摘要：為了解決復(fù)方甘草口服溶液貯存期間嗎啡含量下降問題，提升產(chǎn)品化學(xué)穩(wěn)定性及品質(zhì)，選擇能在偏堿性藥液中發(fā)揮抗氧作用和增效作用的無水亞硫酸鈉、二水枸櫞酸鈉為穩(wěn)定劑。通過進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)，實(shí)驗(yàn)確定了其適宜用量及復(fù)方甘草口服溶液的制備工藝。 結(jié)果表明：在復(fù)方甘草口服溶液中加入亞硫酸鈉無水（2 g/L）、二水枸緣酸鈉（5 g/L），可使其嗎啡含量在二年效期內(nèi)保持穩(wěn)定，提升了產(chǎn)品品質(zhì)。

關(guān)鍵詞：復(fù)方甘草口服溶液；嗎啡；穩(wěn)定劑；無水亞硫酸鈉；枸櫞酸鈉；

1 引言

復(fù)方甘草口服溶液系傳統(tǒng)的祛痰鎮(zhèn)咳藥，用于治療上呼吸道感染、支氣管炎和感冒產(chǎn)生的咳嗽及咯痰不爽，臨床應(yīng)用廣泛，療效確切。有關(guān)復(fù)方甘草口服溶液療效[1-2]、含量測定[3-13]的研究報(bào)道比多，謝彥兵等研究了復(fù)方甘草口服溶液中復(fù)方樟腦酊的制備工藝[14]，關(guān)于其穩(wěn)定性方面的研究報(bào)道則甚少。

復(fù)方甘草口服溶液每1000ml中含甘草流浸膏120ml、復(fù)方樟腦酊180ml、甘油120ml、愈創(chuàng)甘油醚5g、濃氨溶液及水適量[15]。方中甘草流浸膏為保護(hù)性祛痰劑 ；復(fù)方樟腦酊為鎮(zhèn)咳藥 ；愈創(chuàng)甘油醚為祛痰止咳劑，并有一定的防腐作用。甘油、濃氨溶液為輔料，希翼保持制劑穩(wěn)定，防止沉淀生成及析出。含量要求[15] ：每1ml中含嗎啡應(yīng)為0. 0765-0. 104mg；愈創(chuàng)甘油醚應(yīng)為4. 50-5. 50mg ；甘草酸不少于2. 0mg。pH值：6-9。復(fù)方樟腦酊中的主要成分嗎啡分子結(jié)構(gòu)中含有羥基，屬于酚類藥物，極易自氧化，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求定期取未加抗氧劑的復(fù)方甘草口服溶液的樣品進(jìn)行薄層色譜鑒別，隨著時間的延續(xù)，嗎啡斑點(diǎn)顏色減弱的幅度逐次加大，含量下降幅度逐次加大。秦慶芳考察了31批復(fù)方甘草口服溶液的質(zhì)量，未加穩(wěn)定劑時，嗎啡含量會下降[16]。藥物的自氧化與溫度、pH 值、光線、金屬離子等相關(guān)，微量金屬離子對自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。為使嗎啡含量保持穩(wěn)定，需加抗氧劑。甘草流浸膏在酸性條件下易析出甘草酸，未加穩(wěn)定劑的復(fù)方甘草口服溶液，pH值不穩(wěn)定，甘草酸有析出 ，所以復(fù)方甘草口服溶液需弱堿性，故加入抗氧劑應(yīng)能在偏堿性藥液中發(fā)揮抗氧作用?！吨?國 藥典 》2010 版復(fù)方甘草口服溶液制法中[15] 要求加適量的穩(wěn)定劑，但未說明加穩(wěn)定劑的緣由及穩(wěn)定劑的種類和用量。本文篩選了能在偏堿性藥液中發(fā)揮抗氧作用和增效作用的無水亞硫酸鈉、二水枸櫞酸鈉為復(fù)方甘草口服溶液的穩(wěn)定劑，進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)，通過實(shí)驗(yàn)確定了其適宜用量及復(fù)方甘草口服溶液的制備工藝。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 材料與試劑

本文所用材料皆為藥用級。甘草流浸膏，寶雞金森制藥有限公司；苯甲酸，武漢有機(jī)實(shí)業(yè)有限公司；樟腦，江蘇大華藥業(yè)有限公司；八角茴香油，廣西南寧百會藥業(yè)集團(tuán)有限公司；阿片酊；東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司；愈創(chuàng)甘油醚，浙江海洲制藥有限公司；二水枸櫞酸鈉、無水亞硫酸鈉、甘油、濃氨溶液（含氨25. 0%--28. 0%g/g），湖南爾康制藥股份有限公司；乙醇，吉林省新天龍實(shí)業(yè)股份有限公司；口服液體藥用PET瓶，佛山市南方包裝有限公司。

