趙耕+牛文彥

摘要：糖尿病腎?。―N）是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，它發(fā)病無任何明顯征兆，早期發(fā)病無特異的檢測(cè)指標(biāo)，晚期發(fā)病常常出現(xiàn)不可逆性終末期腎衰竭。因此選擇合適的指標(biāo)早期診治DN非常必要。以往研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為糖尿病腎病發(fā)病主要在腎小球的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，特別出現(xiàn)硬化的可能是最常見。近期研究者關(guān)注腎小管病變的嚴(yán)重程度加大。并且有些患者的腎小管功能損害先于腎小球病變。本文就糖尿病腎病患者腎小球和腎小管功能的損害指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，為臨床推薦最適的診斷此類疾病的檢驗(yàn)指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：2型糖尿??；腎小球；腎小管；α1-MG；β2-MG；尿微量白蛋白

近年來隨著人們生活水平的提高及社會(huì)高速的發(fā)展，糖尿病這頭惡魔卻與我們相伴。全球糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）人群已將近4億了，到2025年將奔6億左右，中國無疑是“老大”，糖尿病人數(shù)近期將奔2.5億左右，2025年將是4億左右[1-2]。日益嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥困擾著大部分糖尿病患者，即使人們對(duì)控制血糖已經(jīng)高度注意，也遏制不住并發(fā)癥人群的猛增。糖尿病患者胰島素分泌、胰島素作用或二者同時(shí)存在缺陷，引發(fā)患者三大代謝紊亂及電解質(zhì)異常，這是患者主要致死原因之一[3-4]。糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，其特點(diǎn)是隱匿性強(qiáng)，早期常無任何癥狀，當(dāng)出現(xiàn)腎功能異常時(shí)需進(jìn)行腎臟替代治療?；颊吲R床表現(xiàn)為尿蛋白敏感性低，多呈陰性，易被忽視[5]。如果不早期發(fā)現(xiàn)加以治療，發(fā)展到晚期將不可逆轉(zhuǎn)。早期診斷、早期治療對(duì)延緩甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的發(fā)展意義重大。但長(zhǎng)期以來對(duì)早期糖尿病腎病的研究多著重在其腎小球的病變方面，而忽略腎小管病變的研究。實(shí)際腎小管、間質(zhì)纖維化病變程度與腎功能惡化更加密切相關(guān)，其最終結(jié)果取決于腎間質(zhì)病理生理變化程度[6]。所以對(duì)腎小管早期損害的指標(biāo)選擇和檢測(cè)無疑對(duì)早期診斷糖尿病腎病有重要意義。

1 糖尿病腎病的病理變化

1.1糖代謝異常的影響 糖尿病腎損傷和多種因素有關(guān)，特別是糖代謝紊亂。當(dāng)患者長(zhǎng)期出現(xiàn)血糖偏高時(shí)，患者的血液流動(dòng)狀態(tài)發(fā)生改變，特別會(huì)激發(fā)炎性因子以及細(xì)胞因子乃至激素水平的變化，這些因子的反應(yīng)將進(jìn)一步對(duì)患者的腎臟特別是組織結(jié)構(gòu)造成影響。腎小管硬化，腎纖維化病變，將導(dǎo)致腎小管重吸收功能下降。腎小球過濾功能也將持續(xù)降低。

1.2腎小球受累 糖尿病患者腎小球?yàn)V過功能的變化因素眾多，主要有酶促反應(yīng)中的非酶糖?；试黾樱硗庋芑钚晕镔|(zhì)在內(nèi)皮細(xì)胞中釋放增加也是很明確的因素，腎小球基底膜病變誘發(fā)毛細(xì)血管張力發(fā)生嚴(yán)重變化，使腎小球處于高濾過狀態(tài)也是不可忽略的原因；同時(shí)腎小球血管和腎小球基質(zhì)中的葡萄糖胺聚糖濃度降低導(dǎo)致血管內(nèi)皮和基底膜的通透性發(fā)生障礙[7]。早期病變主要表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管通透性輕微改變，病情惡性進(jìn)展，腎小球硬化的特征性病理改變將出現(xiàn)結(jié)節(jié)性病變、彌漫性病變和滲出性病變。在以上病理變化的基礎(chǔ)上，隨著病程延緩，病變加重，糖尿病腎病腎小球基底膜厚度顯著增加，晚期出現(xiàn)缺損區(qū)，繼續(xù)增加，侵占了小葉柄的中心，周圍毛細(xì)血管受到積壓，導(dǎo)致缺血而最終廢用。

