新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像中心 (新疆 烏魯木齊 830054)

岳 征 蔣 奕 王艷微張 燁 趙建卿 孟 巖劉文亞

DWI對肝硬化背景下小肝癌診斷價(jià)值的meta分析*

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像中心 (新疆 烏魯木齊 830054)

岳 征 蔣 奕 王艷微張 燁 趙建卿 孟 巖劉文亞

目的評價(jià)磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)在肝硬化背景下對小肝癌的診斷價(jià)值。方法在PubMed、EMBASE、Web of science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)、萬方數(shù)據(jù)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫上，計(jì)算機(jī)檢索1990年5月至2015年5月有關(guān)DWI在肝硬化背景下診斷小肝癌的文獻(xiàn)，由兩位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、獲取資料，采用診斷精確性研究的質(zhì)量鑒定法(QUADAS-2)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)以及Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行Meta分析，提取數(shù)據(jù)合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比，繪制綜合受試者工作特征(summary receiving operating characteristic,SROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under the curve,AUC)，并進(jìn)行亞組分析。結(jié)果符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共有5篇文獻(xiàn)，納入研究病人總數(shù)359人，病灶數(shù)共444個(gè)。DWI匯總的靈敏度為0.91(95%CI：0.89-0.93)，匯總的特異度為0.91(95%CI：0.87-0.94)，匯總的陽性似然比為8.39 (95%CI：5.59-1 2.6 1)，匯總的陰性似然比0.0 7 (95%CI：0.04-0.15)，SROC曲線下面積AUC為0.9631(Q*=0.9091)。在亞組分析中，直徑≤2cm的小肝癌組合并后的靈敏度為89%，特異度為91%，AUC為0.9565(Q*=0.8995)。結(jié)論在常規(guī)MRI增強(qiáng)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用DWI對肝硬化背景下小肝癌有較高的診斷價(jià)值，并且對直徑≤2cm的小肝癌也有較好的診斷效能。

小肝癌；肝硬化；彌散加權(quán)成像；meta分析

肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是危害我國居民健康的常見惡性腫瘤之一，多在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，預(yù)后甚差[1]，其發(fā)病和死亡分別占全部惡性腫瘤發(fā)病和死亡的10.03%和14.56%，僅次于肺癌，位居第2位[2]。目前HCC的治療效果不盡人意,其原因就在于診斷明確時(shí)已處于疾病的終末晚期,而且難以根治[3]。大量臨床實(shí)踐證明,積極采取治療的小肝癌(smallhepatocellularcarcinoma,SHCC)患者預(yù)后與大肝癌截然不同，對于早期發(fā)現(xiàn)的SHCC患者，無論采取何種治療，均能明顯提高患者5年生存率，降低復(fù)發(fā)率[4]。因此在肝硬化背景下及時(shí)檢出小肝癌，對提高肝癌的早期治愈率具有重要意義。

目前對小肝癌的影像學(xué)檢查主要包括超聲、CT、MRI和DSA等方法，隨著MRI技術(shù)近年來迅速發(fā)展，DWl及其ADC值在肝癌的診斷方面得到廣泛應(yīng)用。DWI是通過施加梯度脈沖，觀察細(xì)胞內(nèi)外水分子跨細(xì)胞膜運(yùn)動(dòng)，即水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)改變所致信號變化，并以圖像顯示的成像技術(shù)，對于HCC特別是早期或小HCC都有較高的發(fā)現(xiàn)率與確診率。因此本研究擬采用Meta分析方法，對有關(guān)DWI在肝硬化背景下診斷小肝癌的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以評估其診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料來源兩位檢索員將時(shí)間限定為1990年5月至2015年5月，在PubMed、EMBASE、WebofscienceandThe CochraneLibrary數(shù)據(jù)庫進(jìn)行英文檢索，英文文獻(xiàn)檢索策略為：“DWI”or“diffusionweighted imaging”or“diffusionMRI”or“diffusionmagneticresonanceimaging”or“MRI”or“apparentdiffusion e f f i c i e n t”a n d“s m a l l hepatocellularcarcinoma”or“earlyhepatocellular carcinoma”。在萬方、中國知網(wǎng)、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行中文檢索，中文文獻(xiàn)檢索策略為：“小肝癌”或“早期肝癌”和“彌散加權(quán)”或“擴(kuò)散加權(quán)”或“DWI”和“磁共振”或“MR”或“MRI”。同時(shí)，采用文獻(xiàn)追溯使資料盡可能詳盡。

