龐君　楊發(fā)奮

脂肪組織不僅參與機體能量代謝，而且能分泌多種生物活性因子和細胞因子，如腫瘤壞死因子-a（TNF-oL）、抵抗素（Resistin）、瘦素（Leptin）、脂聯素（adiponectin，ADPN）等。Nakano等首次從人血漿中分離出一種脂肪組織源性的血漿激素蛋白（adiponectin，ADPN），不僅與肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病密切相關，而且與慢性腎臟病（cKD）血管病變的發(fā)生發(fā)展也有一定關系，現就其與CKD血管病變關系的研究進展作一綜述。

1.脂聯素概述

1.1ADPN結構 ADPN又被稱作apMl、AdipoQ、Acrp30、GBP28，是一種脂肪細胞分泌的生物活性多肽或蛋白質。人體內源性的ADPN分子量為30kDa，由244個氨基酸殘基組成，其關鍵的兩個結構是氨基端的膠原樣結構域和羧基端球形結構域，球形結構域是ADPN生物活性的核心部位，其結構與TNF-ot有極強的相似性，與膠原Ⅷ、x和補體Clq高度同源。根據球形結構域的不同復合形式，將人體脂聯素分為全長脂聯素、高分子量脂聯素（HMW）和低分子量脂聯素（LMW），LMW為三和六聚體，HMW為十二和十八聚體，而全長脂聯素為更高數量多聚體，HMW是循環(huán)中主要形式，三者在血循環(huán)中保持獨立性，性質穩(wěn)定，生物活性及作用存在著差異。

1.2ADPN受體的作用 ADPN主要通過與其細胞膜上的特異性受體結合發(fā)揮生理作用。ADPN受體（adiponectin receptor，AdipoR）包含7個跨膜域，其N端在細胞內，H端在細胞外，AdipoR的極性與G蛋白藕聯受體相反。已知的ADPN受體有3種，包括AdipoRl，AdipoR2和T-鈣黏蛋白。AdipoRl在眾多器官中都被發(fā)現，而在骨骼肌中含量尤為豐富，AdipoR2主要在肝臟中表達，T-鈣黏素位于內皮細胞和平滑肌細胞表面，而三者在內皮細胞和心肌細胞上均有表達。ADPN的生物學功能主要由AdipoR1/2介導，胞外的C端可結合ADPN，胞內的N端可與多種銜接蛋白如含pH域磷酸酪氨酸結合域和亮氨酸拉鏈1/2、蛋白激酶CK2、內質網蛋白46等相互作用而發(fā)揮信號轉導作用。而T-鈣黏素被認為是AdipoRl/2受體介導信號通路的輔助性受體。Shen等報道在終末期腎臟?。‥SRD）中外周血單核細胞上AdipoR的基因表達升高，而腎移植后外周血早核細胞上AdipoR的表達明顯降低，并且在HK-2細胞上發(fā)現AdipoRl及AdipoR2的基因表達，AdipoRl約是AdipoR2的20倍，可能與尿毒癥及血液透析的微炎癥狀態(tài)有關，說明ESRD患者AdipoRl/2分布、比例發(fā)生了重大改變，提示隨著腎臟病不斷進展，機體AdipoRl/2表達、分布、比例也發(fā)生變化，這就決定了不同部位產生的生物效應也將變化。

1.3ADPN的基因調控 基因APMl是ADPN的特異性編碼基因，位于3q27，全長17 kb，由3個外顯子和2個內含子組成，外顯子1為非翻譯區(qū)，外顯子2編碼信號序列、非螺旋功能區(qū)及膠原結構域的大約1/2，外顯子3編碼膠原區(qū)的另一半及整個球狀區(qū)。全基因組掃描推測此區(qū)域是代謝綜合征、2型糖尿病和心血管疾病的易感區(qū)域。已發(fā)現ADPN基因存在單核普酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），與心血管疾病發(fā)生顯著相關，如SNP-11377G與CC/GG純合子比較，在冠狀動脈粥樣硬化中的發(fā)生率成倍增加，而血清ADPN顯著降低，冠脈狹窄發(fā)生率增加。Martinez等研究發(fā)現ESRD患者內臟和皮下脂肪組織的脂聯素mRNA和蛋白質的表達上升，提示腎臟功能惡化時，機體可能增加脂聯素基因表達來代償性地減少傷害應激，延緩并發(fā)癥的發(fā)生，說明CKD血管病變受ADPN基因的重要調控。

