李雄輝 張東山

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院急診科，湖南 長沙 410000)

大黃附子湯治療膿毒癥胃腸功能障礙臨床研究※

李雄輝 張東山△

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院急診科，湖南 長沙 410000)

目的 觀察膿毒癥胃腸功能障礙患者早期應(yīng)用大黃附子湯的臨床療效。方法 將120例膿毒癥胃腸功能障礙患者隨機(jī)分為2組，對照組60例予基礎(chǔ)治療，治療組60例在對照組治療基礎(chǔ)上經(jīng)胃管注入大黃附子湯。2組均治療2周，評估患者治療72 h后急性胃腸損傷(AGI)分級情況；觀察2組治療前后胃腸功能障礙評分、急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分變化；比較2組治療后排便情況；比較2組臨床療效；觀察2組不良事件發(fā)生及死亡情況。結(jié)果 2組治療72 h后AGI分級情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組較對照組降低更明顯(P<0.05)。與對照組比較，治療組第1次排便時間縮短，每日排便次數(shù)增多，不排便天數(shù)縮短，使用灌腸劑患者例數(shù)減少，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組總有效率91.7%，對照組總有效率68.3%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。治療組多器官功能障礙綜合征(MODS)發(fā)生率18.3%，死亡率8.3%，對照組MODS發(fā)生率43.3%，死亡率35.0%，治療組不良事件發(fā)生率及死亡率均低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 早期應(yīng)用大黃附子湯能明顯改善膿毒癥患者胃腸功能障礙，改善患者預(yù)后，值得臨床推廣。

膿毒癥；胃腸疾?。恢兴幆煼?/p>

膿毒癥是指由感染(肺炎、腹膜炎、泌尿系感染、腦膜炎、膿腫等)引起的全身炎癥反應(yīng)的臨床綜合征，臨床上也可見2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、血液系統(tǒng)疾病等患者[1]。膿毒癥發(fā)生率高，據(jù)統(tǒng)計全球每年有超過1 800萬嚴(yán)重膿毒癥病例[2]；由于膿毒癥患者的病情兇險、病死率高，因此是院內(nèi)重癥患者的主要死亡原因，病死率高達(dá)25%～50%[3]。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制目前尚無明確闡釋，可能與人類的基因遺傳性、全身炎癥反應(yīng)、免疫功能障礙、血液功能異常、病原微生物及其毒素的致病力等多個方面有關(guān)，從而引起機(jī)體多系統(tǒng)、多器官病理生理改變[4]。但有研究表明腸道是多器官功能障礙綜合征(MODS)的啟動器官和中心器官[5]，因為腸道內(nèi)存在大量細(xì)菌，正常情況下腸道菌群保持平衡狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體嚴(yán)重?fù)p傷后，腸道出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)致腸黏膜屏障破壞、腸道菌群失調(diào)、機(jī)體免疫力下降，因此出現(xiàn)腸道菌群易位及內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致機(jī)體過度炎癥反應(yīng)從而嚴(yán)重?fù)p害器官，促進(jìn)MODS的病理生理改變，形成惡性循環(huán)。故臨床上防治膿毒癥的關(guān)鍵是改善患者的腸道功能，從而抑制膿毒癥的發(fā)生發(fā)展，降低其病死率。有研究表明通里攻下類中藥制劑可明顯改善膿毒癥患者的腸道功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫失衡狀態(tài)[6]。大黃附子湯具有溫里散寒、通便止痛功效，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，臨床上常用于腎衰竭、尿毒癥、闌尾炎、腸梗阻、慢性結(jié)腸炎和急性胰腺炎等治療。2012-06—2016-10，我們在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上經(jīng)胃管注入大黃附子湯治療膿毒癥胃腸功能障礙60例，并與基礎(chǔ)治療60例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2003年“拯救膿毒癥戰(zhàn)役”(SSC)會議制定的膿毒癥治療指南》[7]中膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有發(fā)熱、氣促等指標(biāo)改變，同時伴有炎癥反應(yīng)、血流動力學(xué)改變、器官功能下降、組織灌流減少等。胃腸功能障礙符合2012年歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)提出的急性胃腸損傷(acute gastrointestinal injury，AGI)分級診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ[8]。1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≤80歲；入院時急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分[7]在10～30分；預(yù)期存活時間>7 d；患者及家屬表示知情理解，并簽署知情同意書；符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡>80歲；對本研究中的中藥成分過敏者；合并嚴(yán)重消化道出血或顱內(nèi)出血者；有腹瀉相關(guān)的基礎(chǔ)胃腸疾病的患者；有胃腸道手術(shù)史、胃腸道腫瘤的患者；不能耐受鼻飼管的患者；妊娠或哺乳期患者；合并有精神疾病患者。