2.2 實(shí)驗(yàn)方法

2.2.1 無水亞硫酸鈉、二水枸櫞酸鈉用量篩選 二水枸櫞酸鈉除具抗氧增效作用，還具助溶、助懸作用，將無水亞硫酸鈉（g）+二水枸櫞酸鈉（g）分別按1：1+2；2：1.5+3.5；3：2+5加到1000ml復(fù)方甘草口服溶液中，使溶，攪勻后，觀察藥液澄清度，以3較好，pH為8.7。

2.2.2復(fù)方樟腦酊的制備[15] 取苯甲酸5g、樟腦3g、八角茴香油3ml，用56%乙醇900ml溶解后，緩緩加入阿片酊50ml與56%乙醇適量，使成1000ml，攪勻，濾過，即得。

2.2.3復(fù)方甘草口服溶液的制備 取120ml甘草流浸膏，加 120ml 甘油，混勻，加水500ml 稀釋后，加枸櫞酸鈉（含二分子結(jié)晶水）的水溶液（取枸櫞酸鈉5g，加20ml 水?dāng)嚢枞芙庵瞥桑?，攪勻，緩緩加濃氨溶液適量，調(diào)節(jié)pH值至8 ～9，加愈創(chuàng)甘油醚的水溶液（取愈創(chuàng)甘油醚5g，加20ml 熱水（70—80℃）攪拌溶解制成），攪勻，加無水亞硫酸鈉的水溶液（取無水亞硫酸鈉2g，加20ml 水?dāng)嚢枞芙庵瞥桑瑪噭?，最后?80ml復(fù)方樟腦酊，攪勻，過濾，濾液再加適量的水使成1000ml，攪勻，即得。樣品分裝于口服液體藥用PET瓶中，定期測定pH值、含量[15]等相關(guān)數(shù)據(jù)（見表1）。

3 結(jié)果與討論

無水亞硫酸鈉，白色結(jié)晶或粉末，其水溶液呈弱堿性，pH為8. 3-9. 3（ 1% 水溶液），在pH7-10范圍較為穩(wěn)定，具有強(qiáng)還原性，常用于偏堿性藥液做抗氧劑，食品工業(yè)用作漂白劑、防腐劑、疏松劑及抗氧化劑 WHO規(guī)定一日許可量為0.35—1.5mg/kg，按復(fù)方甘草口服溶液3次/日，10ml/次的用法、用量，對人體是安全的。枸櫞酸鈉，根據(jù)其含水量的不同，分為二水枸緣酸鈉和五水枸緣酸鈉，屬于無毒品， 聯(lián)合國糧農(nóng)與世界衛(wèi)生組織對其每日攝入量未作限制，廣泛用于食品、飲料、香料行業(yè)作為酸味劑、調(diào)味劑、防腐劑、保鮮劑、緩沖劑、螯合劑。醫(yī)藥工業(yè)中用作抗血凝劑、化痰藥和利尿藥。具有優(yōu)良的緩凝性能及穩(wěn)定性能，有良好的pH調(diào)節(jié)及緩沖性能。枸櫞酸鈉是弱酸強(qiáng)堿鹽，無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，其水溶液pH值約為8，對金屬離子具有良好的絡(luò)合能力，是常用的抗氧增效劑。亞硫酸鈉、枸櫞酸鈉在復(fù)方甘草口服溶液中能夠較好地相容，共同發(fā)揮穩(wěn)定作用。未見文獻(xiàn)報(bào)道無水亞硫酸鈉和枸櫞酸鈉與復(fù)方甘草口服溶液中其他成分有配伍禁忌，且無水亞硫酸鈉和枸櫞酸鈉的加入對復(fù)方甘草口服溶液的有效成分含量無影響，

4 結(jié)語

加有無水亞硫酸鈉（2g/L）、二水枸櫞酸鈉（5g/L）的復(fù)方甘草口服溶液，其嗎啡、愈創(chuàng)甘油醚、甘草酸的含量及pH值皆較穩(wěn)定。枸櫞酸鈉加入到復(fù)方甘草口服溶液中，還有增溶作用，提高藥液澄清度，提升了產(chǎn)品品質(zhì)。

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