楊亞婷， 閆力婷 譯， 陳 紅， 李俊峰 審校

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 感染科， 蘭州 730000)

《2016年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)臨床指南：異常肝生化指標(biāo)的評(píng)估》摘譯

楊亞婷， 閆力婷 譯， 陳 紅， 李俊峰 審校

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 感染科， 蘭州 730000)

肝疾??； 生物學(xué)標(biāo)記； 美國(guó)； 診療準(zhǔn)則

臨床工作中最常見(jiàn)的異常肝生化指標(biāo)有AST、ALT、ALP和膽紅素。健康男性ALT正常范圍為29～33 U/L，女性為19～25 U/L。多項(xiàng)研究表明ALT升高與肝臟疾病的病死率增加具有相關(guān)性。臨床上ALT和AST的升高程度有助于指導(dǎo)評(píng)估。肝源性ALP升高時(shí)應(yīng)進(jìn)行原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的篩查。血清TBil水平升高分為DBil和IBil來(lái)評(píng)估，循環(huán)中主要以IBil為主，而DBil升高提示肝細(xì)胞疾病或膽汁淤積。并且，肝細(xì)胞性、膽汁淤積性肝損傷是AST、ALT、ALP水平不成比例的升高。肝細(xì)胞性損傷需要評(píng)估的疾病包括甲、乙、丙型病毒性肝炎，非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病，遺傳性血色素沉著病，自身免疫性肝炎，Wilson病，α1-抗胰蛋白酶缺乏癥以及藥物性肝損傷。當(dāng)血清學(xué)檢測(cè)和肝臟影像學(xué)檢查不能明確診斷、確定疾病分期，或者存在多個(gè)診斷時(shí)，可行肝活組織檢查。

1 推薦意見(jiàn)

本指南提出的19條推薦意見(jiàn)旨在供臨床醫(yī)生和保健人員使用，ACG委員會(huì)將其推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)或有條件，支持強(qiáng)弱推薦的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分為高、中等低以及非常低3個(gè)級(jí)別，19條推薦意見(jiàn)如下：