1.3腎小管的損害 糖尿病腎病患者腎小管病理改變?cè)缙谥饕陂g質(zhì)，初期表現(xiàn)為腎小管基底膜增厚，小管數(shù)目增加及小管肥大[8]。隨著病程進(jìn)展，可逐漸發(fā)展為腎小球細(xì)胞外基質(zhì)積聚，腎小管間質(zhì)纖維化，從而腎組織結(jié)構(gòu)破壞。糖尿病患者處于乏氧狀態(tài)，以及多種細(xì)胞因子大量分泌的環(huán)境下，歸根結(jié)底是腎小管上皮細(xì)胞代謝增殖的緣由。其最終結(jié)果是間質(zhì)纖維化過程加劇。由此可見，腎小管間質(zhì)纖維化已成為糖尿病腎病自然發(fā)展的必然趨勢(shì)。另外高血糖通過蛋白質(zhì)非酶糖化、山梨醇旁路活化和氧化應(yīng)激等多種途徑發(fā)揮病理作用。內(nèi)皮素的釋放是近曲小管在血清白蛋白或高脂蛋白等作用下的結(jié)果，從而造成或加重腎小管間質(zhì)的損害和炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)在各種繼發(fā)性及原發(fā)性腎小球疾病中，腎小管間質(zhì)病變程度是反映腎功能下降嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后最重要的指標(biāo)。

2 糖尿病腎病患者腎小球和腎小管功能損害的指標(biāo)

隨著研究的深入國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為腎病患者腎臟代謝異常主要與腎小管間質(zhì)纖維化程度密切相關(guān)，其最終結(jié)果取決于腎間質(zhì)改變的程度。有研究表明在血壓及尿白蛋白正常的DM患者中約12%有腎小管蛋白水平增高，約21%DM 患者在尿白蛋白排泄率基本正常時(shí)還存在尿α1微球蛋白（α1-MG）和尿β2微球蛋白（β2-MG）等腎小管標(biāo)記蛋白排泄增加，這說明腎小管損傷有發(fā)生于腎小球病變之前的可能。所以說，對(duì)DN的早期診斷，不僅要測(cè)尿白蛋白以了解腎小球功能，還要聯(lián)合檢測(cè)尿N-乙酰-B-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、尿α1-MG和尿β2-MG以了解腎小管功能[9-11]。

2.1腎小球功能損害指標(biāo) 在糖尿病腎病早期，腎小球?yàn)V過膜上的電荷選擇性減少，電荷屏障破壞，同時(shí)濾過膜上濾過孔徑增大，使得腎小球?qū)V過分子的選擇能力下降，導(dǎo)致一些中等分子蛋白如微量白蛋白（ALB，分子量65000）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF，分子量76000）在尿中排泄增加。故尿ALB、尿TRF等中等蛋白的檢測(cè)主要反映的是DM腎小球的受損。

2.1.1尿微量白蛋白 該指標(biāo)是腎小球受損的經(jīng)典檢測(cè)項(xiàng)目，當(dāng)患者的尿中白蛋白超過20 mg/L，但未達(dá)到200 mg/L的階段為微量白蛋白尿。當(dāng)糖尿病腎病早期患者出現(xiàn)尿微量白蛋白時(shí)應(yīng)加以重視，否則會(huì)發(fā)展成不可逆性腎病。當(dāng)患者用藥發(fā)生腎毒性時(shí)，該指標(biāo)也可用于治療監(jiān)測(cè)。

2.1.2尿免疫球蛋白G 脾臟和淋巴結(jié)合成最多的免疫球蛋白當(dāng)屬IgG。其分子量大小已超出腎小球?yàn)V過膜允許濾過的分子大?。ㄒ话惴肿恿?lt;40KD的蛋白可以濾過）。當(dāng)患者的尿中出現(xiàn)大量的IgG，說明腎小球?yàn)V過膜基底膜受損，并且尿中IgG含量的多少和腎小球損傷程度呈正比[12-14]。

2.2腎小管功能損害的指標(biāo) 早期診斷并積極干預(yù)治療可減少和延緩DN的發(fā)生，但腎小管間質(zhì)損害缺乏特異性指標(biāo)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，α1微球蛋白（α1-MG ，分子量33000）和β2微球蛋白（β2-MG，分子量11800）為兩種小分子蛋白，在正常情況下，可由腎小球?yàn)V過膜濾過，但絕大部分（99.9%）被近曲小管重吸收而分解，故正常尿中α1-MG和β2-MG排泄甚微。而當(dāng)近曲小管受損時(shí)，因重吸收減少而使其排泄量明顯增加。因此，認(rèn)為尿α1-MG及β2-MG是反映腎小管功能和完整性的相關(guān)指標(biāo)。而二者聯(lián)合檢測(cè)相比單項(xiàng)檢測(cè)大大提高了陽性率，可以減少DN早期診斷的漏診率[15-18]。

