趙 菁, 薛玉喜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院 特需醫(yī)療科, 江蘇 無(wú)錫, 214000)

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GLP-1類(lèi)似物聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的臨床療效及預(yù)后

趙 菁, 薛玉喜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院 特需醫(yī)療科, 江蘇 無(wú)錫, 214000)

目的 探討GLP-1類(lèi)似物聯(lián)合二甲雙胍在2型糖尿病患者中的臨床療效及預(yù)后。方法 選取70例2型糖尿病患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組采用二甲雙胍聯(lián)合西格列汀治療，觀察組采用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行治療。比較2組患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等指標(biāo)和血脂水平，分析2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組治療后HbA1c、FBG、2 hPBG、HOMA-IR、BMI水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 治療后觀察組血脂水平顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。結(jié)論 GLP-1類(lèi)似物聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病的臨床療效良好。

利拉魯肽; 二甲雙胍; 2型糖尿病

糖尿病的發(fā)生是由環(huán)境、遺傳等多種因素造成，由于各種原因引起胰島素分泌缺陷或者周?chē)M織對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，導(dǎo)致體內(nèi)血糖、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝異常，從而產(chǎn)生持續(xù)性高血糖，進(jìn)而對(duì)多種組織和器官產(chǎn)生危害，導(dǎo)致病變和衰竭[1-2]。中國(guó)糖尿病患者中有85%以上是2型糖尿病(T2DM)。二甲雙胍是治療T2DM的基礎(chǔ)藥物之一，有降低胰島素抵抗、減輕體質(zhì)量的效果[3]。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物，能夠促進(jìn)分泌葡萄糖濃度依賴(lài)胰島素，抑制分泌胰高血糖素，改善胰島細(xì)胞功能，增強(qiáng)胰島素敏感性[4]。本研究選取本院2型糖尿病患者為研究對(duì)象，探討利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍在糖尿病患者中的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年11月—2015年11月本院收治的70例T2DM患者。隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組35例，其中男17例，女18例; 年齡34～58歲，平均(47.3±6.42)歲。觀察組35例，其中男16例，女19例; 年齡35～59歲，平均(45.7±8.14)歲。對(duì)照組和觀察組在年齡、性別、合并疾病等基本資料方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究已經(jīng)由本院倫理委員會(huì)審查并且批準(zhǔn)，并告知患者此研究的性質(zhì)以及收益和存在的風(fēng)險(xiǎn)，所有入選患者均簽署了知情同意書(shū)。入選標(biāo)準(zhǔn)：均符合中國(guó)糖尿病指南2010版的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5], 符合下述條件之一者可診斷為糖尿病: ① 空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L; ② 糖耐量試驗(yàn)餐后2 h血糖(2 h PBG)≥11.1 mmol/L; ③ 糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%。入選患者均為2型糖尿病，且能配合治療和血糖監(jiān)測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 排除有智力或語(yǔ)言障礙、精神異常、意識(shí)模糊的患者; ② 排除有嚴(yán)重急性并發(fā)癥或軀體性疾病的患者; ③ 排除有嚴(yán)重肝、腎功能異常，嚴(yán)重心腦血管疾病的患者; ④ 排除有其他原因所致高血糖的患者; ⑤ 排除具有惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病及其他嚴(yán)重急慢性病患者。

1.2 方法

對(duì)照組聯(lián)合使用二甲雙胍與西格列汀治療。鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370)餐后用藥，口服500 mg/次, 3次/d; 加用磷酸西格列汀片(捷諾維，意大利 Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd, 國(guó)藥準(zhǔn)字J20120058)100 mg/次, 1次/d?；颊叩挠盟巹┝扛鶕?jù)實(shí)際情況而調(diào)整，若發(fā)生低血糖應(yīng)適當(dāng)減少劑量。連續(xù)用藥5個(gè)月。

觀察組聯(lián)合使用二甲雙胍和利拉魯肽進(jìn)行治療。二甲雙胍用法用量同對(duì)照組。增加利拉魯肽注射液(諾和力，丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110026), 皮下注射，初始劑量為0.6 mg, 1次/d; 2周后根據(jù)患者的耐受情況將劑量調(diào)整為1.2 mg, 1次/d。連續(xù)用藥5個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

① 觀察2組患者治療前后血脂變化情況，檢測(cè)甘油三酯(TG)、低密度脂肪蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC); 血脂檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀(型號(hào): BAYER2400, 德國(guó)拜耳公司)。② 觀察治療前后2組患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、空腹胰島素(FINS)。HbA1c用Bio-Rad全自動(dòng)血紅蛋白檢測(cè)儀測(cè)定, FINS用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定。③ 計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。④ 觀察記錄2組患者在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)和發(fā)生的低血糖事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn); 檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為α= 0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后糖尿病相關(guān)觀察指標(biāo)變化

