李小亞，付 輝，張 琰，張 靜，王 維

·論著·

長(zhǎng)期生酮飲食療法治療兒童Lennox-Gastaut綜合征的臨床療效及其對(duì)智力發(fā)育的影響研究

李小亞，付 輝，張 琰，張 靜，王 維

目的 分析長(zhǎng)期生酮飲食療法治療兒童Lennox-Gastaut綜合征的臨床療效及其對(duì)智力發(fā)育的影響。方法 選取2013年8月—2016年5月唐山市婦幼保健院收治的Lennox-Gastaut綜合征患兒78例，根據(jù)治療方法分為對(duì)照組38例和觀察組40例。對(duì)照組患兒予以常規(guī)藥物治療，觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以長(zhǎng)期生酮飲食療法；兩組患兒均連續(xù)治療3個(gè)月。比較兩組患兒臨床療效，治療前后癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間及韋氏兒童智力量表中國(guó)修訂本(WISC-CR)評(píng)分，并觀察兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患兒癲癇發(fā)作頻率及癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患兒癲癇發(fā)作頻率低于對(duì)照組，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患兒WISC-CR評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患兒WISC-CR評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 長(zhǎng)期生酮飲食療法治療兒童Lennox-Gastaut綜合征的臨床療效確切，可有效降低癲癇發(fā)作頻率，縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)患兒智力發(fā)育，且安全性較高。

癲癇；Lennox-Gastaut綜合征；兒童；生酮膳食；智力；治療結(jié)果

Lennox-Gastaut綜合征是一種兒童難治性癲癇綜合征，以存在2種或2種以上癲癇發(fā)作形式、伴有典型腦電圖改變及發(fā)育遲緩為特征，占兒童癲癇的2%～5%，會(huì)嚴(yán)重影響患兒智力發(fā)育，臨床應(yīng)及早采取積極有效的干預(yù)措施以減少和控制Lennox-Gastaut綜合征患兒癲癇發(fā)作[1-2]。目前，臨床主要采用傳統(tǒng)/新型抗癲癇藥物、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、大劑量潑尼松龍沖擊治療、大劑量免疫球蛋白沖擊治療、手術(shù)等治療Lennox-Gastaut綜合征，但整體療效不十分理想，不利于改善患兒預(yù)后[3-4]。

生酮飲食是指含高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質(zhì)和其他營(yíng)養(yǎng)素的飲食配方，于20世紀(jì)開始用于治療Lennox-Gastaut綜合征[5-6]。研究表明，生酮飲食療法治療Lennox-Gastaut綜合征的臨床療效優(yōu)于抗癲癇藥物，且見效較快[7-8]。唐山市婦幼保健院擔(dān)負(fù)著唐山市婦幼保健與醫(yī)療工作，本研究回顧性分析了近年來唐山市婦幼保健院收治的Lennox-Gastaut綜合征患兒的臨床資料，旨在分析長(zhǎng)期生酮飲食療法治療兒童Lennox-Gastaut綜合征的臨床療效及其對(duì)智力發(fā)育的影響，以期為臨床有效防治Lennox-Gastaut綜合征提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合Lennox-Gastaut綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)年齡1～10歲；(3)具有多種發(fā)作類型的全面性癲癇(包括強(qiáng)直發(fā)作、不典型失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作等)；(4)腦電圖背景波慢或不規(guī)整(背景波正常但存在廣泛性棘慢波或快波)；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病前存在中、重度發(fā)育遲緩；(2)存在孤獨(dú)癥、嚴(yán)重腦創(chuàng)傷；(3)存在小頭畸形(頭圍<正常頭圍2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)；(4)伴有卒中、顱內(nèi)出血、缺血缺氧性腦病、腦炎、腦膜炎、代謝性疾?。?5)早產(chǎn)兒；(6)存在已知的遺傳性疾病。

