摘要：非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）已成為世界上最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病之一，目前對(duì)NAFLD的治療沒(méi)有公認(rèn)的最佳方案。他汀類藥物可能是一種潛在的治療選擇。我們對(duì)他汀類藥物在NAFLD治療效果做了一篇Meta分析。我們對(duì)Medline、Embase、Cochrane Central、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)收索。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：通過(guò)肝組織活檢或超聲等影像學(xué)明確診斷的病人接受他汀類藥物與安慰劑或其他治療措施作對(duì)比的臨床實(shí)驗(yàn)。主要療效標(biāo)準(zhǔn)為病理組織學(xué)上治療前后的改善，包括肝纖維化（fibrosis）、肝脂肪變性評(píng)分（steatosis score）、肝小葉炎癥（lobular inflammation）、肝細(xì)胞脂肪變性（hepatocellular inflammation）。次要的治療效果標(biāo)準(zhǔn)為治療前后轉(zhuǎn)氨酶的下降。數(shù)據(jù)分析采用Stata 12.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，定量資料采用平均差（MD）相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，多組問(wèn)比較采用方差分析，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。8篇文獻(xiàn)符合要求，其中6篇包含病理組織結(jié)果，7篇包含轉(zhuǎn)氨酶水平。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示他汀對(duì)NAFLD療效在病理組織學(xué)無(wú)明顯改善（hepatocellular ballooning（RR 2.12，CI [0.74，6.06]），lobular inflammation（RR 1.25，CI [0.35，4.52]），fibrosis（RR1.46，CI [0.44，4.80]），steatosis score（RR6.92，CI [2.52，11.3]）。而治療前后轉(zhuǎn)氨酶的降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一種臨床病理綜合征，其特點(diǎn)是在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中過(guò)多的甘油三酯沉積，導(dǎo)致細(xì)胞性脂肪變性，而缺乏大量的酒精消耗。NAFLD則與胰島素抵抗、中央肥胖和代謝應(yīng)激引起的肝損傷密切相關(guān)。[1-3] NAFLD包括簡(jiǎn)單的脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪肝疾?。∟ASH）及其相關(guān)的肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）。[4] 非酒精性脂肪肝的病理特征包括肝臟脂質(zhì)水平超過(guò)第95百分位健康人（> 55毫克/克肝），肝臟的重量大于5%，或5%以上的肝細(xì)胞組織學(xué)檢查和增加肝自由膽固醇積累平行的活動(dòng)增加3-hydroxy-3-methylglutaryl輔酶a還原酶（HMGCR）。[5] 非酒精性脂肪肝疾病的潛在機(jī)制還不清楚，但認(rèn)為與氧化應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力、自由脂肪酸段lipotoxicity、細(xì)胞因子和腸道菌群，肥胖（尤其是腹型肥胖），胰島素抵抗，2型糖尿病，代謝綜合征和女性在內(nèi)的多種危險(xiǎn)因素都與此有關(guān)。[6-7]他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊基輔酶A的抑制劑，它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的酶抑制內(nèi)源性膽固醇合成，抑制細(xì)胞內(nèi)羥甲基酸代謝途徑，細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成降低。許多干預(yù)措施評(píng)估在非酒精性脂肪肝治療的臨床試驗(yàn)，但沒(méi)有共識(shí)上存在最佳的藥物治療。建議非酒精性脂肪肝患者通過(guò)生活方式的干預(yù)方法，注重飲食，鍛煉和減肥，然而，對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，這是難以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。他汀類藥物被廣泛研究，其結(jié)果是不一致的。因此，本文綜述了他汀類藥物對(duì)非酒精性脂肪肝疾病的影響。

