錢(qián)志峰，毛發(fā)江，徐 磊，徐麗萍，王海林

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

右美托咪定聯(lián)合地佐辛鎮(zhèn)痛方案對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者的鎮(zhèn)痛、炎性細(xì)胞因子及術(shù)后認(rèn)知功能的影響探究

錢(qián)志峰1，毛發(fā)江2，徐 磊1，徐麗萍1，王海林1

目的 探討右美托咪定聯(lián)合地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)于腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后疼痛、炎性細(xì)胞因子及認(rèn)知功能的影響。 方法 將本院收治的需要進(jìn)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的116患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，2組患者均進(jìn)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，術(shù)后給予常規(guī)治療措施，觀察組給予右美托咪定(0.5 μg/kg)聯(lián)合地佐辛(0.8 mg/kg)自控鎮(zhèn)痛，對(duì)照組給予丙泊酚(5 mg/kg)復(fù)合地佐辛(0.8 mg/kg)自控鎮(zhèn)痛，采用VAS評(píng)分比較2組患者術(shù)后疼痛程度，測(cè)定2組患者術(shù)前、術(shù)后當(dāng)天、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d血清TNF-α、IL-6、IL-8等炎性因子含量，采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)價(jià)2組患者術(shù)后5 d內(nèi)認(rèn)知功能障礙(POCD)的發(fā)生情況，術(shù)后3個(gè)月門(mén)診隨訪評(píng)估患者認(rèn)知狀態(tài)。 結(jié)果 觀察組、對(duì)照組患者VAS評(píng)分分別為(3.5±1.2)分、(3.4±0.9)分，2組疼痛評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)；觀察組患者術(shù)后當(dāng)天TNF-α、IL-6分別為(25.4±2.9)、(76.4±32.1)pg/mL，術(shù)后1 d時(shí)TNF-α、IL-6分別為(28.5±8.4)、(89.4±40.4)pg/mL，對(duì)照組術(shù)后當(dāng)天時(shí) TNF-α、IL-6分別為(40.5±4.3)、(145.4±35.6)pg/mL，術(shù)后1 d時(shí)TNF-α、IL-6分別為(65.4±13.2)、(198.5±42.1)pg/mL，觀察組術(shù)后當(dāng)天、術(shù)后1 d時(shí)炎癥因子顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；術(shù)后1 d、術(shù)后3 d觀察組MMSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，術(shù)后5 d2組患者M(jìn)MSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組、對(duì)照組術(shù)后5 d內(nèi)POCD的發(fā)生率分別為10.3%(6/58)，24.1%(14/58)，觀察組POCD發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，術(shù)后3個(gè)月2組患者POCD的發(fā)生率分別為3.4%(2/58)、5.2%(3/58)，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 對(duì)于腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者，與常規(guī)應(yīng)用丙泊酚術(shù)后鎮(zhèn)痛方案相比，采用右美托咪定聯(lián)合地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛方案能夠達(dá)到相同的鎮(zhèn)痛效果，并且降低術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，改善患者認(rèn)知功能，減少POCD的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。