1.2 一般資料 全部120例均為我院重癥監(jiān)護(hù)室患者，隨機(jī)分為2組。治療組60例，男38例，女22例；年齡41～76歲，平均(57.16±2.78)歲；感染部位：肺部感染31例，腹部感染23例，其他部位6例；胃腸功能障礙評分[9](2.36±0.15)分；APACHEⅡ評分(18.12±3.93)分。對照組60例，男33例，女27例；年齡39～78歲，平均(56.23±3.14)歲；感染部位：肺部感染34例，腹部感染19例，其他部位7例；胃腸功能障礙評分(2.19±0.27)分；APACHEⅡ評分(18.75±3.16)分。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予基礎(chǔ)治療。包括吸氧、心電監(jiān)護(hù)、胃腸減壓、降糖、抗感染、營養(yǎng)支持、抑酸護(hù)胃、調(diào)節(jié)腸道菌群等。24 h內(nèi)進(jìn)行AGI分級評估，并在48 h內(nèi)實(shí)施早期腸內(nèi)營養(yǎng)。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上，在液體復(fù)蘇后24 h經(jīng)胃管注入大黃附子湯。藥物組成：大黃9 g，附子12 g，細(xì)辛3 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次注入。

1.3.3 療程 2組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①評估患者入院72 h后AGI分級情況。②觀察2組治療前后胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分變化，胃腸功能障礙評分參照2008年MODS病情嚴(yán)重程度評分[9]，0分：腸鳴音正常，大便潛血試驗(OB)(-)，無黑便或嘔血；1分：腸鳴音減弱或消失，OB(+)；2分：腸鳴音減弱或消失，OB(+)；3分：腸鳴音減弱或消失，有黑便或嘔血。③比較2組治療后排便情況：第1次排便時間、每日排便次數(shù)、不排便天數(shù)、使用灌腸劑情況。④比較2組臨床療效。⑤治療結(jié)束后對2組進(jìn)行為期4周的隨訪，觀察2組不良事件發(fā)生及死亡情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：患者無臨床癥狀和體征；顯效：患者無主要癥狀和體征，但仍有部分伴隨癥狀，胃腸功能障礙評分較前減少不低于70%；有效：患者主要癥狀和體征較前好轉(zhuǎn)，胃腸功能障礙評分不低于30%，但也不超過70%；無效：患者主要癥狀和體征仍存在或加重，胃腸功能障礙評分較前減少低于30%[10]?？傆行?(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后AGI分級情況比較 見表1。

表1 2組治療前后AGI分級情況比較 例

表1數(shù)據(jù)采用Ridit分析，2組治療后AGI分級情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組治療前后胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分比較 見表2。

表2 2組治療前后胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分比較 分，±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組與對照組相比降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療后排便情況比較 見表3。

表3 2組治療后排便情況比較

與對照組比較，*P<0.05

由表3可見，與對照組比較，治療組第1次排便時間縮短，每日排便次數(shù)增多，不排便天數(shù)縮短，使用灌腸劑患者例數(shù)減少，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組臨床療效比較 見表4。

表4 2組臨床療效比較 例(%)

與對照組比較，*P<0.05

由表4可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。2.5 2組不良事件發(fā)生及死亡情況比較 治療組60例，MODS 11例(18.3%)，死亡5例(8.3%)；對照組60例，MODS 26例(43.3%)，死亡21例(35.0%)。治療組不良事件發(fā)生率及死亡率均低于對照組(P<0.05)。3 討 論