1.2 一般資料 選取2013年8月—2016年5月唐山市婦幼保健院收治的Lennox-Gastaut綜合征患兒78例，根據(jù)治療方法分為對(duì)照組38例和觀察組40例。兩組患兒性別、年齡、病程、癲癇類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 方法 對(duì)照組患兒予以常規(guī)藥物治療，包括口服奧卡西平片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080092)5～10 mg·kg-1·d-1，口服丙戊酸鈉(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991395)10～30 mg·kg-1·d-1。觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以長(zhǎng)期生酮飲食療法：(1)飲食中脂肪與非脂肪食物比例為3∶1～4∶1；(2)熱卡為相應(yīng)年齡段兒童及理想體質(zhì)量推薦總熱量的75%～80%；(3)液體入量<生理需要量；(4)補(bǔ)充不含乳糖、蔗糖等的鈣劑、維生素、枸櫞酸鉀等；(5)配餐：<3歲兒童使用生酮奶，≥3歲兒童根據(jù)“生酮飲食配餐軟件”制定食譜，熱卡介于251.2～334.9 kJ·kg-1·d-1，蛋白質(zhì)介于1～2 g·kg-1·d-1。兩組患兒均連續(xù)治療3個(gè)月。

表1 兩組患兒一般資料比較

注：a為t值

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患兒臨床療效，治療前后癲癇發(fā)作頻率、癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間及韋氏兒童智力量表中國(guó)修訂本(WISC-CR)評(píng)分，并觀察兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括嘔吐、腹痛、腹瀉、低血糖、感染等。WISC-CR評(píng)分的評(píng)定由專人負(fù)責(zé)，評(píng)分越高表明智力越高。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 控制：治療后癲癇完全不發(fā)作；顯效：治療后癲癇發(fā)作頻率減少≥75%；有效：治療后癲癇發(fā)作頻率減少50%～74%；無效：治療后癲癇發(fā)作頻率減少≤49%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=4.224，P<0.05，見表2)。

2.2 癲癇發(fā)作頻率及癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間 治療前兩組患兒癲癇發(fā)作頻率及癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患兒癲癇發(fā)作頻率低于對(duì)照組，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表2 兩組患兒臨床療效比較(例)

Table3Comparisonofseizurefrequencyanddurationofseizurebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)癲癇發(fā)作頻率(次/d)癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間(min/次)治療前治療后治療前治療后對(duì)照組3882±2126±1647±2721±12觀察組4086±2212±1247±2213±11t值0185239901983382P值>005<005>005<005

2.3 WISC-CR評(píng)分 治療前兩組患兒WISC-CR評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患兒WISC-CR評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

Table4ComparisonofWISC-RCscorebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)治療前治療后對(duì)照組38342±46569±53觀察組40360±51781±50t值03945298P值>005<005

2.4 不良反應(yīng) 治療期間對(duì)照組患兒出現(xiàn)嘔吐2例，腹痛3例，腹瀉2例，低血糖2例，感染1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.3%；觀察組患兒出現(xiàn)嘔吐1例，腹痛1例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%；觀察組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.291，P<0.05)。

3 討論

Lennox-Gastaut綜合征是一種嚴(yán)重的癲癇發(fā)作類型，可歸屬為癇性腦病，其以多種癲癇發(fā)作類型為特征，3～5歲兒童高發(fā)，腦電圖可見清醒期廣泛性棘慢波、睡眠期陣發(fā)性快波活動(dòng)，患兒多存在認(rèn)知障礙及行為異常[10-11]，且抗癲癇藥物治療Lennox-Gastaut綜合征的臨床療效不理想，患兒易出現(xiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)。Lennox-Gastaut綜合征的主要病因是腦損傷，但仍有約25%的Lennox-Gastaut綜合征患兒病因不明，研究認(rèn)為其可能與遺傳因素有關(guān)[12]。