1.4ADPN的生物活性 目前認為，ADPN在代謝綜合征、動脈粥樣硬化、炎癥等疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，ADPN能通過AdipoRl/R2增加AMPK激酶活性及PPARa活性，進而抑制糖異生，刺激脂肪酸氧化，增加胰島素敏感性；可直接或間接通過激活蛋白激酶A（PKA）信號通路抑制NF-KB來減少TNF-ot、CRP等炎癥因子表達；另有研究顯示ADPN能保護內皮細胞，抑制血管平滑肌細胞增殖、遷移，抑制巨噬細胞向泡沫轉變，多個環(huán)節(jié)發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。Ahdallah等對血漿透析患者進行長期隨訪發(fā)現，發(fā)生心血管事件的患者血漿ADPN濃度低于未發(fā)生者，提示低血漿ADPN濃度是其心血管事件發(fā)生的危險因素，ADPN與CKD患者并發(fā)血管病變的發(fā)生發(fā)展也可能有一定關系。

由上述可見，CKD患者并發(fā)血管病變與ADPN基因表達、血液含量、受體比例變化存在著一定聯系，當CKD患者腎功能受損時，機體ADPN基因表達上調，AdipoR1/2在不同器官組織的表達、比例發(fā)生改變.預示在血管處脂聯素與受體間作用模式改變，效應發(fā)生變化將使其血管保護作用效能發(fā)生變化。

2.影響慢性腎臟病血管病變的相關因素

近期研究發(fā)現，CKD患者血管病變包括冠狀動脈疾病、外周動脈疾病和動脈鈣化，其中以大動脈中膜增厚和粥樣硬化為重要特點，病變程度與腎功能惡化程度呈明顯正相關，其原因主要與CKD引起的微炎癥狀態(tài)、氧化應激反應、脂代謝紊亂、營養(yǎng)不良、鈣磷代謝異常等息息相關。

2.1微炎癥狀態(tài)與CKD血管病變 CKD微炎癥狀態(tài)是指非病原微生物感染引起的，表現為炎性蛋白、炎癥性細胞因子升高導致患者出現各種并發(fā)癥的非顯性炎癥狀態(tài)。CKD患者體內持續(xù)輕微的、低濃度的炎癥反應狀態(tài)與血管硬化密切相關，CKD微炎癥狀態(tài)是預測心血管疾病死亡危險性的重要指標。腎衰患者存在著一定的微炎癥一動脈粥樣硬化狀態(tài)，CRP是影響腎衰患者頸動脈內膜中層厚度的獨立危險因素，微炎癥反應是CRF患者動脈粥樣硬化形成的重要的致病因素，其水平與CRF患者動脈硬化嚴重程度呈平行關系。透析患者CRP水平是下肢動脈僵硬度增加、閉塞的獨立危險因素，而與非透析的慢性腎臟病患者比較，維持性透析患者的CRP水平顯著增加，提示微炎癥是CKD患者血管硬化、閉塞的重要致病因素。在CKD患者體內，大量沉積于血管內皮病灶中，促進黏附分子如ICAM-1等表達，造成血管內皮功能障礙；CRP又能夠進一步激活核因子-KB（NF-KB）和CCAAT/增強子結合蛋白（C/EBP）刺激人的冠脈平滑肌細胞、巨噬細胞表達細胞因子如白介素-17、TNF-a等炎癥因子表達等，誘導單核細胞遷移、調節(jié)平滑肌細胞的增殖并向泡沫細胞轉化，進一步誘發(fā)炎癥反應導致動脈粥樣硬化。