右美托咪定；地佐辛；腹腔鏡；膽囊切除術(shù)；鎮(zhèn)痛；炎性細(xì)胞因子；術(shù)后認(rèn)知功能

膽囊切除術(shù)是臨床最常見(jiàn)的手術(shù)之一，主要治療急慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽囊息肉等疾病[1]。由于腹腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)塊、出血少等有點(diǎn)，目前腹腔鏡膽囊切除術(shù)已經(jīng)逐漸取代開(kāi)腹膽囊切除，成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[2]。盡管如此，腹腔鏡手術(shù)后患者仍可感到術(shù)后疼痛，引起全身應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步加重患者的術(shù)后疼痛，并且有可能并發(fā)神經(jīng)功能損害，引起術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)。右美托咪定是新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)要，具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用，右美托咪定還具有鎮(zhèn)痛、抑制交感活性、改善心血管穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)[4]。本研究比較了右美托咪定聯(lián)合地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛與單用地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)于患者疼痛、炎性細(xì)胞因子、術(shù)后認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將解放軍第454醫(yī)院自2014年6月至2016年6月共收治了116例需要進(jìn)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者采用隨機(jī)數(shù)表方法分為觀察組和對(duì)照組，每組各58例。2組患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①患有急慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽囊息肉等需要進(jìn)行膽囊切除術(shù)的患者；②患者自愿進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)；③排出合并有惡性腫瘤、肝腎功能障礙、心功能不全等并發(fā)癥患者。所有患者均同意進(jìn)行本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 鎮(zhèn)痛方法 2組患者術(shù)前根據(jù)原發(fā)疾病給予等對(duì)癥治療，并積極完善術(shù)前準(zhǔn)備，擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)。觀察組患者給予右美托咪定(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110085)0.5 μg/kg+地佐辛0.8 mg/kg(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080329)+0.9%氯化鈉+托烷司瓊8 mg配成100 mL接自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)術(shù)后鎮(zhèn)痛；對(duì)照組給予丙泊酚(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073642)5 mg/kg復(fù)合地佐辛0.8 mg/kg(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080329)+0.9%氯化鈉+托烷司瓊8 mg配成100 mL接自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)術(shù)后鎮(zhèn)痛[5]。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 采用VAS評(píng)分比較2組患者術(shù)后疼痛程度，分別于術(shù)前、術(shù)后當(dāng)天、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d晨抽取患者靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法(ELISA)測(cè)定血清TNF-α、IL-6等炎性因子含量，在手術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d及術(shù)后5 d由同一醫(yī)師采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)價(jià)2組患者認(rèn)知功能，并記錄2組患者術(shù)后POCD的發(fā)生情況，MMSE降低2分以上診斷為POCD[6]，患者術(shù)后3月至門(mén)診復(fù)查隨訪時(shí)再次應(yīng)用MMSE評(píng)分評(píng)估POCD發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料的比較 2組患者在性別、年齡、原發(fā)疾病、合并癥方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者VAS評(píng)分及MMSE評(píng)分的比較 手術(shù)后2組患者VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)前2組患者M(jìn)MSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意

義(P>0.05)，術(shù)后1 d、術(shù)后3 d觀察組MMSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，術(shù)后5 d、術(shù)后3個(gè)月2組患者M(jìn)MSE評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者術(shù)后POCD發(fā)生率的比較 觀察組、對(duì)照組術(shù)后POCD的發(fā)生率分別為10.3%(6/58)，24.1%(14/58)，觀察組POCD發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組、對(duì)照組術(shù)后3個(gè)月POCD的發(fā)生率分別為3.4%(2/58)、5.2%(3/58)，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)炎性因子水平的比較 2組患者的TNF-α、IL-6在術(shù)后均顯著升高(P<0.05)，然后逐漸下降(P<0.05)，觀察組在術(shù)后當(dāng)天、術(shù)后1 d時(shí)TNF-α、IL-6水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，術(shù)前及術(shù)后3 d時(shí)2組患者的TNF-α、IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表1 2組腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者基線資料的比較

指標(biāo)對(duì)照組(n=58)觀察組(n=58)性別(男/女)28/3030/28平均年齡(歲)48.1±12.848.5±12原發(fā)疾病 急性膽囊炎2018 慢性膽囊炎1820 膽囊結(jié)石1214 膽囊息肉86合并癥 高血壓1412 糖尿病86

組別n術(shù)后VAS評(píng)分MMSE評(píng)分術(shù)前術(shù)后1d術(shù)后3d術(shù)后5d術(shù)后3個(gè)月對(duì)照組583.4±0.924.3±1.817.6±3.118.4±2.123.8±2.524.0±2.2觀察組583.5±1.224.5±2.422.3±2.423.1±1.924.3±1.923.9±2.5t值0.50770.50779.130112.63931.21270.2287P值0.61170.6117<0.001<0.0010.22530.8195

組別n炎性因子術(shù)前術(shù)后當(dāng)天術(shù)后1d術(shù)后3d對(duì)照組58TNF-α11.5±1.840.5±4.3*65.4±13.2*25.4±12.1*IL-615.4±2.9145.4±35.6*198.5±42.1*56.4±39.2*觀察組58TNF-α10.8±1.625.4±2.9*#28.5±8.4*#20.1±10.2*IL-615.8±2.776.4±32.1*#89.4±40.4*#40.8±18.9*與本組術(shù)前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05