1.2 資料提取制定并嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并進(jìn)行交叉核對，若遇到分歧時(shí)通過共同討論解決。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)小肝癌患者治療前均行常規(guī)MRI增強(qiáng)及DWI檢查；(2)小肝癌病灶≤3cm的肝硬化患者；(3)有病理學(xué)證據(jù)或經(jīng)影像學(xué)隨訪證實(shí)的小肝癌文獻(xiàn)；(4)文獻(xiàn)的結(jié)果有四格表數(shù)據(jù)或經(jīng)計(jì)算可獲得四格表數(shù)據(jù)；(5)發(fā)表文種限于英文與中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非原創(chuàng)研究和發(fā)表的研究；(2)各數(shù)據(jù)庫中重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)文獻(xiàn)類型屬綜述或個(gè)案報(bào)道。

1.4 文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)對納入研究采用診斷實(shí)驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)QUADAS-2的11個(gè)條目評價(jià)系統(tǒng)，由兩名評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，若遇到分歧時(shí)通過共同討論解決[5]。對每個(gè)條目作出“是”、“否”或“不清楚”的判斷，“是”為滿足此條標(biāo)準(zhǔn)，“否”為不滿足或未提及，部分滿足或從文獻(xiàn)中無法得到足夠信息的記為“不清楚。QUADAS-2量表從偏倚、變異、報(bào)告質(zhì)量三方面對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，找出各種偏倚和變異產(chǎn)生的原因。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Chi-square檢驗(yàn)法，用I2評估異質(zhì)性大小，I2＞50%認(rèn)為有異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇隨機(jī)或固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)值，包括合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比，以95%可信區(qū)間(CI)表示。繪制SROC曲線并計(jì)算AUC和Q*指數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 篩選及納入文獻(xiàn)的基本特征共查得文獻(xiàn)347篇，其中PubMed 38篇、EMBase 10篇、Web ofscience63篇、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫2篇，中國知網(wǎng)70篇、維普數(shù)據(jù)4篇、萬方數(shù)據(jù)庫121篇及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫39篇。閱讀文題和摘要后排除332篇文獻(xiàn)，對余下15篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文后，排除數(shù)據(jù)不足以計(jì)算靈敏度和特異度的文獻(xiàn)10篇，最終納入5篇文獻(xiàn)，共444個(gè)病灶[6-10]。納入文獻(xiàn)的基本特征，見表l。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)用QUADAS-2量表對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，見表2。

2.3 meta分析結(jié)果應(yīng)用Meta-disc1.4軟件對所選入5篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的靈敏度及特異度進(jìn)行合并，合并后靈敏度的卡方值為66.09，I2＞50%，特異度的卡方值為6.31，I2＜50%，提示整體資料的異質(zhì)性較高，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，得到的匯總靈敏度為0.91(95%CI∶0.89～0.93)，匯總特異度為0.91(95%CI∶0.87～0.9 4)，匯總陽性似然比為8.39(95%CI∶5.59～12.61)，匯總陰性似然比為0.07(95%CI∶0.04～0.15)，SROC曲線下面積AUC為0.9631(Q*=0.9091)，見圖l-5。

在亞組分析中，直徑≤2cm的小肝癌組合并后的靈敏度為89%，特異度為91%，AUC為0.9565(Q*=0.8995)，見圖6-10；亞洲/回顧組合并后靈敏度的I2為50.1%，歐洲/前瞻組合并后靈敏度的I2為51.8%，見表3。

3 討 論

肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及病死率都居于疾病譜的前位，因此早期診斷、早期治療對疾病的預(yù)后至關(guān)重要。小肝癌由于病灶體積較小，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，另外部分肝臟良性局灶性病灶的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描與SHCC相仿，因此早期診斷較困難，易出現(xiàn)漏診和誤診[11-12]。DWI是一種可以從分子水平反映人體組織結(jié)構(gòu)和功能的影像學(xué)技術(shù)，由于肝癌細(xì)胞的功能、代謝異常，其內(nèi)水分子彌散強(qiáng)度也與正常肝組織有差異，故DWI能顯示常規(guī)MRI不能顯示的小肝癌和其它微小病灶，并通過測量病灶的表觀彌散加權(quán)系數(shù)值鑒別病灶的良、惡性，對小肝癌作定性診斷[13-14]。

本研究共納入5篇文獻(xiàn)，用質(zhì)量評價(jià)顯示：第8條中有3篇文獻(xiàn)是“否”，表明存在疾病進(jìn)展偏倚的可能，第9、10條中均有3篇文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是病理診斷加影像學(xué)隨訪，可能存在一定的診斷偏移，其余8個(gè)條目的符合率均為100%，表明納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量較高。