方法

搜索策略：我們對(duì)Medline、Embase、Cochrane Central、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)收索NAFLD和他汀類藥物組合的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)。其檢索式為非酒精性脂肪肝（NAFLD）和他汀類藥物（stains）的關(guān)鍵詞，時(shí)間限制為2006年1月到2017年1月。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：入選標(biāo)準(zhǔn)包括：通過(guò)肝組織活檢或超聲等影像學(xué)明確診斷的病人接受任何計(jì)量的他汀類藥物與安慰劑或其他治療措施作對(duì)比的臨床實(shí)驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)沒(méi)有他汀類藥物的隨機(jī)比較和試驗(yàn)中存在其他肝臟疾病。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：對(duì)七篇文獻(xiàn)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：隨機(jī)序列生成（選擇性偏差），分配隱藏（選擇性偏差），受試者與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)人員的雙盲評(píng)估、檢查結(jié)果的雙盲評(píng)估，不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)評(píng)估，選擇性報(bào)告（報(bào)告偏倚），其他偏見(jiàn)。偏倚分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)或不清楚。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估的參考標(biāo)準(zhǔn)均參照Cochrane Collaboration。[8]結(jié)果分析：一級(jí)療效標(biāo)準(zhǔn)為病理組織學(xué)上治療前后的改善，包括肝纖維化（fibrosis）、肝脂肪變性評(píng)分（steatosis score）、肝小葉炎癥（lobular inflammation）、肝細(xì)胞脂肪變性（hepatocellular inflammation）。其通過(guò)Brunt分級(jí)系統(tǒng)分級(jí)可分為：纖維化0-4，肝小葉炎癥0-3，和肝細(xì)胞脂肪變性0-2。[9-11]二級(jí)次要的治療效果標(biāo)準(zhǔn)為治療前后轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）的改善。數(shù)據(jù)提?。何覀兪褂靡粋€(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的電子表格提取數(shù)據(jù)，信息包括研究數(shù)據(jù)（作者，年、國(guó)家出版狀態(tài)和參與者的數(shù)量），試驗(yàn)參與者的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（年齡、性別、種族、BMI、糖尿病或高血壓等等），干預(yù)措施，方法論的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)分析：組織學(xué)的改善作為二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%置信區(qū)間作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。ALT，AST作為連續(xù)變量以平均差異（MD）和95%可信區(qū)間作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在所有的統(tǒng)計(jì)分析中都使用了隨機(jī)效應(yīng)模型，因?yàn)檫@種方法在存在潛在的異質(zhì)性時(shí)提供了一個(gè)更為保守的估計(jì)。使用Cochran的Q統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（p小于0.10）評(píng)估了異質(zhì)性，并以I2統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行量化。如果異質(zhì)性明顯，我們將使用亞組分析，敏感性分析評(píng)估異質(zhì)性。

結(jié)果

文獻(xiàn)檢索：從四個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)和一份參考文獻(xiàn)中得到八篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究。所有的文獻(xiàn)都是用英語(yǔ)發(fā)表的。6次試驗(yàn)的組織學(xué)結(jié)果，其中6篇包含病理組織結(jié)果，7篇包含轉(zhuǎn)氨酶水平。

文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量和偏見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)：總的來(lái)說(shuō)，這三個(gè)試驗(yàn)[13、17、18]存在一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的偏倚在其他6個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估領(lǐng)域，除了分配隱藏。其他五個(gè)試驗(yàn)存在變量偏差的風(fēng)險(xiǎn)[14 - 16、19]。所有的試驗(yàn)中，無(wú)論是病理學(xué)家還是醫(yī)生，都對(duì)結(jié)果的評(píng)估結(jié)果均進(jìn)行了盲目的評(píng)估。

臨床研究和患者特點(diǎn)：八篇文獻(xiàn)符合入選標(biāo)準(zhǔn)，6個(gè)臨床研究包含組織學(xué)病理結(jié)果（n=522）[12-14，16-19-19]，6項(xiàng)研究中均有AST結(jié)果（n=756）[12，14-17，19]，7項(xiàng)研究中均有ALT結(jié)果（n=779）[12-17，19]。文獻(xiàn)和受試者的特點(diǎn)如表1和2所示。值得注意的是，2010年的一項(xiàng)研究所有的患者均有冠心病。[17]