推薦意見(jiàn)1：在評(píng)估異常肝功能前，應(yīng)重復(fù)實(shí)驗(yàn)室檢查和(或)進(jìn)行澄清測(cè)試(如血清GGT是否升高)以確認(rèn)肝化學(xué)指標(biāo)確實(shí)存在異常(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)2：采用抗-HCV進(jìn)行測(cè)試，并通過(guò)HCV RNA檢測(cè)確診慢性丙型肝炎。丙型肝炎的危險(xiǎn)因素包括鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)藥物使用、紋身、身體穿孔、輸血、高風(fēng)險(xiǎn)性行為和1945年-1965年出生的人群。急性丙型肝炎應(yīng)進(jìn)行抗-HCV和HCV RNA檢測(cè)(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。推薦意見(jiàn)3：根據(jù)HBsAg指標(biāo)檢測(cè)慢性乙型肝炎。根據(jù)HBsAg和抗-HBc IgM指標(biāo)檢測(cè)急性乙型肝炎。以下人群具有乙型肝炎高危風(fēng)險(xiǎn)：出生于流行或高流行區(qū)的人群(HBsAg陽(yáng)性率>2%)、男性同性戀者、注射毒品人群、透析患者、HIV感染者、感染HBV的孕婦、HBV感染者的家庭成員及與其性接觸者(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)4：在急性肝炎和糞-口傳播暴露的患者中進(jìn)行急性甲型肝炎(HAV IgM)檢測(cè)。對(duì)來(lái)自疫區(qū)的人員及急性甲型、乙型、丙型肝炎檢測(cè)為陰性者應(yīng)該檢測(cè)急性戊型肝炎(HEV IgM)(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)5：對(duì)BMI升高以及具有代謝綜合征特征(包括糖尿病、超重或肥胖、高脂血癥或輕度ALT升高的高血壓)的患者應(yīng)進(jìn)行超聲篩查非酒精脂肪性肝病(NAFLD)(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)6：每周攝入酒精超過(guò)140 g的女性或每周攝入酒精超過(guò)210 g的男性且表現(xiàn)AST>ALT者，具有患酒精性肝病的風(fēng)險(xiǎn)，建議戒酒(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)7：非急性肝炎患者出現(xiàn)肝化學(xué)指標(biāo)異常時(shí)均應(yīng)檢測(cè)血鐵水平/轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白，以篩查遺傳性血色素沉著癥。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度≥45%和(或)血清鐵蛋白升高的患者應(yīng)進(jìn)行HFE基因突變分析(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)8：AST和ALT水平異常，特別是合并其他自身免疫性疾病的患者，應(yīng)進(jìn)行自身免疫性肝病包括抗核抗體、抗平滑肌抗體和Glo水平的檢測(cè)(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)9：AST和ALT持續(xù)升高的的患者，特別是年齡<55歲的患者，應(yīng)用血清銅藍(lán)蛋白試驗(yàn)進(jìn)行Wilson病的篩查。 在低血漿銅藍(lán)蛋白的情況下，應(yīng)進(jìn)行24 h尿銅和裂隙燈檢查以確認(rèn)病理性單發(fā)Kayser-Fleischer環(huán)的發(fā)生(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)10：AST或ALT持續(xù)升高的患者，應(yīng)用α1-抗胰蛋白酶表型檢測(cè)篩查α1-抗胰蛋白酶缺乏癥(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)11：臨床醫(yī)師應(yīng)詢(xún)問(wèn)肝功能異常患者所應(yīng)用的處方/非處方藥物、非處方補(bǔ)充劑或替代藥物、飲食或引起藥物性肝損傷的中草藥服用情況(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)12：當(dāng)血清學(xué)檢測(cè)和影像學(xué)無(wú)法明確診斷、分期或存在多個(gè)診斷可能時(shí)，應(yīng)考慮行肝活組織檢查(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)13：ALP升高的患者應(yīng)檢測(cè)GGT以確定二者同時(shí)升高的一致性。由于GGT缺乏檢測(cè)肝臟疾病的特異性，故不應(yīng)該單獨(dú)用作潛在肝臟疾病的篩查(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)14：ALP升高伴或不伴膽紅素升高的患者，應(yīng)接受抗線粒體抗體檢測(cè)以篩查PBC(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)15：具有或不具有膽紅素升高的ALP升高患者，應(yīng)行磁共振胰膽管造影或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影，檢測(cè)IgG4以篩查PBC(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。推薦意見(jiàn)16：在ALT和(或)AST水平<5×正常值上限(ULN)的患者中，應(yīng)根據(jù)病史和實(shí)驗(yàn)室檢查篩查病毒性乙型肝炎和丙型肝炎、酒精性和NAFLD、血色素沉著癥、Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、自身免疫性肝炎和藥物/補(bǔ)品相關(guān)的肝損傷(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)17：在ALT和(或)AST水平為5～15×ULN的患者中，除了評(píng)估AST/ALT升高<5×ULN的所有病因外，還應(yīng)評(píng)估急性甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

推薦意見(jiàn)18：在ALT和(或)AST水平>15×ULN或ALT>10 000 U/L的患者中，還應(yīng)評(píng)估對(duì)乙酰氨基酚毒性和缺血性肝病(休克肝)(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。推薦意見(jiàn)19：急性肝炎合并PT升高和(或)腦病的患者需立即轉(zhuǎn)診至肝病專(zhuān)科(強(qiáng)推薦，證據(jù)質(zhì)量非常低)。

通常在綜合性代謝中檢測(cè)的肝生化指標(biāo)是肝膽疾病的間接標(biāo)志，不能真實(shí)反映肝功能，因此最好稱(chēng)為肝臟生化指標(biāo)或肝臟檢測(cè)。本指南旨在解釋正常、異常肝生化指標(biāo)，以及提供評(píng)估的優(yōu)選方法。要點(diǎn)總結(jié)：

(1)ALT、AST、ALP和膽紅素是肝損傷的標(biāo)志物，并不能反映肝功能，應(yīng)被稱(chēng)為肝生化指標(biāo)或肝臟檢測(cè)。

(2)Alb、膽紅素和PT是肝細(xì)胞功能的標(biāo)志物，受肝外因素的影響。

(3)ALT、AST和ALP的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)具有高度可重復(fù)性。(4)AST和(或)ALT、ALP以及膽紅素的升高提示存在肝細(xì)胞損傷，并且是需要或可能需要評(píng)估的異常肝生化指標(biāo)。