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)病死率居首的疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜常涉及機(jī)體多個臟器，胃腸道作為體內(nèi)的“儲菌庫”是膿毒癥首先累及的器官，機(jī)體炎癥反應(yīng)及應(yīng)激刺激導(dǎo)致胃腸道黏膜及上皮病變，甚至壞死。而研究發(fā)現(xiàn)腸道自身病變可促進(jìn)膿毒癥的發(fā)生發(fā)展，嚴(yán)重者還可誘發(fā)膿毒癥的發(fā)生導(dǎo)致MODS，故胃腸道在膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中至關(guān)重要?？赡艿淖饔脵C(jī)制：①直接損傷。機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)后，釋放的炎癥介質(zhì)直接作用于胃腸道黏膜，引起黏膜水腫、充血，進(jìn)而造成腸道黏膜受損。②間接損傷。當(dāng)患者出現(xiàn)膿毒癥時，機(jī)體出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致腸道血供減少，從而損傷胃腸道；還有部分患者出現(xiàn)全身分解代謝增加、負(fù)氮平衡，導(dǎo)致胃腸道營養(yǎng)缺乏。③免疫因素。膿毒癥患者腸道的免疫細(xì)胞受到一定損傷，功能受到一定影響，對炎癥反應(yīng)失控，導(dǎo)致腸道黏膜細(xì)胞損傷。膿毒癥累及胃腸道的治療包括原發(fā)病治療、胃腸功能修復(fù)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等[11]。近年來，主要的臨床治療方法包括腸內(nèi)營養(yǎng)、微生態(tài)制劑等。雖然腸內(nèi)營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)相比，可以降低病死率，降低MODS的發(fā)生率和全身感染發(fā)生率，但部分危重患者對腸內(nèi)營養(yǎng)的耐受能力低下，可能出現(xiàn)腹脹、腹瀉、嘔吐、反流等并發(fā)癥，從而延長住院時間。微生態(tài)制劑對腸道屏障功能有一定的保護(hù)作用，但存在全身感染、過度免疫、代謝活動惡化及胃腸道的副作用等。此外，還有一些藥物如谷氨酰胺、精氨酸、重組人表皮生長因子、胃動素、重組人生長激素等，在臨床上的應(yīng)用尚缺乏一定的研究證實(shí)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膿毒癥的發(fā)生在于正氣虛弱，邪毒入侵，而正氣不足、毒邪內(nèi)蘊(yùn)、氣血不暢所致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻，從而引發(fā)本病，因此膿毒癥的治療應(yīng)以扶助正氣、驅(qū)除邪氣為原則。大黃附子湯記載于《金匱要略》，由大黃、附子、細(xì)辛3味藥組成，大黃味苦性寒，具有蕩滌胃腸、瀉下攻積、清熱解毒、活血化瘀作用；附子辛、甘，大熱，有毒，有回陽救逆、補(bǔ)火助陽、逐風(fēng)寒濕邪功效；細(xì)辛味辛，性溫，有小毒，有祛風(fēng)散寒止痛、溫肺化飲通竅功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，大黃具有良好的抗菌、抗病毒、導(dǎo)瀉利膽、保肝作用[12-13]。腹腔感染時，大黃可降低致病菌和內(nèi)毒素的侵襲力，殺滅病原微生物，保證腸黏膜的血氧供應(yīng)，從而降低腸黏膜通透性，維護(hù)腸道微生物的生長，保護(hù)腸黏膜屏障，維持正常腸道菌群平衡[14]。附子具有強(qiáng)心、抗心律失常、抗休克、擴(kuò)張血管、增加血流量、增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的功能、抗炎、鎮(zhèn)痛、提高對缺氧的耐受能力等作用[15]。細(xì)辛有強(qiáng)心、抗心肌缺血、升高血壓作用[16]。

本研究結(jié)果表明，2組患者治療后胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分均明顯降低，且治療后治療組降低更明顯(P<0.05)；與對照組比較，治療組第1次排便時間縮短，每日排便次數(shù)增多，不排便天數(shù)縮短，使用灌腸劑患者例數(shù)減少；治療組MODS發(fā)生率及死亡率均低于對照組(P<0.05)。由此可見，早期應(yīng)用大黃附子湯可以顯著提高膿毒癥胃腸功能障礙患者的臨床總有效率，降低患者胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分，改善患者排便情況，降低不良事件發(fā)生率及死亡率。從膿毒癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行考慮，主要是通過減輕炎癥反應(yīng)的作用實(shí)現(xiàn)上述結(jié)果[17]，其作用機(jī)制可能有：①大黃屬于清熱解毒藥，本身具有抑制炎癥反應(yīng)的作用；②通過改善腸功能，減少了細(xì)菌及內(nèi)毒素入血，從而減輕內(nèi)毒素血癥。

綜上所述，膿毒癥胃腸功能障礙患者早期應(yīng)用大黃附子湯，可降低胃腸黏膜通透性，提高黏膜內(nèi)血流灌注，促進(jìn)胃腸蠕動，拮抗炎性介質(zhì)，加速細(xì)菌和毒素排泄，維持腸道菌群穩(wěn)定，明顯改善膿毒癥患者胃腸功能障礙，改善患者預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 姬曉偉，謝波.重癥患者合并急性胃腸功能障礙的病因及其對預(yù)后的影響[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2012，10(6):656-658.

[2] 黃丹，王學(xué)東，段鈺萍，等.谷氨酰胺對膿毒癥患者腸粘膜屏障功能和免疫功能的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015，15(14):2733-2735.

[3] 黃小菲，倪海濱，劉克琴，等.膿毒癥患者合并高鈉血癥的危險因素分析及其與預(yù)后的關(guān)系[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2015，35(3):203-206.

[4] 李晶菁，沈雁波.胃腸功能障礙與膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)性分析[J].交通醫(yī)學(xué)，2013，27(4):337-338,341.

[5] 朱承睿，丁仁彧，孫旖旎，等.腸脂肪酸結(jié)合蛋白與嚴(yán)重膿毒癥患者腸道損傷的相關(guān)性研究[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2014，26(6):420-424.