本次Meta分析研究結(jié)果顯示對于小肝癌，DWI有較好的靈敏度(91%)、特異度(91%)，以及較高的診斷效能(AUC=0.9631)。另一方面納入結(jié)果還顯示合并后的靈敏度及陰性似然比的異質(zhì)性較大，因此筆者對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，以檢測影響靈敏度的異質(zhì)性因素，我們根據(jù)文獻(xiàn)病變大小、磁場強(qiáng)度、研究設(shè)計(jì)及不同地區(qū)將其分為三組并進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，磁場強(qiáng)度對診斷效能的影響無明顯改變，分析原因可能是只有一篇文章磁場強(qiáng)度采用的是3.0T，其余4篇均為1.5T有關(guān)。亞洲/回顧組、歐洲/前瞻組合并后靈敏度的異質(zhì)性都要比匯總靈敏度的異質(zhì)性要低，說明不同地區(qū)及研究的類型對文獻(xiàn)的異質(zhì)性影響較大。此外亞組分析結(jié)果還顯示直徑≤2cm的小肝癌組有較好的靈敏度(89%)、特異度(91%)，以及良好的診斷效能(AUC=0.9565)。對于b值，由于文獻(xiàn)中大都采用的是多b值研究，因此不能進(jìn)行不同b值下的亞組分析。筆者建議可細(xì)分b值對大樣本小肝癌患者進(jìn)行研究，橫向?qū)Ρ绕洳町悾罱K確定最佳b值范圍及最佳診斷閾值。

本研究的局限性有以下幾點(diǎn)：(1)樣本量偏少；(2)未能獲取未發(fā)表的文獻(xiàn)以及仍有諸多刊物、會(huì)議等灰色文獻(xiàn)無法獲取，存在一定的發(fā)表偏倚；(3)檢索文獻(xiàn)的語種僅限于中文與英文，存在一定的語種偏倚。

綜上所述，meta分析表明在常規(guī)核磁增強(qiáng)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用DWI對肝硬化背景下的小肝癌有較高的診斷價(jià)值，而且對直徑≤2cm的小肝癌也有較好的診斷效能，但仍需大樣本量及質(zhì)量高的文獻(xiàn)進(jìn)一步完善。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 QUADAS-2中文版條目及納入5項(xiàng)研究的質(zhì)量評價(jià)

表3 壓組分析的結(jié)果

圖1 合并診斷的靈敏度；圖2 合并診斷的特異度；圖3合并診斷的陽性似然比；圖4 合并診斷的陰性似然比；圖5 合并診斷的SROC曲線。圖6 ≤2cm小肝癌合并診斷的靈敏度；圖7≤2cm小肝癌合并診斷的特異度；圖8 ≤2cm小肝癌合并診斷的陽性似然比；圖9≤2cm小肝癌合并診斷的陰性似然比；圖10≤2cm小肝癌合并診斷的SROC曲線。

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(本文編輯：程琳)

Diagnostic Value of Diffusion-Weighted Imaging for Small Hepatocellular Carcinoma in Cirrhotic Patients: A Meta-Analysis*

YUE Zheng, JIANG Yi, WANG Yan-wei, et al．, Imaging Center, The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xijiang, China

ObjectiveTo perform a meta-analysis of Diffusion-Weighted Imaging as a diagnostic tool for small hepatocellular carcinoma(HCC) in patients with cirrhosis．MethodsA computer-based retrieval system was first used to identify reports on the diagnostic efficacy of Diffusion-Weighted Imaging for small HCC in patients with cirrhosis that were published between May 1990 and May 2015 in the following literature databases, including PubMed, EMBASE, Web of science, The Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure(CNKI), VIP Journal Integration Platform(VJIP), Wanfang Chinese Periodical Database, and Chinese Biomedicine Database(CBM)．Two investigators, working independently, then selected cases from the relevant based on specific inclusion and exclusion criteria． The extracted data was subjected to quality assessment of diagnostic accuracy studies (QUADAS-2)． The MetaDisc version 1．4 software was used to conduct meta-analyses, and subgroup analyses were performed．Results5 studies were included in this meta-analysis with a total of 359 patients and 444 lesions． Diagnosis of small HCC in patients with cirrhosis By DWI had pooled sensitivity of 0．91 (95%CI:0．89-0．93), pooled specificity of 0．91 (95%CI:0．87-0．94), pooled positive likelihood ratios of 8．39 (95%CI:5．59-12．61), pooled negative likelihood ratios of 0．07 (95%CI:0．04-0．15), respectively． The area under the curve of the summary receiving operating characteristic (SROC) of DWI was 0．9631 (Q?=0．9091)． In the subgroup analysis, the sensitivity of less than 2cm for small hepatocellular carcinoma combined was 89%, the specificity was 91%, AUC was 0．9565 (Q?=0．8995)．ConclusionCombined use of DWl with conventional MRI could be valuable diagnostic tool for small HCC in cirrhotic patients．Furthermore, DWI could provide additional valuable information for small HCC(≤2．0cm)．

Small Hepatocellular Carcinoma; Liver Cirrhosis; Diffusion-weighted Imaging; Meta Analysis

R657.3+1

A

自治區(qū)科技支撐項(xiàng)目(201433106)：

10.3969/j.issn.1672-5131.2017.05.025

2017-04-07

劉文亞