(5)ALT比AST特異性高。

(6)肝源性ALP水平升高可以通過(guò)GGT的升高或ALP的分級(jí)來(lái)確定。

標(biāo)準(zhǔn)的綜合代謝指標(biāo)包括AST、ALT、ALP、膽紅素和Alb，此外，也可包括PT。其中AST和ALT是肝細(xì)胞損傷的標(biāo)志。AST存在于肝臟、心肌、骨骼肌、腎、腦等器官和組織中，而ALT主要存在于肝臟中，因此ALT是肝細(xì)胞損傷更具有特異性的標(biāo)志物。僅有AST升高而不伴ALT升高提示可能存在心肌或骨骼肌損傷。

ALP是鋅金屬蛋白酶家族的一部分，存在于小管膜上的肝細(xì)胞中，此外也存在于骨、胎盤(pán)、腸和腎臟中，其中以骨中最常見(jiàn)。血清ALP可因脂肪膳食導(dǎo)致腸ALP水平增加而升高。通常情況下，膽管阻塞使膽小管合成ALP增加，隨后移位到肝血竇，使血清ALP水平升高，是衡量肝損傷的一個(gè)指標(biāo)。即使阻塞較小且不足以增加血清膽紅素水平，也會(huì)引發(fā)上述情況。需要注意的是，兒童和老年人的ALP水平增加，特別是50歲以上的女性，部分可能是由骨轉(zhuǎn)換而來(lái)。

在ALT、AST和ALP水平正?；蚪咏r(shí)，血清TBil的分類(lèi)對(duì)于評(píng)估是最有幫助的。如果血清TBil升高并且IBil為主，則不可能通過(guò)肝細(xì)胞疾病來(lái)解釋?zhuān)籇Bil升高表示肝細(xì)胞功能障礙或膽汁淤積，存在膽汁流出受阻。

Alb是由肝臟合成的血漿蛋白，循環(huán)半衰期為3周。Alb減少(正?！?.5 g/dl)通常表示肝臟疾病持續(xù)時(shí)間超過(guò)3周，但任何重大的疾病都可能由于細(xì)胞因子效應(yīng)而降低Alb水平。PT在嚴(yán)重肝病發(fā)生24 h內(nèi)即可能延長(zhǎng)，因此是比Alb更敏感的肝細(xì)胞功能檢測(cè)指標(biāo)，反映外源性凝血途徑，是衡量血液凝固傾向和凝血因子1、2、5、7、9、10的一個(gè)指標(biāo)。由于凝血因子2、7、9、10是維生素K依賴(lài)性的，當(dāng)存在膽汁淤積時(shí)維生素K不被吸收，延長(zhǎng)PT。雖然顯著的肝細(xì)胞功能障礙可以導(dǎo)致PT延長(zhǎng)，但這通常在凝血因子濃度降至正常值的10%以下時(shí)才發(fā)生。一般來(lái)說(shuō)，在沒(méi)有肝臟疾病的情況下，PT延長(zhǎng)是由于維生素K缺乏和(或)手術(shù)所致，但在彌散性血管內(nèi)凝血和低體溫，或使用華法林、肝素時(shí)PT也會(huì)延長(zhǎng)。

本指南將討論主要肝化學(xué)指標(biāo)，并對(duì)其升高進(jìn)行解釋和評(píng)估，包括ALT、AST、ALP和膽紅素。其他肝臟檢查(包括GGT、Alb和PT)將納入上述主要肝化學(xué)指標(biāo)的評(píng)估，但不做單獨(dú)討論。

2 什么是正常肝臟化學(xué)檢測(cè)？

要點(diǎn)總結(jié)：

(1)在沒(méi)有可識(shí)別的肝臟疾病危險(xiǎn)因素的前瞻性研究人群中，健康男性ALT正常范圍為29～33 U/L，女性為19～25 U/L，高于此水平應(yīng)由臨床醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。

(2)在沒(méi)有可識(shí)別的危險(xiǎn)因素的群體中，ALT或AST的升高超過(guò)ULN則與肝相關(guān)病死率的增加具有相關(guān)性。

(3)臨床醫(yī)生評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮ALT水平和BMI之間存在線性關(guān)系。

