥物成分的含量與其臨床藥效及安全性有直接聯(lián)系。因而，對單劑量含量均勻度（Uniformity of Dosage Unit，簡寫UDU）的檢測是小分子藥（即small molecule，non-biologics）批次放行檢驗中的一個重要部分。

含量均勻度具體是指單劑量的固體、半固體和非均相液體制劑含量符合標(biāo)示量（label claim）的程度，因此通常測量數(shù)據(jù)單位為（%）。2015版《中國藥典》（下文簡寫成ChP 2015）中的0941章[1]對如何進行含量均勻度檢測進行了具體描述。國際上，《美國藥典》（US Pharmacopeia，通常簡寫成USP）的905章（2011修正版）是通用的指導(dǎo)文件，且該章節(jié)內(nèi)容已與歐洲藥典和日本藥典相關(guān)規(guī)定的協(xié)同（harmonization）。過去已有文章[2-8]選取某些角度對舊版的ChP和USP中含量均勻度檢測法寬松度進行了比較。現(xiàn)根據(jù)新版國內(nèi)外檢測法的內(nèi)容，通過完整描繪出兩種檢測法在多個總體均值設(shè)定下的抽樣特性曲線（operational characteristic curve，下文簡稱OC曲線），討論其統(tǒng)計特性，并直觀的進行寬松度比較。

1.2 方法

1.2.1 含量均勻度（UDU）檢測法 國內(nèi)外藥典中單劑量含量均勻度的檢測法均是雙階段設(shè)計，方法表示如表1。注意，本文作如下符號約定：X表示隨機單劑量含量均勻度，x表示某當(dāng)計量含量均勻度的觀測值，表示n個樣本值的算數(shù)均值，表示n個樣本值的標(biāo)準(zhǔn)差，即。另外，為突出重點簡化細(xì)節(jié)，本文通篇假設(shè)含量均勻度是以標(biāo)示量的%作計量，且假設(shè)測試藥品的含量均勻度上下限的平均值（或目標(biāo)均勻度）為100%。當(dāng)目標(biāo)含量均勻度過高或過低時，國內(nèi)與國際法規(guī)均對表1中的檢測法進行微調(diào)，調(diào)整主要在于公式里的M值設(shè)定或樣本標(biāo)準(zhǔn)差的系數(shù)。由于國內(nèi)外在此情況下的法規(guī)尚未統(tǒng)一，且實際生產(chǎn)中大多數(shù)藥物均以100%標(biāo)示量為目標(biāo)均勻度，本文僅在最后小節(jié)進行討論。

1.2.2 OC曲線—蒙特卡羅模擬法（Monte-Carlo simulation）在給定總體均值下，含量均勻度檢測法的OC曲線描述了其通過概率與總體標(biāo)準(zhǔn)差間的關(guān)系，可以通過蒙特卡羅模擬法求出。本小節(jié)對此進行詳盡解釋。

將含量均勻度檢測法看成是一個復(fù)雜的非隨機模型，非隨機意味著模型中的參數(shù)和條件限制均是給定的，該模型的投入量是30個隨機樣本值，輸出量是合格或者不合格。由于投入量具有隨機性，輸出量也帶有隨機性。一般而言，如果非隨機模型是簡單的線性模型，輸出量的隨機分布可以根據(jù)模型公式和投入量的隨機分布推導(dǎo)求出。但是國內(nèi)國外的含量均勻度檢測法均是雙階段的復(fù)雜判定模型，因而輸出量的隨機分布（即合格概率）無法輕易推導(dǎo)求出。Bergum[9]曾在大樣本的漸進假設(shè)下求出近似的合格概率，求出的近似合格概率是真實合格率的置信下限，即比近似合格概率低。這種情況下，蒙特卡洛模擬法是最常用且最適宜的方法。