2組患者治療后FBG、2 hPBG、HbA1c、HOMA-IR、BMI水平均較治療前顯著降低(P<0.05), 且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后糖尿病相關(guān)觀察指標(biāo)對(duì)比

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.2 2組患者血脂變化情況比較

治療后, 2組TG、TC、LDL-C水平較治療前顯著下降(P<0.05), 且觀察組水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05); 治療后2組患者HDL-C水平均顯著高于治療前，且治療后觀察組HDL-C水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者血脂變化情況對(duì)比 mmol/L

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況

對(duì)照組有1例患者發(fā)生低血糖。觀察組患者不良反應(yīng)多為惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，出現(xiàn)在用藥1～2周內(nèi)，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)癥狀減輕至消失，可以耐受。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。見(jiàn)表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

糖尿病是一種很常見(jiàn)的進(jìn)展性慢性疾病，其中2型糖尿病(T2DM)占大多數(shù)，發(fā)病率日益增加。T2DM患者不僅血糖代謝異常，而且常常伴隨血脂、血壓、體質(zhì)量等指標(biāo)異常。T2DM的發(fā)病機(jī)制主要是胰島β細(xì)胞的數(shù)量減少、功能減退，傳統(tǒng)的口服降糖藥治療或者胰島素治療并不能逆轉(zhuǎn)這一核心問(wèn)題，對(duì)血糖的控制不能持久，而且有增加體質(zhì)量、發(fā)生低血糖事件等風(fēng)險(xiǎn)，所以臨床急需探尋療效優(yōu)良、能夠改善患者胰島分泌功能，提高胰島素敏感性且副作用小的藥物。

目前，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物已經(jīng)成為治療糖尿病的熱點(diǎn)藥物，已有不少對(duì)其治療效果的臨床研究[6-8]。GLP-1的主要作用機(jī)制是強(qiáng)化胰島β細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)修復(fù)和再生，抑制凋亡，從而增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量。研究表明, GLP-1類(lèi)似物可以有效延緩β細(xì)胞的功能衰退，維持T2DM患者的血糖水平。利拉魯肽是新型GLP-1長(zhǎng)效類(lèi)似物，降糖效果持久; 通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，利拉魯肽避免了天然GLP-1迅速降解的缺點(diǎn)，每天1次用藥即可維持有效血藥濃度，達(dá)到有效控制血糖的目的。此外，利拉魯肽具有延緩胃排空和增強(qiáng)飽腹感的優(yōu)點(diǎn)，能夠使患者減少攝取食物，達(dá)到減輕體質(zhì)量的效果，同時(shí)能夠增強(qiáng)心臟功能[9]。利拉魯肽基于葡萄糖濃度依賴(lài)性有刺激β細(xì)胞分泌胰島素和抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素兩種作用，當(dāng)血糖升高時(shí)刺激胰島素分泌抑制胰高血糖素分泌，而低血糖時(shí)不影響胰高血糖素分泌但減少胰島素分泌，因此應(yīng)用利拉魯肽的低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，且與二甲雙胍合用不改變二甲雙胍用量[10]。

本研究中，觀察組治療5個(gè)月后患者的FBG、2 hPBG、HbA1c、HOMA-IR水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 表明利拉魯肽每日1次的用藥量治療即可有效降低T2DM患者的血糖水平，說(shuō)明聯(lián)合使用利拉魯肽和二甲雙胍有效增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，改善了患者的胰島素抵抗，產(chǎn)生了良好且穩(wěn)定的治療效果。觀察組患者的BMI和TG、TC、LDL-C、HDL-C血脂參數(shù)較治療前均有顯著改善(P<0.05), 且顯著優(yōu)于對(duì)照組患者(P<0.05), 說(shuō)明利拉魯肽通過(guò)減緩胃排空增加飽腹感達(dá)到了改善患者體質(zhì)量和血脂的效果，改善了心血管危險(xiǎn)因素，有利于降低患者心血管疾病的發(fā)病危險(xiǎn)性。

胃腸道反應(yīng)是在利拉魯肽的治療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[11-14], 主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐和腹瀉，在用藥1～2周內(nèi)多見(jiàn)，且具有劑量依賴(lài)性，通過(guò)緩慢增加劑量可以減少胃腸道反應(yīng)?；颊咴谟盟幍?～3周內(nèi)可以對(duì)胃腸道反應(yīng)耐受。本研究中，部分觀察組患者在用藥2周內(nèi)產(chǎn)生了不同程度的胃腸道反應(yīng)，但在堅(jiān)持治療后癥狀逐漸減輕，沒(méi)有患者因此終止治療，最終都達(dá)到了良好的治療效果，觀察組患者未出現(xiàn)低血糖。以上結(jié)果說(shuō)明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療的臨床安全性良好，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[15-18]。

[1] Browning C, Chapman A, Hui Y, et al. Management of type 2 diabetes in China：the Happy Life Club, a pragmatic cluster randomised controlled trial using health coaches[J]. Bmj Open, 2016, 6(3): 1-16.

