張欣

糖皮質激素治療肝衰竭療效及安全性的Meta分析

張欣

目的 系統(tǒng)評價糖皮質激素治療肝衰竭患者的療效和安全性。方法計算機檢索PubMed、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）萬方數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）發(fā)表的以糖皮質激素為干預措施治療肝衰竭患者的隨機對照試驗，檢索時間截止2015年1月。由兩名研究者按照納入標準獨立篩選文獻、提取資料、評價質量并交叉核對，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果共納入16篇文獻，包括1148例肝衰竭患者。Meta分析結果顯示，與一般對癥支持治療比，糖皮質激素可以明顯提高治療有效率[RR=1.42，95%CI（1.27，1.58），P＜0.00001]、降低TBIL[MD=-84.36，95%CI（-115.70，-53.02），P＜0.00001]、升高PTA[MD=16.96，95%CI（3.46，30.47），P=0.01]、降低早期肝衰竭患者的病死率[RR=0.29，95%CI（0.20，0.43），P＜0.00001]，但在降低ALT、感染、出血發(fā)生率方面無統(tǒng)計學差異；漏斗圖結果示圖形對稱性一般，可能存在發(fā)表偏倚。結論糖皮質激素治療肝衰竭較一般治療療效好，可減少早期肝衰竭患者的病死率，合理使用激素不增加不良反應發(fā)生率。

肝衰竭；糖皮質激素；Meta分析；療效

目前，國內外學者對糖皮質激素治療肝衰竭的療效評價不一[1]。有學者認為糖皮質激素在肝衰竭治療方面對改善癥狀、肝功能和縮短病程有較好的療效，且不良反應無明顯增高[2]，但也有學者認為糖皮質激素可增加感染的危險性，使病情進一步加重[3]。本研究對已發(fā)表的糖皮質激素治療肝衰竭的臨床對照試驗進行了Meta分析，以期客觀準確評價糖皮質激素的療效和安全性，為臨床用藥提供指導。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 應用計算機檢索PubMed、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時間截止至2015年1月。追查納入文獻的參考文獻，以便獲取計算機檢索中未發(fā)現(xiàn)的相關文獻。英文檢索詞為glucocorticoid，corticoid，dexamethasone，cortisone，methylprednisolone，prednison，hepatitis，severe，中文檢索詞為激素、地塞米松、強的松、潑尼松、肝衰竭、肝炎、重型。獲取糖皮質激素治療肝衰竭的隨機對照試驗，無論是否采用盲法。肝衰竭診斷標準參考發(fā)表文章所處年代的診斷標準或指南標準。中文文獻符合2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標準[4]、2005年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]、1995年5月北京第5次全國傳染病學會議討論修訂的診斷標準[6]、2006年修訂的《肝衰竭診療指南》[7]；英文文獻符合Trey and Davidson classification[8]等診斷標準，試驗組與對照組輔助干預措施完全相同，且試驗組在對照組干預措施的基礎上加用糖皮質激素（種類、劑量、療程、方案不限)治療。結局指標：①有效率：治愈、顯效、有效、無效和惡化；②生化指標：主要有總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、凝血酶原活動度（PTA）；③不良反應：消化道出血、皮膚黏膜出血、肺部感染、上呼吸道感染、肝性腦病、肝腎綜合征、腹水。排除標準：①動物實驗研究；②試驗設計不嚴謹；③統(tǒng)計方法存在缺陷；④經驗總結、個案報道和綜述；⑤文獻質量過低。

1.2 文獻質量評價與資料提取 由2名研究者各自獨立篩選文獻，并將篩選結果進行對比。對于存在分歧的文獻進行討論或征求第三名研究者的意見，以決定是否納入。對文獻信息不全或不清楚，則聯(lián)系原作者核實。提取資料包括：①第一作者姓名及發(fā)表時間；②兩組肝衰竭分期；③干預措施和對照措施；④結局指標。肝衰竭分期判定依照以下2點：①文獻說明了納入患者的肝衰竭分期；②按照目前國內肝衰竭分期評判標準[9]對納入研究的文獻基線資料進行評判分期。納入4篇美國的文章，其肝衰竭診斷標準不同于我國，為了方便研究，本文根據(jù)文獻提供的基線資料，參考中國的分期標準，對4篇英文文獻重新進行了分期，分別分為中晚期和晚期2種。根據(jù)Cochrane手冊所推薦的偏倚風險評估工具[10，11]從病例選擇（包括隨機序列的產生和分配隱藏）、實施（包括對研究者和受試者是否實施盲法）、測量（研究結局是否盲法評價）、隨訪（結局數(shù)據(jù)的完整性）、報告（選擇性報告研究結果）及其他（其他偏倚來源）對納入研究進行偏倚風險評價。根據(jù)納入和排除標準篩選文獻，并按預先設計的表格提取資料。對所有研究的每一條目作出“是”（低風險偏倚）、“否”（高風險偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的評價[10～13]。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用 Cochrane協(xié)作網 RevMan 5.2分析。對納入的研究首先進行異質性檢驗。對納入的各研究具有同質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型計算合并統(tǒng)計量；對納入的各研究異質性較明顯（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型計算合并統(tǒng)計量。計量資料采用均數(shù)差、計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為療效分析統(tǒng)計量，各效應量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。當P≤0.05時，認為差異有統(tǒng)計學意義。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析。漏斗圖是根據(jù)從單個研究估計得出的危險度值（X軸）與每項研究的樣本量（Y軸）所作出的散點圖。效應值的準確性隨樣本量的增加而增加，小樣本研究的估計值應該散在、寬廣地分布在圖形的底部，而大樣本研究的估計值相對集中地分布在圖形中部或頂部，在無偏倚的情況下，呈現(xiàn)對稱的倒漏斗狀。