(4)ALT水平正常不排除存在顯著肝臟疾病的可能。

(5)男性ALT水平高于女性。

(6)AST和ALT ULN范圍在不同的實(shí)驗(yàn)室之間可能有所不同。

(7)臨床醫(yī)生可能需要依據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室ALP和膽紅素ULN的范圍以協(xié)助評(píng)估。

3 各種肝臟疾病的診斷檢查

3.1 病毒性肝炎 慢性丙型肝炎的篩查是檢測(cè)丙型肝炎抗體，其敏感度為92%～97%。急性丙型肝炎的診斷應(yīng)考慮近期用藥史及男性性行為等危險(xiǎn)因素，檢測(cè)包括抗-HCV，通常在暴露6～8周后呈陽(yáng)性。在確診急、慢性丙型肝炎時(shí)必須通過(guò)PCR檢測(cè)HCV RNA水平，具有高敏感度和特異度。RNA陽(yáng)性的患者應(yīng)由專(zhuān)家進(jìn)一步界定并對(duì)慢性感染者進(jìn)行肝纖維化評(píng)估，以指導(dǎo)抗病毒治療。

慢性乙型肝炎可通過(guò)HBsAg陽(yáng)性和(或)高度敏感的HBV DNA測(cè)定來(lái)確診。確診的患者應(yīng)轉(zhuǎn)診給專(zhuān)科臨床醫(yī)生，并通過(guò)HBeAg、抗-HBe、乙型肝炎基因型、HBV DNA載量和纖維化程度進(jìn)一步評(píng)估，以指導(dǎo)抗病毒治療。急性乙型肝炎的診斷可通過(guò)IgM、抗-HBc IgM和HBsAg陽(yáng)性來(lái)確診。與成人急性丙型肝炎不同，急性乙型肝炎感染通常有肝炎的癥狀、體征。

3.2 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是與代謝綜合征相關(guān)的疾病，在肥胖癥、糖尿病、血脂異常和高血壓共存的患者中最為常見(jiàn)。AST/ALT水平輕度升高的個(gè)體應(yīng)高度考慮NAFLD。與酒精性肝病不同，一般情況下NAFLD的ALT高于AST水平，且轉(zhuǎn)氨酶很少>300 U/L，但是ALT和AST沒(méi)有獨(dú)特的升高模式。目前沒(méi)有血清學(xué)測(cè)試可用于建立NAFLD的診斷，因此一般通過(guò)獲得一系列實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)以首先排除其他病因。雖然肝活組織檢查在診斷NAFLD時(shí)是必要的，但目前肝臟超聲、MRI在確定肝臟脂肪變方面有所幫助，故很少行肝活組織檢查。3.3 酒精性肝病 飲酒是引起肝化學(xué)指標(biāo)升高較為常見(jiàn)的原因，可以作為獨(dú)立因素引起肝損傷，也可以參與其他慢性肝病(如HCV感染)引起的肝損傷。因此，指導(dǎo)性詢(xún)問(wèn)和界定患者酒精攝入對(duì)于確定酒精性肝病是否為肝損傷的誘因至關(guān)重要。建議將顯著飲酒定義為：每周酒精攝入量男性>210 g，女性>140 g。酒精性肝病引起肝損傷的模式與NAFLD在放射學(xué)和組織學(xué)上相似，并且二者可以重疊作為急、慢性肝病的雙重因素。酒精性肝病篩查中，往往AST/ALT≥2，且AST或ALT值很少>300 U/L，AST/ALT>3或更高進(jìn)一步增加酒精性肝病的可能性。所有肝生化指標(biāo)異常的患者均應(yīng)詢(xún)問(wèn)飲酒史，并建議所有患者完全停止飲酒，特別是行緊急血清學(xué)檢查被推遲和計(jì)劃進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)的患者。

3.4 自身免疫性肝炎(AIH) 慢性AIH是引起肝生化指標(biāo)持續(xù)升高的重要原因。通常AIH女性比男性更常見(jiàn)(4∶1)，其患病率比病毒性肝炎或酒精性肝病/NAFLD低(1∶6000)，可通過(guò)特征性血清學(xué)標(biāo)志物來(lái)診斷，包括抗核抗體、抗平滑肌抗體，較不常見(jiàn)的是抗肝腎微粒體抗體或抗可溶性肝抗原抗體。在IgG或血清蛋白電泳的檢測(cè)中，高丙種球蛋白血癥的存在雖然不能診斷該病，但具有提示意義。AIH可通過(guò)活組織檢查確診。