假設(shè)某批次的含量均勻度觀測值服從正態(tài)分布，即X～N（μ，σ2），其中μ是總體均值，σ是總體標(biāo)準(zhǔn)差。通過蒙特卡羅隨機模擬法，在給定總體均值和標(biāo)準(zhǔn)差的情況下，ChP和USP檢測法的通過概率可以求得近似值。具體操作如下，在給定某總體均值和總體標(biāo)準(zhǔn)差后，從分布中隨機生成30個樣本值，當(dāng)作30個供試品的含量均勻度觀測值，然后依表1中的方法，分別判定ChP和USP檢測法的結(jié)果。如此重復(fù)10 000次，每次重復(fù)可以得到兩個檢測法各自的判定結(jié)果（合格或者不合格），重復(fù)次數(shù)中兩個檢測法下各自累計的通過比例即是通過概率的近似值。由蒙特卡洛模擬法求取的通過概率也是近似值，但是并非由于任何近似假設(shè)，而是由于重復(fù)次數(shù)。重復(fù)次數(shù)越多，模擬得到的通過概率越接近近似值。由于現(xiàn)實中模擬肯定是基于有限次數(shù)，假設(shè)是K次，模擬求的通過概率存在誤差近似，其中p是真實不可知的通過概率。由此可知，不論真實通過概率在0～1間取何值，p（1-p）≤0.25，這意味著10 000次重復(fù)可以將誤差控制在0.002 5內(nèi)。另外注意，雖然每次重復(fù)中總生成30個隨機樣本值，但如果依表1中方法判定不用進入階段2，則舍棄30個隨機值中的后20個。

依照這樣的方法，ChP與USP檢測法各自的OC曲線可以被完全描繪。一般而言，隨著總體標(biāo)準(zhǔn)差增大，通過概率會非線性減小。在這樣的設(shè)定下，如果兩條OC曲線的其中一條靠左，即該曲線在每一個總體標(biāo)準(zhǔn)差設(shè)置下通過概率均比另一條曲線低，則代表該檢測法更嚴(yán)苛。

1.2.3 參數(shù)設(shè)定 本文考慮如下總體參數(shù)設(shè)置：總體均值取95、98.5或100（單位%），總體標(biāo)準(zhǔn)差取值在0.2～10.0。當(dāng)目標(biāo)均勻度為100%時，總體均值95%在現(xiàn)實中已經(jīng)屬于比較極端的情況。另外選擇總體均值在98.5%，是因為可以通過它觀察總體均值在100%時OC曲線是如何變化到總體均值在95%時的OC曲線。注意到表1中描述的ChP和USP檢測法均是關(guān)于100%對稱，該對稱性主要是由于M值的設(shè)定是關(guān)于100%對稱以及判定公式中的絕對值運算，因此總體均值在101.5%和105.0%時的OC曲線將分別和總體均值在98.5%和95.0%時的OC曲線一致，鑒于篇幅考慮而省略給出當(dāng)總體均值大于100%的OC曲線。

2 結(jié)果

圖1～3分別顯示了ChP和USP含量檢測發(fā)在總體均值在95.0%、98.5%和100.0%時的OC曲線，其中ChP檢測法為圓點線，USP檢測法為十字點線。由此三圖可見，在三種總體設(shè)置下，新版國內(nèi)藥典中含量均勻度檢測法的OC曲線與USP檢測法近乎重疊。數(shù)值上，兩條OC曲線在三種總體設(shè)置下的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（即絕對差異大于或等于兩倍的模擬誤差，模擬誤差的最大值在1.2.2中推導(dǎo)為0.002 5）。因而可以認(rèn)為兩條OC曲線在三種總體設(shè)置下均近似相等。

另外，由圖形顯示，隨著總體均值偏離100%，OC曲線向左偏移（看圖3變化到圖1），這意味著檢測法變得嚴(yán)苛。直白的說，當(dāng)總體均值為100%而總體標(biāo)準(zhǔn)差為6時，該批次通過國內(nèi)外檢測法的概率近乎100%，但是如果總體均值為95%而總體標(biāo)注差為6時，通過概率僅略高于50%。這意味著，如果制造工藝能夠確保批次總體均勻度靠近100%，那么國內(nèi)外檢測法能對工藝中和測量中不可以避免的變化差多一點包容性。而當(dāng)總體均值由100.0%變化到98.5%時（即圖3變化到圖2），OC曲線幾乎沒有什么變化。這是主要是由于，如表1所示，M的取值在樣本均值處于98.5%～101.5%時均與樣本均值相等，因而判定公式中左側(cè)的絕對值等于0。換言之，判定公式僅對樣本均值偏離98.5%～101.5%時進行懲戒。