2 結果

2.1 檢索及篩選結果 共檢索到文獻1392篇，包括中文文獻609篇，英文文獻783篇，其中Pubmed 752篇、Cochrane Library 31篇、CNKI 253篇、CBM 171篇、萬方88篇、維普92篇。應用計算機去重260篇，初步閱讀文獻文題和摘要后，排除文獻1060篇。通過閱讀全文，排除56篇，最終納入16篇[2，14～28]文獻（圖1）。

圖 1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和質量評價情況 見表1和表2。

表1 納入研究的一般特征

表2 納入文獻的方法學質量評價

2.3 癥狀及體征改善情況 納入9篇RCT文獻[14～22]，包括548例患者，各研究結果間無統(tǒng)計學異質性（P=0.21，I2=27%），采用固定效應模型分析。結果顯示激素治療的有效率顯著高于一般治療，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義 [RR=1.42，95%CI（1.27，1.58），P＜0.00001，圖2]。

圖2 兩組癥狀和體征改善率的Meta分析

2.4 總膽紅素消退情況 納入9個研究[14～18，20～23]，包括664例患者，各研究結果間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.00001，I2=87%），采用隨機效應模型分析，結果治療結束后，激素組TBIL明顯低于一般治療組，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義 [MD=-84.36，95%CI（-115.70，-53.02），P＜0.00001]。

2.5 PTA改善情況 納入5個研究[16，18，20，22，23]，包括420例患者，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.00001，I2=96%），采用隨機效應模型分析，結果在治療結束后，激素組PTA明顯高于對照組，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義[MD=16.96，95%CI（3.46，30.47），P=0.01]。

2.6 兩組病死率比較 納入8個研究[2，15，16，18，20，22～24]，包括664例患者，各研究結果間無統(tǒng)計學異質性（P=0.12，I2=39%），采用固定效應模型分析，結果激素治療病死率明顯低于一般治療，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.29，95%CI（0.20，0.43），P＜0.00001]。4篇英文文獻均報道了死亡例數(shù)，與安慰劑組比，激素組不能降低病死率，兩組病死率差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.35，95%CI（0.98，1.87），P=0.07]。肝衰竭分期是影響病死率的重要因素[P＜0.00001，I2=97.1%，圖3]。

圖3 激素組與對照組病死率的Meta分析

2.7 不良反應 納入6個研究[15，16，17，21，22，28]，包括323例患者，各研究結果間無統(tǒng)計學異質性（P=0.84，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果激素治療與一般治療感染發(fā)生率無統(tǒng)計學差異[OR=0.89，95% CI（0.43，1.86），P=0.76]。激素治療與一般治療消化道出血發(fā)生率無統(tǒng)計學差異[OR=1.04，95%CI（0.44，2.44），P=0.93]。

2.8 發(fā)表性偏倚 將納入的16篇文獻進行發(fā)表偏倚漏斗圖分析，結果表明圖形對稱性一般，可能存在發(fā)表偏倚（圖4）。

圖4 糖皮質激素與一般治療對照組發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

肝衰竭的發(fā)病機制分為原發(fā)性免疫病理損傷和繼發(fā)性肝內微循環(huán)障礙[29]。前者主要系LFA-1陽性細胞毒性T細胞攻擊表達有HBcAg、HLA-1和ICAM-1三種蛋白的肝細胞，導致大量肝細胞凋亡和溶解（第一次打擊）；后者主要是腸源性內毒素激活肝內外單核-吞噬細胞，釋放大量炎性介質，如腫瘤壞死因子α（TNFα）等，引起肝竇內皮細胞損傷、血栓形成、肝內微循環(huán)障礙和大量肝細胞缺血缺氧性壞死（第二次打擊）。