奧卡西平和丙戊酸鈉是既往臨床治療Lennox-Gastaut綜合征的一線藥物，其治療癥狀性Lennox-Gastaut綜合征的療效較好，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)影響患兒智力發(fā)育，且不良反應(yīng)較多、易產(chǎn)生藥物依賴性[13-14]。長(zhǎng)期生酮飲食療法通過誘導(dǎo)饑餓反應(yīng)，使機(jī)體在飲食中沒有足夠碳水化合物提供能量的狀態(tài)下把脂肪作為主要的能量來源，可有效改變神經(jīng)元正常代謝并引起神經(jīng)元回路及細(xì)胞特性發(fā)生改變，進(jìn)而改變神經(jīng)元興奮性及可塑性，最終達(dá)到提高神經(jīng)元功能的目的[15-16]，但目前生酮飲食療法對(duì)Lennox-Gastaut綜合征患兒認(rèn)知、心理及社會(huì)行為等的影響尚不明確[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，癲癇發(fā)作頻率低于對(duì)照組，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，提示長(zhǎng)期生酮飲食療法治療兒童Lennox-Gastaut綜合征的臨床療效確切，可有效降低癲癇發(fā)作頻率，縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組患兒WISC-CR評(píng)分高于對(duì)照組，提示長(zhǎng)期生酮飲食療法可有效促進(jìn)Lennox-Gastaut綜合征患兒智力發(fā)育，分析原因可能與長(zhǎng)期生酮飲食療法通過減少對(duì)碳水化合物的利用、抑制谷氨酸突觸傳遞、調(diào)節(jié)神經(jīng)元生存與凋亡通路等而發(fā)揮抗癲癇及神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)[19-22]。經(jīng)典生酮飲食配方中脂肪與非脂肪食物比例為4∶1，耐受性較差的Lennox-Gastaut綜合征患兒可選用脂肪比例較低的生酮飲食配方[23]。本研究將長(zhǎng)期生酮飲食療法中的脂肪與非脂肪食物比例定為3∶1～4∶1，結(jié)果顯示，觀察組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示長(zhǎng)期生酮飲食療法治療兒童Lennox-Gastaut綜合征的不良反應(yīng)較少，安全性較高。值得注意的是，在Lennox-Gastaut綜合征患兒住院期間還應(yīng)對(duì)患兒家長(zhǎng)進(jìn)行培訓(xùn)，指導(dǎo)家長(zhǎng)掌握配餐方法，告知其長(zhǎng)期生酮飲食療法的注意事項(xiàng)，條件允許者可定期復(fù)查微量元素，切忌自行停止治療或調(diào)整生酮飲食配方中脂肪與非脂肪食物的比例[24]。

綜上所述，長(zhǎng)期生酮飲食療法治療兒童Lennox-Gastaut綜合征的臨床療效確切，可有效降低癲癇發(fā)作頻率，縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)患兒智力發(fā)育，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少、臨床條件有限且本研究樣本量較小，長(zhǎng)期生酮飲食療法對(duì)兒童Lennox-Gastaut綜合征的作用機(jī)制尚不能闡明，需在今后的研究中進(jìn)一步深入分析。

作者貢獻(xiàn)：李小亞進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；付輝、張琰、王維進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；張靜進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李潔晨)

Clinical Effect of Long-term Ketogenic Diet Therapy in Treating Children with Lennox-Gastaut Syndrome and the Impact on Intelligence Development

LIXiao-ya，F(xiàn)UHui，ZHANGYan，ZHANGJing，WANGWei

DepartmentofPediatricNeurology，TangshanMaternalandChildHealthCareCenter，Tangshan063000，China

Objective To analyze the clinical effect of long-term ketogenic diet therapy in treating children with Lennox-Gastaut syndrome and the impact on intelligence development.Methods A total of 78 children with Lennox-Gastaut syndrome were selected in Tangshan Maternal and Child Health Care Center from August 2013 to May 2016，and they were divided into control group(n=38)and observation group(n=40)according to therapeutic methods.Children of control group

conventional medical treatment，while children of observation group received extra long-term ketogenic diet therapy based on conventional medical treatment；both groups continuously treated for 3 months.Clinical effect，seizure frequency，duration of seizure and WISC-RC score before and after treatment were compared between the two groups，and incidence of adverse reactions during the treatment was observed.Results Clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of seizure frequency or duration of seizure was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，seizure frequency of observation group was statistically significantly lower than that of control group，meanwhile duration of seizure of observation group was statistically significantly shorter than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of WISC-RC score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while WISC-RC score of observation group was statistically significantly higher than that of control group after treatment(P<0.05).Incidence of adverse reactions of observation group was statistically significantly lower than that of control group during the treatment(P<0.05).Conclusion Long-term ketogenic diet therapy has certain clinical effect in treating children with Lennox-Gastaut syndrome，can effectively reduce the seizure frequency，shorten the duration of seizure and promote the intelligence development，with relatively high safety.

Epilepsy；Lennox-Gastaut syndrome；Child；Ketogenic diet；Intelligence；Treatment outcome

河北省2016年度醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題項(xiàng)目(20160829)

R 742.1

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.012

2016-11-02；

2017-02-15)

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063000河北省唐山市婦幼保健院小兒神經(jīng)內(nèi)科