圖1 ChP（圓點線）和USP（十字點線）含量均勻度檢測法（表1）當(dāng)總體均值在95%時的OC曲線

圖2 ChP（圓點線）和USP（十字點線）含量均勻度檢測法（表1）當(dāng)總體均值在98．5%時的OC曲線

表1 國內(nèi)外藥典中的單劑量含量均勻度檢測法

圖3 ChP（圓點線）和USP（十字點線）含量均勻度檢測法（表1）當(dāng)總體均值在100%時的OC曲線

3 討論

陶巧鳳等[2-4]也通過OC曲線對舊版國內(nèi)的含量均勻度和USP檢測法進行比對，均發(fā)現(xiàn)舊版國內(nèi)檢測法雖然工作量和USP檢測法相當(dāng)，但嚴(yán)格程度略微寬松。然而，根據(jù)小節(jié)2中的結(jié)果，由于2015版《中國藥典》中0941章對含量均勻度方法進行了修改，現(xiàn)行的檢測法與國際上通用的USP＜905＞（2011修訂版）的檢測法具有近似相等的OC曲線，即寬松度一致。鑒于篇幅和側(cè)重點，本文僅考慮了目標(biāo)均勻度為100%的情況，2015版《中國藥典》中特別指出，當(dāng)目標(biāo)均勻度（T）大于100%時，表1中M的取值不再固定于100%，而是根據(jù)樣本均值而取值[1]，因而檢測法不再關(guān)于總體均勻度100%對稱。值得一提的時，USP檢測法在T＞ 101.5%時也有類似規(guī)定。所以現(xiàn)結(jié)論不能籠統(tǒng)的成立，但分析方法是共通的，且選擇的總體設(shè)置在現(xiàn)實運用中最具代表性。后續(xù)有興趣的學(xué)者還可以運用同樣的分析方法比較兩種檢測法在總體分布非正態(tài)時的穩(wěn)定性（robustness）。

另外值得一提的是，F(xiàn)DA在2013年以無統(tǒng)計外推性（過于寬松）為由，撤回《混粉及制劑單位——制劑單位過程中分層取樣與評估》（Powder Blends and Finished Dosage Units-Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment）指南草案。該指南草案中推薦的正是USP檢測法。這樣的檢測法被認(rèn)定不是一個統(tǒng)計學(xué)取樣方案，因而其結(jié)果不能外推到更大的總體。FDA不再支持意味著各公司需要針對含量均勻?qū)χ贫ň哂薪y(tǒng)計學(xué)約束性更嚴(yán)苛的藥品放行檢驗法。研究新的檢測法并通過比對OC曲線正是近年來的新課題。

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Comparison of Content Uniformity Test in Chinese Pharmacopeia (2015 Edition) and US Pharmacopeia

JI Jianxun Pharmacology Department, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen Fujian 361003, China

Objective This paper aims at comparing the strictness of the content uniformity test in Chinese and US pharmacopeia. Methods Monto carlo simulation approach is deployed to generate the operational characteristic (OC) curves of the content uniformity test under domestic and international regulation respectively. Results The two OC curves demonstrate the relationship between the passing probability and population standard deviation for the two content uniformity regulations. Conclusion Based on the two OC curves, the current domestic regulation is approximately as strict or as loose as the international regulation. At the end of the paper, some directions for further researches are suggested.

content uniformity; Chinese pharmacopeia; US pharmacopeia

R97

A

1674-9316（2017）08-0065-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．08．038

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門 361003

紀(jì)建勛