3.5 代謝/遺傳疾病 遺傳性血色病仍然是引起肝損傷最常見(jiàn)的遺傳性疾病之一。大多數(shù)遺傳性血色病患者發(fā)生HFE基因突變。如果有陽(yáng)性家族史或有肝臟、胰腺、皮膚、關(guān)節(jié)或心臟中鐵超負(fù)荷受累病史或體格檢查特征，均提示該病的可能。所有AST/ALT水平及鐵代謝異常的患者均應(yīng)篩查此病(進(jìn)行HFE基因突變分析)。需要注意的是，鐵蛋白也是急性期反應(yīng)物，因此在急性肝炎存在的情況下升高的鐵蛋白可能不代表鐵過(guò)載。對(duì)于AST/ALT升高或鐵蛋白>1000 μg/L的非HFE相關(guān)血色素沉著的患者，應(yīng)考慮肝活組織檢查，對(duì)肝纖維化進(jìn)行分期，并確定肝臟鐵超負(fù)荷量，以指導(dǎo)治療。

Wilson病是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，由于ATP7B銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷引起膽汁銅排泄異常。雖然該病診斷的患者以年輕男性最為常見(jiàn)，但仍可見(jiàn)于任何年齡。Wilson病可引起肝臟、神經(jīng)和(或)精神表現(xiàn)。肝臟表現(xiàn)多樣，包括肝脾腫大、肝酶異常、肝硬化和急性肝衰竭。所有AST/ALT持續(xù)升高的患者應(yīng)考慮通過(guò)血清銅藍(lán)蛋白檢測(cè)來(lái)篩查本病。如果銅藍(lán)蛋白水平低，可通過(guò)24 h尿銅和(或)血清銅水平、裂隙燈檢查K-F角膜色素環(huán)篩查，必要時(shí)行肝活組織檢查。

α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是兒童肝臟疾病最常見(jiàn)的肝臟遺傳性代謝性疾病，在成人中比較罕見(jiàn)。α1-抗胰蛋白酶的產(chǎn)生缺陷可導(dǎo)致全腺泡性肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病、以及進(jìn)行性肝病、肝硬化和肝細(xì)胞癌。所有AST/ALT持續(xù)異常的患者應(yīng)考慮篩查本病，包括α1-抗胰蛋白酶定量檢測(cè)和PiZZ突變的基因型檢測(cè)。3.6 藥物和膳食補(bǔ)充劑誘發(fā)的肝損傷 藥物和膳食補(bǔ)充劑也是引起急 、慢性肝損傷的常見(jiàn)原因，但識(shí)別首要的致病藥物具有一定的挑戰(zhàn)性。無(wú)論有無(wú)肝毒性，幾乎所有的藥物至少與ALT、AST、ALP或TBil中的一種小風(fēng)險(xiǎn)升高具有相關(guān)性?？赡芤鸶紊笜?biāo)升高的常見(jiàn)藥物包括抗生素、抗癲癇藥、非甾體抗炎藥、他汀類(lèi)藥物、抗結(jié)核藥、用于HIV的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、生物制劑以及部分中草藥(如茶麻、麻黃、梔子、胚芽、綠茶提取物和鯊魚(yú)軟骨等)。臨床醫(yī)生可以通過(guò)livertox.nih.gov網(wǎng)站確定藥物或膳食補(bǔ)充劑是否有肝毒性。

藥物性肝損傷常需要停藥來(lái)觀察肝生化指標(biāo)是否完全恢復(fù)。發(fā)生急性或重癥暴發(fā)性肝炎時(shí)，可能需要肝活組織檢查以確定肝損傷的嚴(yán)重性和明確首要的致病藥物。

3.7 膽汁淤積性肝病 PBC以前稱(chēng)為原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種罕見(jiàn)的慢性肝病，主要在微觀層面影響小葉內(nèi)膽管。雖然PBC是引起肝生化指標(biāo)異常的罕見(jiàn)原因，但是最常見(jiàn)的慢性膽汁淤積性肝臟疾病，多見(jiàn)于女性?；颊呖沙霈F(xiàn)疲勞和瘙癢癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查中反映膽汁淤積的生化證據(jù)是ALP升高伴或不伴膽紅素升高，此外，抗核抗體陽(yáng)性是篩選和診斷的血清學(xué)標(biāo)志，約95%的患者可呈陽(yáng)性。陰性者可進(jìn)一步行肝活組織檢查，但不作為常規(guī)檢查。

