安瀟瀟+王平+張林波+張文慧

摘 要：該文介紹了神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在病原感染中的基本調(diào)節(jié)作用，分析了幾種病原感染中神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的作用機(jī)理，為感染性疾病的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)和基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；動(dòng)物；感染性疾病

中圖分類號(hào) S852.4+1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1007-7731（2017）07-0031-02

神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)由神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)共同組成，使機(jī)體可以在維持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的同時(shí)，有效地適應(yīng)不斷變化的應(yīng)激條件。這一學(xué)說(shuō)最早由Basedovsky于1977年提出[1]。2個(gè)系統(tǒng)的細(xì)胞表面都具有接受對(duì)方信息的受體，系統(tǒng)間能夠迅速、精確的相互調(diào)控[2]。目前，感染性疾病嚴(yán)重威脅著公共衛(wèi)生安全和畜牧業(yè)，隨著新型疫苗研究的迅速發(fā)展，對(duì)于機(jī)體本身應(yīng)答感染機(jī)制需要更完善的闡明。由于神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)構(gòu)成的神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)能夠通過(guò)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系高效調(diào)控機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[3]，其對(duì)預(yù)防和治療感染性疾病方面的作用越來(lái)越受到人們的關(guān)注。

1 神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在病原感染中的基本調(diào)節(jié)作用

在體表、呼吸道、腸道等機(jī)體易與病原接觸的環(huán)境，免疫細(xì)胞和神經(jīng)元以不同的結(jié)構(gòu)和方式識(shí)別不同類型的病原[4]。入侵的病原引發(fā)機(jī)體相應(yīng)的免疫炎癥反應(yīng)，同時(shí)也觸發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)釋放腎上腺素和去甲腎上腺素來(lái)加速和放大局部免疫應(yīng)答，從而清除病原。隨后，神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)通過(guò)分泌乙酰膽堿調(diào)控內(nèi)分泌系統(tǒng)和局部神經(jīng)元通路抑制炎癥應(yīng)答，從而使機(jī)體恢復(fù)至穩(wěn)態(tài)水平[5]。通過(guò)對(duì)病原感染過(guò)程中神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)機(jī)理的研究，進(jìn)而實(shí)時(shí)調(diào)控機(jī)體應(yīng)答，將可能達(dá)到預(yù)防和治療病原感染的目的。

2 神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與病原感染

2.1 結(jié)核分枝桿菌感染 結(jié)核分枝桿菌感染引起的人畜共患傳染病—結(jié)核病，是現(xiàn)今世界上存在的最大傳染病殺手。其中，牛結(jié)核分枝桿菌引起的牛結(jié)核病是由動(dòng)物感染人的人畜共患疾病，由于其影響范圍廣，防治措施相對(duì)困難，在造成疾病隱患的同時(shí)，嚴(yán)重影響經(jīng)濟(jì)發(fā)展[6]。不同結(jié)核分枝桿菌感染會(huì)引發(fā)機(jī)體相似的免疫應(yīng)答，通過(guò)機(jī)體呼吸作用感染肺部后，主要感染肺部巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞以及來(lái)自外周血的單核細(xì)胞，從而引起細(xì)胞免疫應(yīng)答[7]。研究證實(shí)，結(jié)核分枝桿菌入侵機(jī)體后，免疫細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α等的水平提升了2～4倍，同時(shí)這些細(xì)胞因子可以通過(guò)神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)傳入途徑調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，從而激活神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)傳出途徑去甲腎上腺素通路，引起外周交感神經(jīng)分泌去甲腎上腺素，腎上腺髓質(zhì)釋放的去甲腎上腺素和腎上腺素通過(guò)結(jié)合不同受體，在感染的不同階段起到促炎和抗炎的作用[8]。在此過(guò)程中，可以以去甲腎上腺素和腎上腺素以及受體為靶點(diǎn)，調(diào)控其抗炎作用。

