丁忠海 計婧 許林 史美祺 伏杭江

·臨床研究·

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑一線治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

丁忠海 計婧 許林 史美祺 伏杭江

目的 觀察老年晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)病人一線應(yīng)用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)靶向治療藥物的療效及安全性。 方法 選取老年晚期NSCLC病人 126 例,應(yīng)用吉非替尼(250 mg,1 次/d 口服)59例,應(yīng)用厄洛替尼(150 mg, 1 次/d 口服)16例,應(yīng)用?？颂婺?125 mg, 3 次/d 口服)51 例。觀察3組病人接受不同EGFR-TKIs治療的療效、不良反應(yīng)及無進(jìn)展生存期(PFS)。 結(jié)果 2例不能耐受而中止用藥,1例自行放棄治療，共123例完成治療。無完全緩解(CR)病例,部分緩解(PR) 61例,穩(wěn)定(SD) 33例,進(jìn)展(PD) 29例,有效率(ORR)為 49.6%,疾病控制率(DCR) 為76.4%。全組病人中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為10.2月。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼各組間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論 老年晚期NSCLC病人應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岚踩行?不良反應(yīng)輕微,均可耐受。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑; 晚期非小細(xì)胞肺癌; 靶向治療; 老年人

肺癌病人中,約 80%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),>75%的病人確診時已屬晚期,失去手術(shù)根治的機(jī)會,5年生存率約為15%[1]。晚期 NSCLC 病人的治療原則為選擇以化療為主的綜合治療,但療效不佳,病人的中位生存時間僅10月左右[2],而且在老年人群中,由于各器官生理功能退化,大多數(shù)病人已不能耐受全身化療。分子靶向治療藥物的應(yīng)用極大地豐富了晚期NSCLC 的治療模式。其中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)的應(yīng)用為晚期NSCLC病人提供了一種全新的治療方法,其與傳統(tǒng)化療相比，病人具有更好的耐受性,特別是老年病人,可提高治療有效率,延長生存時間[3]。本研究觀察一線應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼與?？颂婺嶂委熇夏晖砥贜SCLC的臨床療效及不良反應(yīng),并進(jìn)行比較,為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取 2010年1月至2014年 6月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院和江蘇省腫瘤醫(yī)院診治的經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的 126例初治的老年晚期 NSCLC 病人。全組病人均一線選擇EGFR-TKIs靶向治療,分為3組,分別使用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷Ｈ脒x標(biāo)準(zhǔn):按RECIST標(biāo)準(zhǔn)有≥1個可測量或可評估的腫瘤病灶;年齡≥60歲;病人生活質(zhì)量 PS 評分(ECOG) 0～2分,可耐受全身化療;預(yù)計生存時間≥1月,心、肺、肝、腎功能及血常規(guī)基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn):不可控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;患有影響藥物吸收的消化系統(tǒng)疾病;同時進(jìn)行放療、介入等能影響療效評價的其他治療手段者。126例病人中男68例,女 58例,平均年齡(68.51±5.92)歲。有吸煙史病人61 例,非吸煙病人65 例。病理類型:腺癌91例,鱗癌 26例,腺鱗癌9例。根據(jù)國際抗癌聯(lián)合會第7版肺癌TNM分期[4]:11例為年齡較大或不愿手術(shù)的ⅢB 期病人,余115例均為Ⅳ期病人。已行EGFR基因檢測的病人為 60例,49例檢測方法采用 Scorpion ARMS 法,11 例采用 DNA 測序法。

1.2 治療方法 所有病人在充分溝通后,均接受一線EGFR-TKIs 治療,其中應(yīng)用吉非替尼(250 mg, 1次/d 口服) 59例,應(yīng)用厄洛替尼(150 mg, 1次/d 口服) 16例,應(yīng)用?？颂婺?125 mg, 3次/d 口服) 51例。3組病人的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