2.2氧化應激與CKD血管病變 CKD時，機體抗氧化機制減弱，促使活性氧（ROS）產生過度，氧代謝產物增多而誘發(fā)氧化應激反應。這種氧化應激狀態(tài)能使正常情況下不能生成血清晚期糖基化終產物（AGE）的前體物質發(fā)生氧化而生成AGE，導致AGE水平增高，AGEs與單核細胞等多種細胞上受體結合，加速動脈粥樣硬化斑塊的形成；與內皮細胞相互作用后，可使轉錄因子NF-KB活化，引起氧化應激和血管通透性增加，進而導致血管內皮細胞黏附分子-1（VACAM-1）的高表達，VACAM-1的過度表達又可導致單核細胞對內皮的黏附性增強和促進動脈粥樣硬化的發(fā)展，同樣，血管壁處的氧化應激能夠引起低密度脂蛋白（LDL）的氧化修飾，產生大量的氧化低密度脂蛋白（OX-LDL），OX-LDL通過LOX-1受體結合，誘導caspase-9的活化以及后續(xù)的caspase-3的激活，進而引起血管內皮細胞功能障礙及內皮細胞凋亡。OX-LDL通過激活一種G蛋白耦連膜蛋白-蛋白酶活化受體（PAR），活化NF-KB，從轉錄水平上刺激內皮細胞中多種炎性因子和黏附分子，進一步誘導單核細胞向內皮細胞下遷移，促進血管平滑肌增殖并向泡沫細胞轉變，加速動脈粥樣硬化。

2.3脂肪代謝紊亂與CKD血管病變 血脂異常是動脈粥樣硬化形成的重要因素，在CKD的各個階段，患者均可發(fā)生脂質代謝紊亂，而1、2期脂代謝異常尤為明顯，但血脂、脂蛋白、載脂蛋白分布、比例存在較大差異。由于營養(yǎng)不良等因素，ESRD患者血中脂蛋白（a）[Lp（a）]、載脂蛋CⅢ（ApoCⅢ）、甘油三酯（TG）以及OX-LDL水平是增高的，而這些與動脈粥樣硬化存在明顯相關性。LP（a）的升高與透析中蛋白丟失成正相關，營養(yǎng)不良是導致高LP（a）血癥的主要原因。研究已證實Apo-B的升高是動脈粥樣硬化疾病的危險因素，Apo-B導致動脈硬化發(fā)生的可能機制是其可以調節(jié)周圍細胞的TC代謝，還可促進LDL進入內膜下層，刺激動脈平滑肌細胞增殖，加速泡沫細胞形成。異常的血脂LDL-e，Lp（a），Apo-B與CKD動脈斑塊的形成及程度密切相關。

2.4腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）與CKD血管病變 研究發(fā)現，RASS激活是CKD血管病變新的危險因素。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）在動脈粥樣硬化的血管肥厚或增生硬化中均發(fā)揮了重要的作用。CKD時腎組織缺血RAAS激活，使體內腎素、AngⅡ及醛固酮生成增多。AngⅡ能與血管壁上血管緊張素ATl型受體（ATlR）結合，促進神經末梢釋放兒茶酚胺，直接或間接發(fā)揮縮血管效應，導致血管阻力增加；亦能促進和放大炎癥反應、氧化應激，進而作用于單核細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞、脂質代謝途徑和凝血途徑，參與斑塊形成、內皮功能障礙和血栓形成。