本研究結果顯示，糖皮質激素治療的療效明顯優(yōu)于一般對癥治療，對于早期肝衰竭，使用激素治療可較一般治療明顯降低病死率。但是，對于中晚期肝衰竭，激素治療不能降低病死率。糖皮質激素治療與一般治療不良反應發(fā)生率差異無顯著性意義。

本研究納入的16篇文獻，大多數(shù)使用中等劑量的皮質激素，且多為中、短療程，故無法就激素治療的劑量進行分析。納入的16篇文獻中有9篇探討了激素劑量和用藥時間對治療結果的影響，結果發(fā)現(xiàn)小劑量糖皮質激素對肝衰竭的療效與大劑量用藥相當，但能顯著降低不良反應的發(fā)生；周先珊[18]、譚善忠[19]、朱理輝[22]、Zhang XuQing[23]認為應用激素治療在短期內臨床癥狀緩解明顯、嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率減少；彭偉明[17]認為早期使用激素治療肝衰竭療效好，能顯著緩解癥狀，可減少病死率；丁虹[14]、彭偉明[17]、周先珊[18]認為在抗病毒基礎上使用激素能提高治療效果；陳從新[2]、吳錦瑜[20]認為合理掌握激素使用的指證和時機，激素治療是安全的。根據(jù)上述文獻研究結果可以認為，小劑量激素治療肝衰竭效果好且不良反應少，用激素治療早期肝衰竭效果好，安全性較高，激素聯(lián)合抗病毒藥物治療效果更好。

本研究存在一些不足之處：所納入的文獻質量較低，所有的研究均未說明具體的分組方法，所有研究均未描述是否采用隱藏分配方案，納入研究沒有采用雙盲法。因此，分析結果可能受到偏倚的影響。英文文獻質量雖高，但年代久遠，使得一些內容與現(xiàn)在臨床不符。文獻數(shù)量少，報道的結局指標不盡相同，且個別文章數(shù)據(jù)無法使用，使分析結果受到限制。因此，本研究的結果可能會受到偏倚影響且有一定的局限性，對臨床指導意義有限。

糖皮質激素治療肝衰竭有較好的療效，能顯著降低早期肝衰竭的病死率，且不增加不良反應發(fā)生率；糖皮質激素聯(lián)合抗病毒藥物治療在療效和安全性上更有優(yōu)勢；肝衰竭早期使用激素效果更好。由于本研究尚存在缺陷，糖皮質激素對于肝衰竭的療效和安全性尚需更嚴格、大規(guī)模、多中心隨機對照研究進行驗證，以便使得Meta分析結果更準確、可靠，從而更準確地指導臨床用藥。

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（收稿：2015-06-23）

（本文編輯：陳從新）

Efficacy and safety of glucocorticoids in treatment of patients with hepatic failure:A Meta-analysis

Zhang Xin.Department of Internal Medicine，Central Hospital，Xi’an 710003，Shanxi Province，China

ObjectiveTo systematically review the clinical efficacy and safety of glucocortioids in treatment of patients with hepatic failure.Methods Databases including PubMed，The Cochrane Library，CNKI，VIP，WanFang Data were searched for the studies on glucocorticoids for the treatment of patients with hepatic failure from inception to January 1st，2015.Two reviewers independently screened literatures，extracted data and evaluated methodological quality.Then meta-analysis was conducted by using RevMan 5.2 software.Results A total of 16 studies involving 1148 patients were included.The results of meta-analysis showed that the glucocorticoids can significantly improve the total curative effect [RR=1.42，95%CI（1.27，1.58），P<0.00001]，reduce serum bilirubin levels[MD=-84.36，95%CI（-115.70，-53.02），P<0.00001]，improve PTA[MD=16.96，95%CI（3.46，30.47），P=0.01]，and significantly reduced mortality[RR=0.29，95%CI（0.20，0.43），P<0.00001]；The adverse events such as infections and bleedings had not significantly increased；Funnel plot showed the graph was symmetrical and might exist publication bias.Conclusions Gorticosteroids is more effective than the general supporting treatment for patients with hepatic failure，as it can reduce the mortality rate without increasing the adverse events.

Hepatic failure；Glucocorticoids；Meta-analysis；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.019

710003西安市 西安市中心醫(yī)院內科

張欣，女，38歲，醫(yī)學碩士，副主任醫(yī)師。主要從事肝硬化的治療研究。E-mail：zhangxin197709@126.com