[6] 王宏，吳錫平.大黃附子湯治療危重癥并發(fā)胃腸功能障礙驗案1則[J].江蘇中醫(yī)藥，2015，47(9):55-56.

[7] 姚詠明，盛志勇，林洪遠(yuǎn)，等.2003年“拯救膿毒癥戰(zhàn)役”(SSC)會議制定的膿毒癥治療指南[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2006，18(11):645-646.

[8] Reintam Blaser A, Malbrain ML, Starkopf J,et al.Gastrointestinal function in intensive care patients: terminology, definitions and management. Recommendations of the ESICM Working Group on Abdominal Problems[J].Intensive Care Med，2012，38(3):384-394.

[9] Pagnini C, Saeed R, Bamias G, et al.Probiotics promote gut health through stimulation of epithelial innate immunity[J].Proc Natl Acad Sci USA，2010，107(1):454-459.

[10] 北京市科委重大項目“MODS中西醫(yī)結(jié)合診治/降低病死率研究”課題組.多器官功能障礙綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)、病情嚴(yán)重度評分及預(yù)后評估系統(tǒng)和中西醫(yī)結(jié)合證型診斷[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2008，20(1)：1-3.

[11] 劉曉蘭.大黃對危重病患者胃腸功能衰竭及多器官功能障礙綜合征的防治研究[J].中藥藥理與臨床，2014，30(6):172-174.

[12] 黃丹，張曉震，俞辰斌，等.早期應(yīng)用大黃附子湯改善膿毒癥患者胃腸功能障礙的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2016，23(4):393-398.

[13] 余紅，牟園芬，馮清洲，等.生大黃對危重癥患者胃腸功能保護(hù)的臨床研究[J].中醫(yī)臨床研究，2016，8(1):5-9.

[14] 許佩蘭.大黃附子湯的臨床應(yīng)用及藥學(xué)探討[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10(5):260-261.

[15] 楊濤.小議附子及服用生藥經(jīng)驗[J].四川中醫(yī)，2015，33(11):20-22.

[16] 丁香，趙萬秋，蔡林.中藥細(xì)辛的現(xiàn)代臨床應(yīng)用研究[J].臨床合理用藥雜志，2015，8(30):177-179.

[17] 陳文明，彭圣荔.大黃附子湯在臨床應(yīng)用及藥學(xué)分析[J].北方藥學(xué)，2016，13(5):141.

(本文編輯：習(xí) 沙)

Clinical study of Dahuang-fuzi decoction on gastrointestinal dysfunction in sepsis patients

LIXionghui,ZHANGDongshan.

DepartmentofEmergency,XiangyaSecondHospitalofCentralSouthUniversity,Hunan,Changsha410000

Objective To observe the clinical effects of the early application of Dahuang-fuzi decoction on treatment of gastrointestinal dysfunction in sepsis patients. Methods 120 patients with gastrointestinal dysfunction were randomly divided into two groups. The control group (n=60) was treated by basic treatment, the treatment group (n=60) was treated by Dahuang-fuzi decoction for injection through stomach tube based on the control group treatment. All patients were treated for 2 weeks. The acute gastrointestinal injury (AGI) grading of patients were evaluated 72 h after treatment. The score changes of gastrointestinal dysfunction, acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ (APACHEⅡ) were observed. The defecation after treatment and curative effects were compared in two groups. The adverse events and deaths were observed in two groups. Results There were statistical differences on AGI grading 72 h after treatment between two groups (P<0.05). The scores of gastrointestinal dysfunction and APACHEⅡ after treatment were decreased in two groups (P<0.05), and the decreased in treatment group was more obvious than that in control group (P<0.05). As compared with the control group, the first defecation time in treatment group was shorter, the number of daily defecation was increased, the days of no defecation were shorter, and the number of using enema was reduced, with statistical differences (P<0.05). The total effective rate in treatment group (91.7%) was superior to that in control group (68.3%,P<0.05). The incidence of multiple organ dysfunction syndrome(MODS) in treatment group was 18.3%,and the mortailty was 8.3%. The incidence of MODS in control group was 43.3%,and the mortailty was 35.0%.The incidence of adverse events and mortality in treatment group were lower than those in control group (P<0.05). Conclusion Early application of Dahuang-fuzi decoction can significantly improve gastrointestinal dysfunction in sepsis patients, improve the prognosis of patients, worthy of clinical application.

Sepsis; Gastrointestinal diseases; Traditional Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.03.009

※ 項目來源：湖南省教育廳2013年普通高校教學(xué)改革研究立項項目(編號：2015sk2011)

李雄輝(1982—)，男，主治醫(yī)師，學(xué)士。從事急診臨床工作。研究方向：膿毒癥。

R323.3；R631.05；R570.5

A

1002-2619(2017)03-0356-05

2017-02-12)

△ 通訊作者：中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院急診科，湖南 長沙 410000