1.3 評價指標(biāo) 126例病人均為治療4周后(第 1 次復(fù)查時)評價療效。隨訪截止日期至 2015年12月30 日。2例因不能耐受中止治療,1例自行放棄治療，123例可評價療效。主要觀察病人接受EGFR-TKIs治療的療效、不良反應(yīng)及無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS),療效評價采用RECIST實(shí)體腫瘤評價標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)、進(jìn)展(progressive disease,PD),有效病例數(shù)為CR+PR;有效率(objective response rate,ORR)定義為(CR+PR)例數(shù)/全部病人數(shù),疾病控制率(disease control rate,DCR)定義為(CR+PR+SD)例數(shù)/全部病人數(shù)。如果病人服藥后無影像學(xué)療效評價或中斷治療者,則按PD對待。PFS為從首次服藥到客觀證據(jù)證實(shí)疾病進(jìn)展或任何原因引起死亡的時間,到截止時間時疾病未進(jìn)展或死亡的病人以最后一次腫瘤評估的日期計算 PFS。不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所通用的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE 4.0)進(jìn)行評價,分為 0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計分析 統(tǒng)計學(xué)分析采用 SPSS 19.0 軟件,計數(shù)資料比較用卡方檢驗(yàn);使用 Kaplan-Meier 法匯制PFS曲線,生存率的比較采用 Log-rank 法,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 126例病人中3例口服藥物不足1月中止用藥,123例病人可評價療效。123例中無CR病例, PR 61例, SD 33例,PD 29例,全組病人ORR為49.6%,DCR為76.4%。3組間療效比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表 2。

60例行EGFR基因檢測的病人中,46例EGFR陽性,其中35例PR,11例SD, ORR為76.1%,DCR為100%。14例EGFR陰性病人中5例SD,9例PD, ORR為0,DCR為35.7%。2組間療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 3組病人的一般資料比較(n)

表2 各組近期療效比較(n)

2.2 PFS 全組中位無進(jìn)展生存期(median progression free survival,mPFS)為10.2月,其中吉非替尼組 mPFS 為 10.2月,厄洛替尼組mPFS 為 9.8 月,?？颂婺峤M mPFS 為10.8月,各組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。全組病人的PFS曲線見圖 1。

EGFR陽性病人中,吉非替尼組 mPFS 為 14.1月,厄洛替尼亞組mPFS 為 12.6月,埃克替尼亞組mPFS為13.7月,各組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。EGFR陽性病人PFS曲線見圖 2。

2.3 不良反應(yīng) 全組病人多為Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng),未發(fā)生Ⅳ級不良反應(yīng)。吉非替尼組發(fā)生1例間質(zhì)性肺炎，厄洛替尼組發(fā)生1例Ⅲ級腹瀉,此2例病人中止治療。其余主要的不良反應(yīng)為皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉、惡心、嘔吐、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高。所有病人的不良反應(yīng),給予相應(yīng)的治療后,均痊愈或明顯好轉(zhuǎn)。各組間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況(n)

3 討論

EGFR-TKIs是目前治療晚期NSCLC的重要靶向抗腫瘤藥物,主要應(yīng)用于化療失敗后的二三線治療。由于晚期NSCLC病人多數(shù)為老年人,許多病人體質(zhì)較差,且合并有其他基礎(chǔ)疾病,對傳統(tǒng)化療和手術(shù)的耐受性和順應(yīng)程度低, 往往一線使用EGFR-TKIs治療[5]。近年來,NCCN指南已明確指出晚期NSCLC病人EGFR突變陽性的可一線選擇EGFR-TKIs治療[6],而在實(shí)際工作中,有部分病人本人或家屬不愿進(jìn)行EGFR 基因突變檢測,仍要求口服靶向治療藥物,由于亞洲人群 EGFR 基因突變率明顯高于歐美人群[7],對于未行EGFR基因突變檢測的病人,EGFR-TKIs 治療也有較高的有效率,所以本研究中這一人群也選擇了EGFR-TKIs一線治療。

本研究中全組病人ORR為49.6%,DCR為76.4%,mPFS為10.2月,結(jié)果表明EGFR-TKIs治療能使晚期NSCLC病人的生存時間得到了有效延長,生活質(zhì)量得到提高,與國內(nèi)外多個臨床研究報道相近[8-9]。本研究中60例行 EGFR 基因突變檢測,其中46例EGFR突變陽性,治療后35例PR,11例SD, ORR為76.1%,DCR為100%,EGFR陽性病人mPFS為14.1月,顯著高于EGFR陰性病人(P<0.05),也高于全組病人的結(jié)果,與多項(xiàng)臨床研究包括 IPASS,OPTIMAL,EUTAC 等[10-11]的結(jié)果相符,證實(shí)了EGFR-TKIs對EGFR突變的晚期 NSCLC 一線治療有非常好的療效。同時也提示在使用EGFR-TKIs治療中,應(yīng)強(qiáng)烈推薦病人進(jìn)行 EGFR 基因檢測[12]。

吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺崾?種常用的第一代EGFR-TKIs類藥物,化學(xué)結(jié)構(gòu)類似,核心結(jié)構(gòu)為 4-苯氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉[13]。通過選擇性的抑制阻斷酪氨酸激酶的自磷酸化,抑制表皮生長因子受體的激活,阻斷EGFR受體酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移[14]。

本研究中吉非替尼ORR為49.2%,DCR為76.3%, mPFS 為 10.2月,而IDEAL對吉非替尼的研究顯示,二、三線治療NSCLC的ORR在 9%～19% , 也有文獻(xiàn)報道吉非替尼治療晚期NSCLC的ORR接近30%[15],可能由于本研究為一線臨床應(yīng)用 EGFR-TKIs,所以效果更明顯。吉非替尼嚴(yán)重的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺炎,在全世界范圍內(nèi)報道的發(fā)生率在0.44%～2.0%,本研究中1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎,發(fā)生率為0.79%,與報道相似,發(fā)生后及時停藥并且用大劑量激素治療,未出現(xiàn)死亡事件。

2011 年 NCCN 指南推薦在一線化療后腫瘤緩解的晚期NSCLC病人可維持用厄洛替尼治療做為 2B 類證據(jù)。本研究中厄洛替尼ORR為50.0%,DCR為81.3%, mPFS為9.8月,高于部分研究報道[16],而不良反應(yīng)與報道相似,主要是皮疹和胃腸道反應(yīng),表明一線使用厄洛替尼療效可能優(yōu)于二、三線使用。

埃克替尼是我國自主研發(fā)的EGFR-TKIs類藥物,自2011 年上市以來,在臨床上已得到廣泛的應(yīng)用。本研究中埃克替尼ORR為48.0%,DCR為72.0%,mPFS 為10.8月,Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ICOGEN)[17]顯示,?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC病人的療效與吉非替尼相近,但均低于本研究結(jié)果,本研究中埃克替尼療效和吉非替尼也相近,表明一線使用?？颂婺岑熜Я己谩?/p>

本研究中,吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?組療效和mPFS相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,3組中EGFR陽性病人的療效和mPFS相比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。3種藥物不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,均較輕微,全組僅有 2例病人因不良反應(yīng)而中止用藥,僅占全部病例的1.6%,遠(yuǎn)低于在晚期NSCLC病人中因化療不良反應(yīng)而中止用藥的病例數(shù)?？傊?在晚期NSCLC病人中一線應(yīng)用EGFR-TKIs 靶向治療安全有效,對于 EGFR 基因突變陽性病人更應(yīng)推薦使用。

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Clinical study of EGFR-TKIs as first-line treatment in the elderly patients with advanced non-small cell lung cancer

DINGZhong-hai,JIJing,FUHang-jiang.DepartmentofHealthCare,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,PLA,Nanjing210002,China;XULin.

DepartmentofThoracicSurgery;SHIMei-qi.Departmentofmedicaloncology,JiangsuCancerHospital,Nanjing210009,China

Objective To investigate the efficacy and safety of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) as the first-line therapy in the elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods One hundred and twenty-six elderly patients with advanced NSCLC were enrolled,among whom 59 cases were treated with gefitinib (250 mg,qd),16 with erlotinib (150 mg,qd),and 51 cases with icotinib (125 mg,tid).The efficacy, adverse reactions, and progression-free survival after EGFR-TKI therapy were observed. Results Two cases discontinued the medication because of intolerance,and one case give up treatment voluntarily, 123 patients finished the course. No complete response was observed, while partial response (PR), stable disease (SD) and progressive disease (PD) were found in 61,33 and 29 patients,respectively, with an overall response rate (ORR) of 49.6% and disease control rate (DCR) of 76.4%. The median progression-free survival(mPFS) period was 10.2 months.No significant differences in efficacy were observed among gefitinib, erlotinib, ectinib treatment groups (P>0.05). Conclusions It is safe and effective that apply gefitinib, erlotinib or ectinib in the elderly patients with advanced NSCLC, only with slight and tolerable adverse reactions.

epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors; advanced non-small cell lung cancer; targeted therapy; aged

210002江蘇省南京市,中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部保健科(丁忠海,計婧,伏杭江);210009 江蘇省南京市,江蘇省腫瘤醫(yī)院胸外科(許林);腫瘤內(nèi)科(史美祺)

伏杭江,Email: sea79@126.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.04.006

2016-05-15)