2.5其他 除以上因素外，一些非傳統危險因素也可能是導致CKD血管病變的可能病因。①高同型半胱氨酸血癥：在CKD不同時期，患者血清Hcy濃度呈遞進式升高，而頸動脈粥樣硬化發(fā)生的風險也隨之增大。②貧血：當CKD貧血存在時，獨立于其他已知的腦卒中危險因素，CKD導致腦卒中發(fā)病風險顯著增大。③鈣磷代謝紊亂：CKD普遍存在甲狀旁腺功能亢進和維生素D2過低現象，導致鈣磷代謝異常，繼發(fā)性的發(fā)生血管轉移性鈣化。④蛋白尿：有學者發(fā)現蛋白尿的排泄量與2型糖尿病頸動脈病變呈顯著正相關，認為微量蛋白尿不但反映腎血管內皮損傷程度，而且可作為患者全身血管病變的反映指標。

3.ADPN在CKD患者血管病變中的作用

3.1ADPN調控CKD微炎癥狀態(tài) 眾多研究顯示，慢性炎癥反應能被ADPN抑制。ADPN通過抑制巨噬細胞IkB-a-NF-kB途徑.阻礙抑制因子IkB-a的快速磷酸化及降解，降低NF-kB的活性，能降低產生TNF-a、CRP、IL-8等的表達，從而發(fā)揮抗炎作用，進而阻止單核巨噬細胞遷移與血管內皮細胞的黏附、血管中層平滑肌細胞（SMC）的增殖、泡沫細胞轉分化，起到抗動脈粥樣硬化斑塊形成的作用。ADPN能抑制CKD慢性炎癥反應，起到延緩CKD動脈粥樣硬化的作用。Ambarkar發(fā)現CKD患者脂聯素與IL-10呈負相關，而IL-10可以增強血漿IL-6、TNF-ot和hs-CRP表達水平，因此其認為在CKD炎癥環(huán)境下，脂聯素可作為抗炎因子代償性地發(fā)揮內皮保護作用；ESRD合并心血管疾病組較正常組及單純ESRD組hs-CRP和IL-6明顯上升，與ADPN呈負相關，提示高水平ADPN可以通過抑制慢性炎癥反應抗動脈粥樣硬化，減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生。但也有研究發(fā)現，終末期腎病患者ADPN與hs-CRP、TNFa、IL-6呈顯著正相關，血清高濃度ADPN可能是腎功能下降、炎癥狀態(tài)等因素相互誘導，協同作用的結果。由此可見ADPN可以改善CKD患者全身炎癥狀態(tài)，可能通過拮抗炎癥因子來抑制動脈內皮損傷和粥樣斑塊形成，雖然某些結果尚存在爭議，說明ADPN調控CKD炎癥反應機制復雜，有待深入研究。

3.2ADPN抑制CKI）氧化應激 ADPN與透析患者血漿OX-LDL存在明顯負相關，并且OX-LDL濃度不隨他汀類藥物干預而發(fā)生改變，說明ADPN可能是一種新的脂質氧化拮抗劑，能抑制CKD氧化反應，但機制不甚清楚；ADPN能減弱AngⅡ誘導的腎臟氧化應激損傷，主要機制是通過激活蛋白激酶（AMPK）和cAMP通路來抑制AngⅡ對腎小管上皮細胞NADPH氧化酶的活化，減少機體活性氧（ROS）的產生，ROS能促進CKD機體LDL氧化成OX-LDL，而OX-LDL參與了炎癥因子表達、血管內皮功能紊亂、單核細胞遷移、SMC增殖、泡沫細胞轉分化等過程，最終導致動脈粥樣硬化，提示AD-PN能改善氧化應激對CKD血管損傷、延緩動脈粥樣硬化發(fā)生。終末期腎臟病ADPN與氧化應激標志物黃嘌呤氧化酶（XO）和髓過氧化物酶（MPO）呈正相關，與抗氧化應激標志物超氧化物歧化酶（SOD）呈負相關，由此可見ADPN可以改善CKD患者氧化應激狀態(tài)，可能通過減少ROS產生來抑制脂質等物質氧化，進而抑制動脈內皮損傷和粥樣斑塊形成，雖然某些結果尚存在爭議，但說明ADPN抑制CKD氧化應激反應機制復雜，有待深入研究。