ALT和AST：在他汀類藥物治療中，ALT（平均降低6.38 U/L，95% CI 1.12–11.65 U/L，p=0.02，I2 = 81%）和 AST（平均降低4.58 U/L，95% CI -3.85–12.81 U/L，p =0.28，I2 = 97%）。其中統(tǒng)計(jì)分析存在明顯的異質(zhì)性，我們進(jìn)行了敏感性分析，發(fā)現(xiàn)祛除Athyros 2010[17]之后，異質(zhì)性顯著降低。ALT（平均降低 4.88 U/L，95% CI 0.8–8.96 U/L，p=0.02，I2 = 23%）和 AST（平均降低2.41U/L，95% CI 0.47–4.34U/L，p =0.01，I2 = 0%）。Athyros 2010與其他試驗(yàn)研究相比，性別、，BMI、糖尿病和高血壓沒(méi)有顯著差異，但其中所有患者均合并冠心病等心血管疾病。

討論

肥胖是NAFLD的危險(xiǎn)因素之一。在肥胖人群中，NAFLD的發(fā)生率更高。肝臟中的脂肪酸以甘油三酯、膽固醇、磷脂等形式儲(chǔ)存。甘油三酯主要是由游離脂肪酸合成的，而肝臟中甘油三酯的沉積是由肝臟中脂肪酸的來(lái)源和控制決定的。肝臟中的脂肪酸來(lái)自于：從食物吸收中吸收的非脂肪的游離脂肪酸，脂肪的生成和脂肪的生成。肝臟中脂肪酸的消耗：線粒體的氧化；低分子量蛋白質(zhì)VLDL的運(yùn)輸，細(xì)胞中有甘油三酯的儲(chǔ)存等方式[20-21]。這篇文章顯示：他汀類藥物在NAFLD治療中在組織病理學(xué)上的改善存在一個(gè)矛盾的結(jié)果。fibrosis、lobularinflammation、hepatocellularinflammation的改善并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在steatosis score卻有相反的結(jié)論。本文的結(jié)果并不具有代表性。首先，NAFLD患者的組織病理評(píng)價(jià)體系不一致。第二，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的共同干預(yù)在每一項(xiàng)研究中都不相同，干預(yù)可以分為：1.低脂飲食，鍛煉，減肥；2.必要的藥物治療（二甲雙胍、胰島素、吡格列酮、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑等）和未明確的常見(jiàn)干預(yù)。兩項(xiàng)研究的共同干預(yù)包括低脂飲食、運(yùn)動(dòng)、減肥和必要的藥物治療[12，19]。對(duì)一項(xiàng)研究的共同干預(yù)措施僅對(duì)藥物[13]和其他常見(jiàn)干預(yù)研究的研究還不清楚[14-16，18]。在先前的臨床試驗(yàn)中證實(shí)，改變生活方式主要是低脂飲食適量運(yùn)動(dòng)對(duì)NAFLD 的治療有顯著影響[22-27]。第三，總體的小樣本量可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不代表真實(shí)情況，統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能是有偏見(jiàn)的。這個(gè)Meta分析顯示他汀類藥物對(duì)NAFLD的治療在ALT、AST的療效與一些臨床研究得到了同樣的結(jié)論[28-30]。但存在明顯的異質(zhì)性。本文存在幾個(gè)局限性。首先，總體樣本量小和病理分級(jí)系統(tǒng)不一致，可能產(chǎn)生選擇性偏差。第二，臨床試驗(yàn)時(shí)間主要集中在2010年。第三，共同干預(yù)的不同，一些干預(yù)措施對(duì)結(jié)果產(chǎn)生了重大影響如：生活方式調(diào)整、低脂飲食和二甲雙胍等藥物的使用。最后，這篇Meta分析顯示，他汀類藥物能NAFLD患者的降低肝功能水平，但無(wú)法評(píng)估病理學(xué)的有效性。