2.2 狂犬病毒感染 由狂犬病毒感染引起的狂犬病是一種人畜共患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，該病毒為彈狀病毒科的負(fù)鏈RNA病毒?？袢《靖腥緜谕ㄟ^(guò)逆行軸突轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)人或動(dòng)物致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[9]。許多食肉動(dòng)物都是狂犬病毒的傳播媒介和宿主，犬類是人類感染的主要傳播媒介。狂犬病病死率極高，發(fā)病后死亡率幾乎為100%。目前對(duì)于狂犬病的發(fā)病機(jī)制以及限制宿主清除感染的應(yīng)答機(jī)制尚不清楚，但狂犬病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)并沒(méi)有引起神經(jīng)元損傷，其致死原因主要是病毒抑制了維持細(xì)胞代謝功能蛋白質(zhì)的合成，從而引發(fā)神經(jīng)元功能障礙。而致死的另一個(gè)原因可能是病毒抑制免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而使狂犬病毒具有逃避宿主免疫殺傷的能力。Keith等對(duì)比狂犬病毒感染和感染后應(yīng)用減毒活重組狂犬病毒疫苗TriGAS免疫小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝分布，TriGAS免疫后，幾種參與神經(jīng)保護(hù)的?；鈮A水平升高，而且肉堿表達(dá)量的升高有助于感染期間CD4+和CD8+T細(xì)胞的分化。而且，肉堿也能夠有效增加乙酰膽堿的傳遞能力[10]?？袢《靖腥竞?，腦和血清皮質(zhì)酮含量升高，通過(guò)藥物抑制皮質(zhì)酮合成能夠顯著降低狂犬病毒的致病性。同時(shí)，腦中乙酰膽堿水平降低，狂犬病毒可以與乙酰膽堿受體結(jié)合，促使病毒進(jìn)入特定神經(jīng)元，研究證實(shí)通過(guò)施用乙酰膽堿受體拮抗劑能夠顯著降低狂犬病毒感染小鼠的死亡率[11]。

2.3 錐蟲(chóng)感染 錐蟲(chóng)感染引起的錐蟲(chóng)病是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人畜衛(wèi)生和健康的感染性疾病。盡管人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚不能完全理解，但是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，錐蟲(chóng)感染引起宿主免疫應(yīng)答失衡是其疾病發(fā)展的主要原因[12]。錐蟲(chóng)感染能夠引發(fā)機(jī)體免疫抑制，感染布氏錐蟲(chóng)的小鼠，其體內(nèi)前列腺素E2水平升高，而前列腺素E2具有免疫抑制作用[13]。Teixeira等認(rèn)為Th1型促炎細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生是機(jī)體抗錐蟲(chóng)感染的關(guān)鍵機(jī)制，然而這種過(guò)度的炎癥反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能受損[14]。此外，感染也會(huì)引起心臟自主神經(jīng)損傷，造成患者心律失常甚至猝死[15]。由以上研究可以推測(cè)，錐蟲(chóng)感染引發(fā)的自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂可能影響機(jī)體的免疫應(yīng)答。Machado等研究證實(shí)，自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)在克氏錐蟲(chóng)感染急性期降低炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮顯著的免疫調(diào)節(jié)作用[16]。Eduardo等也發(fā)現(xiàn)，感染克氏錐蟲(chóng)小鼠模型的血液皮質(zhì)酮水平顯著升高，與此同時(shí)促炎因子水平受到抑制，通過(guò)切斷交感神經(jīng)而使去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維功能受損，雖然特異性IgG和IgM水平?jīng)]有受到影響，但是會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的寄生蟲(chóng)血癥以及血液IL-6、IFN-γ水平升高[17]。盡管其中的機(jī)制尚不完全清楚，但可以肯定的是神經(jīng)-免疫調(diào)控在清除錐蟲(chóng)感染及炎癥的抑制過(guò)程中發(fā)揮了重要的免疫調(diào)節(jié)作用。

3 結(jié)語(yǔ)

機(jī)體感染細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)等病原后，引發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)相應(yīng)應(yīng)答，兩大系統(tǒng)的很多細(xì)胞因子在調(diào)控水平上呈相關(guān)關(guān)系。免疫系統(tǒng)通過(guò)識(shí)別入侵的抗原誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞反應(yīng)來(lái)清除異物，引起局部或全身的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而通過(guò)神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)各通路相互調(diào)節(jié)促使機(jī)體在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)上，誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答清除病原。目前，很多研究在神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)病原感染作用的機(jī)制方面證實(shí)，通過(guò)有效調(diào)控神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與感染相關(guān)的因子，可以達(dá)到較好地控制感染的效果。這說(shuō)明通過(guò)改變與感染及發(fā)病相關(guān)神經(jīng)介質(zhì)、細(xì)胞因子等在體內(nèi)的濃度與分布，將可能成為有效控制感染性疾病發(fā)生、發(fā)展的一種有效手段。因此，研究神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在病原感染中的作用，將為感染性疾病的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)和基礎(chǔ)。神經(jīng)-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究的進(jìn)一步深入將有助于疾病發(fā)病機(jī)制的闡明，并且可為新型疫苗的開(kāi)發(fā)提供新的角度和思路。

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（責(zé)編：張宏民）