PSC也是一種少見(jiàn)的慢性肝病，雖然PSC沒(méi)有明確的血清學(xué)標(biāo)志，但I(xiàn)gG和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體通常升高，IgG4可能提示特定的IgG4相關(guān)性PSC。以下檢查可建立診斷：影像學(xué)結(jié)果提示膽管增厚、腫脹、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張且磁共振胰膽管造影(MRCP)和經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)提示局灶性膽管狹窄。雖然膽管串珠樣改變及“洋蔥”樣纖維化改變是PSC特征性組織學(xué)表現(xiàn)，但上述征象并不常見(jiàn)，肝活組織檢查也很少用于診斷。在不存在PBC或PSC的情況下需要進(jìn)一步探究慢性膽汁淤積性肝損傷的不常見(jiàn)病因，如膽管梗阻、藥物、敗血癥、完全腸外營(yíng)養(yǎng)、vanishing膽管綜合征和結(jié)節(jié)病。

3.8 罕見(jiàn)病因 一些非肝性疾病也可導(dǎo)致肝生化指標(biāo)的異常，例如一些先天性或獲得性肌肉疾病以及肌肉創(chuàng)傷、劇烈運(yùn)動(dòng)所致的橫紋肌紊亂可導(dǎo)致以AST為主的AST/ALT比值異常。甲狀腺功能減退和亢進(jìn)也與肝酶異常有關(guān)，尤其在嚴(yán)重的黏液性水腫和甲狀腺毒癥時(shí)，因此在篩查肝生化指標(biāo)異常時(shí)也應(yīng)檢測(cè)促甲狀腺激素、三碘甲狀腺原氨酸和甲狀腺素。此外，妊娠期膽結(jié)石導(dǎo)致的肝內(nèi)膽汁淤積、急性脂肪肝、先兆子癇也會(huì)導(dǎo)致肝酶異常。在美國(guó)，蜱傳播疾病如萊姆病、巴貝蟲(chóng)病和埃立克體病等與肝細(xì)胞損傷為主所致的肝化學(xué)指標(biāo)異常雖無(wú)明顯的關(guān)系，但在一些合并病史的患者中，可以特異性篩查萊姆病螺旋體、微小巴貝西蟲(chóng)以及人粒細(xì)胞無(wú)形性病或人單核細(xì)胞無(wú)形性病的埃立克體病毒。4 肝化學(xué)指標(biāo)異常的臨床評(píng)估

肝化學(xué)指標(biāo)升高的臨床評(píng)估應(yīng)包括完整的病史和體格檢查。在開(kāi)始評(píng)估前，應(yīng)重復(fù)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)以確保肝生化指標(biāo)是異常的。詢(xún)問(wèn)病史時(shí)首先應(yīng)評(píng)估肝臟疾病的危險(xiǎn)因素，包括病毒性肝炎、代謝性肝病、藥物性和酒精性肝病，以及其他病史如炎癥性腸病、血液病、肺部疾病、心臟病以及遺傳性肝病。

肝生化指標(biāo)異常患者的體格檢查通常是正常的，但某些體征也有助于慢性肝病的診斷，包括黃疸、腹水、脾大、肝掌、蜘蛛痣和肝性腦病。蜘蛛痣、肝掌、男性乳房發(fā)育和頭頸部腫瘤通常是終末期肝病的表現(xiàn)。存在K-F環(huán)合并有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和肝功異?？梢?jiàn)于Wilson病。在遺傳性血色素沉著病中可見(jiàn)皮膚的青銅化。肝腫大可見(jiàn)于急性病毒性肝炎或酒精性肝炎，結(jié)節(jié)性腫大多提示存在惡性腫瘤可能。墨菲征陽(yáng)性并有右上腹壓痛可提示患有膽囊炎。α1-抗胰蛋白酶缺乏癥可有明顯的呼吸音降低，在沒(méi)有明顯腹水的情況下雙肺呼吸音降低可考慮肝性胸腔積液。