3 討 論

盡管腹腔鏡膽囊切除術(shù)能夠避免開(kāi)腹手術(shù)創(chuàng)傷較大、恢復(fù)較慢的不足，但腹腔鏡仍然會(huì)是用CO2并在手術(shù)中牽拉內(nèi)臟組織，上述應(yīng)激刺激可以引起機(jī)體的炎性反應(yīng)，具體表現(xiàn)為術(shù)后疼痛、臟器功能損害、認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥[7]。術(shù)后疼痛可引起患者嚴(yán)重的不適，嚴(yán)重的疼痛甚至影響患者術(shù)后恢復(fù)，影響傷口愈合[8]。目前，臨床上普遍給予病人自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)減輕術(shù)后疼痛，PCIA的鎮(zhèn)痛方案由麻醉師決定，目前常用的鎮(zhèn)痛劑包括丙泊酚、右美托咪定、地佐辛等[9]。

地佐辛是一類較新的阿片類鎮(zhèn)痛藥，是κ受體激動(dòng)劑及μ受體拮抗劑，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于傳統(tǒng)阿片類鎮(zhèn)痛劑，切不良反應(yīng)較輕，安全性較高[10]。但有文獻(xiàn)報(bào)道，單用阿片類鎮(zhèn)痛藥，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且存在成癮風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究采用右美托咪定聯(lián)合地佐辛鎮(zhèn)痛，達(dá)到了理想的鎮(zhèn)痛效果，與強(qiáng)效麻醉藥丙泊酚有相同的鎮(zhèn)痛效果。右美托咪定是新型α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，為美托咪定的右旋異構(gòu)體，能夠作用于突觸前α2腎上腺素能受體，從而抑制去甲腎上腺素釋放，阻礙疼痛傳遞通路。除此之外，右美托咪定還能夠抑制交感神經(jīng)活性，從而引起血壓下降和心率減慢，發(fā)揮鎮(zhèn)靜及抗焦慮作用[12]。有研究報(bào)道，采用右美托咪定術(shù)后鎮(zhèn)痛能夠顯著降低腎癌根治術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)，并發(fā)揮臟器保護(hù)作用[13]。本研究比較了右美托咪定聯(lián)合地佐辛及單用地佐辛對(duì)患者體內(nèi)炎性因子的影響，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用右美托咪定能夠降低患者血清炎性因子水平，如TNF-α及IL-6。TNF-α及IL-6是體內(nèi)創(chuàng)傷應(yīng)激后的主要細(xì)胞因子，為活化免疫細(xì)胞損傷應(yīng)答反應(yīng)的細(xì)胞外蛋白[14]，這可能與右美托咪定降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性相關(guān)，這一研究成果與Kang等[15]報(bào)道一致。

另一方面，術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)逐漸引起了大家的關(guān)注，它是指術(shù)后各種因素引起的認(rèn)知功能的異常，包括語(yǔ)言能力、計(jì)算能力、定向力和注意力，目前POCD的發(fā)病機(jī)制尚不清除，但由研究表明其與全身炎癥反應(yīng)、過(guò)度磷酸化、激素刺激及相關(guān)因子的毒性有關(guān)[16]。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道右美托咪定與POCD發(fā)生率之間的關(guān)系，表明右美托咪定可以降低患者POCD的發(fā)生率[17]。本研究同樣觀察了右美托咪定對(duì)患者認(rèn)知功能的影響，本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用右美托咪定可以增加患者術(shù)后認(rèn)知能力，減小POCD的發(fā)生。

綜上所述，對(duì)于腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者，與丙泊酚相比，采用右美托咪定聯(lián)合地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛能夠達(dá)到相同的鎮(zhèn)痛效果，并且降低術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，減少POCD的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯:葉華珍)

1.210002南京，解放軍第454醫(yī)院ICU；2. 200071上海，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)院醫(yī)院科研處

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