[2] Hara Y, Hisatomi M, Ito H, et al. Effects of gender, age, family support, and treatment on perceived stress and coping of patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Biopsychosoc Med, 2014, 8(12): 16-19.

[3] Devries J H, Bain S C, Rodbard H W, et al. Sequential Intensification of Metformin Treatment in Type 2 Diabetes With Liraglutide Followed by Randomized Addition of Basal Insulin Prompted by A1C Targets[J]. Diabetes Care, 2012, 35(7): 1446-54.

[4] 傅曉瑩, 楊華章, 鄺建, 等. 利拉魯肽治療2型糖尿病的療效及安全性[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2013, 34(23): 3651-3653.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版)[J]. 中國(guó)糖尿病雜志, 2012, 20(1): 1227-1245.

[6] 奚悅. 利拉魯肽對(duì)初發(fā)2型糖尿病伴肥胖患者療效及微炎癥狀態(tài)的影響研究[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2013, 16(34): 3339-3340.

[7] 牛顏麗, 吳國(guó)富, 袁靖. 胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽的臨床療效研究[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2014, 17(1): 56-60.

[8] Buse J B, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6)[J]. Lancet, 2009, 374(9683): 39-47.

[9] 趙春云, 趙玉芹, 田敬榮, 等. 利拉魯肽、二甲雙胍治療對(duì)2型糖尿病患者血脂水平的影響[J]. 山東醫(yī)藥, 2014(10): 95-96.

[10] 趙富利, 亓民, 劉輝. 利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病伴肥胖患者療效及對(duì)微炎癥狀態(tài)的影響[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 25(15): 43-46.

[11] 郭雯, 李芳, 陳頻, 等. 單用二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者分別聯(lián)用利拉魯肽與甘精胰島素26周的療效及安全性比較[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2014, 30(12): 1086-1091.

[12] Nauck M, Frid A, Hermansen K, et al. Long-term efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes: 2-year results from the LEAD-2 study[J]. Diabetes Obesity & Metabolism, 2013, 15(3): 204-12.

[13] 劉婭, 蘇瑤, 唐金國(guó). 替米沙坦聯(lián)合氨氯地平改善原發(fā)性高血壓合并2型糖尿病患者的血壓變異性[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 35(3): 275-276.

[14] 韓建武, 孫慰軍. 甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療2型糖尿病的療效[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2013, 34(14): 2254-2255.

[15] 杜宏偉, 劉霖, 王建華, 等. 老年高血壓合并糖尿病患者血壓血糖水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 92(18): 800-800.

[16] 黃依, 尤志華, 裴泂. 二甲雙胍單藥及不同聯(lián)合用藥方案治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照研究[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2013, 17(17): 122-123.

[17] 韓長(zhǎng)雷, 楊玉芝, 杜馥曼, 等. T2DM患者血糖波動(dòng)與DR及血清VEGF的關(guān)系[J]. 黑龍江醫(yī)藥科學(xué), 2012, 35(1): 35-36.

[18] 宋豐杰. 妊娠中期母體血脂及尿酸水平對(duì)妊娠期糖尿病及巨大兒的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2015, 19(3): 92-94.

Clinical efficacy and prognosis of glucagon-like peptide-1 combined with metformin in the treatment of patients with type 2 diabetes

ZHAO Jing, XUE Yuxi

(DepartmentofSpecialMedicine,WuxiPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Wuxi,Jiangsu, 214000)

Objective To explore the clinical efficacy and prognosis of glucagon-like peptide-1 combined with metformin in the treatment of patients with type 2 diabetes. Methods A total of 70 patients with type 2 diabetes were selected and randomly divided into observation group and control group. The observation group was treated with metformin combined withliraglutide, and the control group was treated with metformin combined with sitagliptin. Theglycosylated hemoglobin (HbA1c), fasting blood glucose (FBG), two hours postprandial blood glucose (2hPBG), homeostasis model assessment-insulin resistance index (HOMA-IR), body mass index (BMI) and blood lipid levels were compared between the two groups. Incidence of complications was analyzed. Results After treatment, the HbA1c, FBG, 2 hPBG, HOMA-IR, BMI and blood lipid levels in observation group were significantly better than those in control group (P<0.05). The incidence rate of adverse reactions was low in both groups. Conclusion glucagon-like peptide-1 combined with metformin is effective in the treatment of patients with type 2 diabetes.

liraglutide; metformin; type 2 diabetes

2017-02-11

R 587.1

A

1672-2353(2017)07-043-04

10.7619/jcmp.201707012