5 肝生化指標(biāo)升高的形式

肝生化指標(biāo)異常的程度和AST/ALT的比值有助于臨床評(píng)估。常見(jiàn)的肝化學(xué)指標(biāo)異常形式有：(1)肝細(xì)胞性(AST、ALT與ALP比值不成比例的升高)；(2)膽汁淤積性(ALP水平與AST、ALT水平相比不成比例升高)；(3)混合性(ALP和AST/ALT同時(shí)升高)；(4)膽酶分離(膽紅素升高，ALP和AST/ALT水平正常)。膽紅素也可在前3種類(lèi)型中表現(xiàn)為水平升高。值得注意的是，盡管這些分類(lèi)主要涉及酶的升高，但也可能同時(shí)伴隨其他肝臟指標(biāo)升高。

近年來(lái)，R值已應(yīng)用于藥物性肝損傷的分類(lèi)中，以鑒別肝細(xì)胞性、膽汁淤積性或混合性肝損傷。R值計(jì)算公式：R=(ALT÷ALT ULN)÷(ALP÷ALP ULN)。R>5為肝細(xì)胞性肝損傷，R<2為膽汁淤積性肝損傷，R=2～5為混合性肝損傷。

6 AST、ALT升高的評(píng)估

AST、ALT升高的程度取決于肝細(xì)胞損傷的原因。本指南將AST、ALT升高的臨界值定義為<2×ULN，輕度升高：2～5×ULN，中度升高：5～15×ULN，重度升高：>15×ULN，極重度升高：>10 000 U/L。

AST和ALT升高的原因如表1所示。在評(píng)估前，應(yīng)了解病史，行體格檢查，停用肝毒性藥物并停止飲酒。其中，中、重和極重度ALT和(或)AST升高的患者應(yīng)立即評(píng)估。如果有急性肝衰竭的跡象，應(yīng)立即進(jìn)行急性肝病咨詢(xún)，轉(zhuǎn)診肝移植中心。另外，肝活組織檢查最常用于評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度和分期，也可用于特異性疾病的鑒別診斷，如Wilson病、血色素沉著病及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥。

表1 AST和ALT升高的原因

7 ALP升高的評(píng)估

ALP升高的原因如表2所示。由于兒童骨骼快速生長(zhǎng)和妊娠期胎盤(pán)的產(chǎn)生可導(dǎo)致ALP生理性增高。通常ALP升高的特異性病因無(wú)需肝活組織檢查，臨床上可作為一個(gè)單獨(dú)診斷。如果ALP合并其他肝化學(xué)指標(biāo)升高，則無(wú)需肝源性鑒定。若單純ALP升高，可通過(guò)評(píng)估GGT與ALP升高的關(guān)系區(qū)分是否為肝源性。但GGT對(duì)肝臟疾病的診斷缺乏特異性，在無(wú)其他肝化學(xué)指標(biāo)異常的基礎(chǔ)肝病中，GGT不應(yīng)作為篩查指標(biāo)。

若ALP升高確定為肝源性，應(yīng)行超聲檢查。膽管擴(kuò)張?zhí)崾靖瓮庠颍悄懝軘U(kuò)張?zhí)崾靖蝺?nèi)原因。肝外原因一般包括膽總管結(jié)石和惡性腫瘤導(dǎo)致的膽道梗阻，但部分肝外原因如PSC或HIV/獲得性免疫缺陷綜合征膽管病變無(wú)法通過(guò)超聲波顯現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)一步行MRI/MRCP或ERCP檢查。

對(duì)于肝內(nèi)膽汁淤積應(yīng)篩查自身免疫標(biāo)記物，包括抗線粒體抗體，抗核抗體和平滑肌抗體，以評(píng)估PBC或自身免疫性膽管病變。同時(shí)也可行MRI/MRCP，ERCP或超聲內(nèi)鏡檢查。育齡婦女應(yīng)行孕檢測(cè)試，以評(píng)估妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積情況。此外，充血性疾病、結(jié)節(jié)病、非典型真菌感染或惡性腫瘤也可導(dǎo)致ALP升高。肝活組織檢查可用于鑒別PBC和其他充血性疾病。8 膽紅素升高的評(píng)估 首先，應(yīng)確定是DBil還是IBil升高。IBil升高是由于膽紅素的產(chǎn)生過(guò)度(例如溶血)、肝重吸收減少或肝結(jié)合能力下降所致。IBil升高最常見(jiàn)的原因是吉爾伯特綜合征(肝功能不良、遺傳性非溶血性高膽紅素血癥)，美國(guó)的發(fā)病率為3%～7%。但其TBil水平幾乎不超過(guò)6 mg/dl，通常<3 mg/dl?？崭够驀?yán)重疾病可使IBil升高2～3倍，相反，進(jìn)食或服用苯巴比妥藥物可降低IBil水平。