2.2.1尿α1微球蛋白（α1-MG） 尿α1微球蛋白主要在肝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成，α1-MG是由淋巴細(xì)胞和肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種小分子糖蛋白，廣泛分布于體液及淋巴細(xì)胞表面。尿中排出量通常小于12.5 mg/L，且在尿中的濃度高于體內(nèi)其它部分[19-20]。當(dāng)糖尿病、藥物或化學(xué)制劑等誘發(fā)腎小管間質(zhì)損傷時(shí)，尿α1微球蛋白的檢測(cè)可作為炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)。α1-MG有游離和與IgA結(jié)合兩種形式，在正常情況下，游離的α1-MG可自由通過腎小球?yàn)V過膜，幾乎全部在近曲小管被重吸收和降解代謝。當(dāng)近端腎小管受損時(shí)，尿中含量增加[21]。α1-MG能比較準(zhǔn)確地反映腎小管損傷情況，敏感性高，且很少受尿酸堿度的影響，在酸性尿中更為穩(wěn)定。臨床以前曾用放射免疫方法測(cè)定α1-MG含量，近年來，免疫比濁法得到廣泛運(yùn)用，有研究實(shí)驗(yàn)表明，增強(qiáng)免疫比濁法可以克服放射性輻射等缺點(diǎn)，較為簡(jiǎn)便、快速的測(cè)定α1-MG含量[22-23]。

2.2.2尿β2微球蛋白（β2-MG） 尿β2-MG廣泛存在于有核細(xì)胞表面，尤其富含淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，在免疫反應(yīng)中起著非常重要的作用。它由100個(gè)氨基酸殘基組成單鏈多肽低分子球蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為11800，電泳區(qū)帶位于β2區(qū)，故稱β2-MG。正常人β2-MG的合成速度較為恒定，約為0.13 mg/（h·kg），一個(gè)70 kg的人24 h合成量約為220 mg[24]。它廣泛存在于人體各種體液中，在酸性尿中會(huì)被酸性蛋白降解[25]。因此腎小球或腎小管功能改變時(shí)，可引起血和尿β2-MG的變化。其敏感性比血肌酐、尿素氮高得多。DN患者血β2-MG與GFR呈明顯負(fù)相關(guān)，尿β2-MG測(cè)定對(duì)DN的早期診斷比血β2-MG更敏感。目前臨床實(shí)驗(yàn)室已開展的β2-MG檢測(cè)主要有兩類方法，一類是微粒子酶免疫分析法（MEIA），另一類是膠乳增強(qiáng)免疫比濁法。

2.2.3尿視黃醇結(jié)合蛋白 其在肝細(xì)胞合成與視黃醇結(jié)合后進(jìn)入血液，在靶細(xì)胞釋放并通過腎小球過濾，并在近端小管重吸收。當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的腎小管損傷時(shí)，重吸收會(huì)受到限制，大量的視黃醇結(jié)合蛋白會(huì)在尿中增加。尤其在糖尿病、高血壓、藥物或重金屬毒性等因素導(dǎo)致腎小管損傷，其成分會(huì)大量出現(xiàn)在尿液中。故視黃醇結(jié)合蛋白也是腎小管受損的敏感指標(biāo)之一。

2.2.4尿酶的檢測(cè) NAG一般在近端小管上皮細(xì)胞含量豐富，且活性不受白細(xì)胞影響。當(dāng)一些毒素分子侵犯近端小管上皮細(xì)胞時(shí)，尿中NAG活性會(huì)最早升高。溶酶體是另一個(gè)比較重要的尿酶。其從腎小球?yàn)V過非常容易，幾乎100%被腎小管重吸收。當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受損，尿中濃度會(huì)迅速升高。血中濃度升高往往會(huì)導(dǎo)致尿中升高。尿中溶酶體升高見于腎小管疾病、腎盂腎炎等。

3 結(jié)論

近年來糖尿病及其并發(fā)癥已成為危害人類健康的一個(gè)重大問題。糖尿病腎病起病隱匿，難以逆轉(zhuǎn)，發(fā)展末期將導(dǎo)致腎衰竭，是糖尿病主要的并發(fā)癥之一。綜合相關(guān)研究的結(jié)果，筆者認(rèn)為糖尿病腎病患者出現(xiàn)早期腎小球功能受損的同時(shí)已伴有早期腎小管間質(zhì)的損害。尋找合適的檢驗(yàn)指標(biāo)檢測(cè)腎小管的病變，對(duì)糖尿病腎病的發(fā)現(xiàn)、治療和預(yù)后有著十分積極的意義。研究證實(shí)，尿α1-MG、尿β2-MG和視黃醇結(jié)合蛋白是反映腎小管功能損害的指標(biāo)，如果聯(lián)合檢測(cè)反映腎小球病變的尿微量白蛋白和尿免疫球蛋白G等指標(biāo)，可以較好的進(jìn)行糖尿病腎病的早期診斷。

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編輯/成森