表2 ALP升高的原因

溶血時(shí)可表現(xiàn)為單純的IBil升高，伴有血清Glo降低以及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDH升高。然而，溶血很少導(dǎo)致膽紅素>5 mg/dl，除非合并腎病、肝病或嚴(yán)重急性溶血癥。一般來(lái)說(shuō)，評(píng)估IBil輕度升高(<4 mg/dl)的患者時(shí)，在排除藥物性和溶血因素，明確血清轉(zhuǎn)氨酶和ALP水平正常后，則可行吉爾伯特綜合征的推定診斷且無(wú)需額外的評(píng)估。

與間接型高膽紅素血癥相反，直接型高膽紅素血癥通常意味著肝實(shí)質(zhì)損傷或膽汁淤積導(dǎo)致膽紅素進(jìn)入膽管，以及膽紅素從肝細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)減少。嚴(yán)重肝損傷(包括酒精性肝炎肝硬化)患者的血清TBil水平可能超過(guò)30 mg/dl，或可見(jiàn)于晚期肝硬化合并膿毒癥或腎衰竭的患者中。此外，單純高膽紅素血癥可見(jiàn)于手術(shù)后，通?？梢曰謴?fù)。

與直接型高膽紅素血癥相關(guān)的罕見(jiàn)遺傳病共有2種：Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征，表現(xiàn)為DBil占TBil的50%以上，所有其他肝臟指標(biāo)(包括ALP和GGT)正常。Dubin-Johnson綜合征是由于多藥耐藥性小管酶缺陷而發(fā)生，而Rotor綜合征與肝細(xì)胞對(duì)膽紅素等有機(jī)陰離子的攝取和貯存障礙有關(guān)。目前，尚無(wú)必要區(qū)分上述2種疾病。

總之，臨床醫(yī)生經(jīng)常能夠遇到肝化學(xué)指標(biāo)升高的情況。對(duì)于AST和ALT升高，除了應(yīng)排查血色素沉著病、脂肪肝和病毒性肝炎以外，還需評(píng)估自身免疫性肝病、Wilson病和α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等。如果存在急性肝衰竭的跡象，應(yīng)立即進(jìn)行急性肝病咨詢(xún)，轉(zhuǎn)診至肝移植中心。若存在ALP升高，而AST、ALT和膽紅素正常，應(yīng)明確GGT水平。如果GGT升高，應(yīng)行肝臟超聲檢查；如果GGT正常，應(yīng)檢測(cè)自身免疫標(biāo)記物。膽紅素的升高應(yīng)評(píng)估是DBil還是IBil為主，其中DBil升高提示肝實(shí)質(zhì)損傷或膽汁淤積。此外，還應(yīng)評(píng)估是否存在肝外原因，例如溶血。DBil和ALP升高的患者應(yīng)行右上腹超聲以評(píng)價(jià)膽管擴(kuò)張。不排除需行肝活組織檢查以確診。

[本文首次發(fā)表于Am J Gastroenterol， 2017，112(1): 18-35]

引證本文：YANG YT, YAN LT, CHEN H, et al. An excerpt of ACG clinical guideline: evaluation of abnormal liver chemistries[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 632-637. (in Chinese) 楊亞婷， 閆力婷， 陳紅， 等. 《2016年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)臨床指南：異常肝生化指標(biāo)的評(píng)估》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 632-637.

(本文編輯：邢翔宇)

An excerpt of ACG clinical guideline: evaluation of abnormal liver chemistries

YANGYating,YANLiting,CHENHong,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,theFirstClinicalHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

liver diseases; biological markers； United States； practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.006

2017-02-28；

2017-03-05。

楊亞婷(1992-)，女，主要從事肝病方面的研究；閆力婷(1992-)，女，主要從事肝病方面的研究。

陳紅，電子信箱：chenghong1956@126.com。

R575

B

1001-5256(2017)04-0632-06