康 帥，沈穎彥，路 建，周紅梅

右美托咪定在腰椎多節(jié)段融合術(shù)中的作用

康 帥，沈穎彥，路 建，周紅梅

目的：探討全麻期間右美托咪定對腰椎多節(jié)段融合術(shù)患者血流動力學(xué)及炎性因子的影響。方法：腰椎多節(jié)段融合術(shù)患者40例，隨機分成右美托咪定組（D組）和對照組（C組），D組在誘導(dǎo)前10 min予右美托咪定0.5 μg/kg，后以0.5 μg· kg-1·h-1泵注維持，C組予等量生理鹽水；于誘導(dǎo)前10 min（T0）、誘導(dǎo)后1 min（T1）、插管后1 min（T2）記錄心率（HR）、平均動脈壓（MAP）及誘導(dǎo)期間HR與MAP極值，于T0、手術(shù)開始30 min（T3）及術(shù)后60 min（T4）、1 d（T5）、3 d（T6）、5 d（T7）采血檢測IL-6、IL-10、TNF-α水平。結(jié)果：T1、T2時D組HR/MAP變化率（0.72±0.06、0.71±0.08）較C組（0.95±0.07、0.93±0.07）明顯降低（P＜0.05），T0～T2期間D組最高HR（83.7±4.6）次/min，較C組（94.9±6.7）次/min,顯著降低（P＜0.05），最低MAP（85.4±5.3）mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，較C組（76.1±6.0）mmHg明顯增高（P＜0.05）；T3、T4、T5、T6時D組IL-6（20.68±10.90）pg/mL、（39.57± 17.15）pg/mL、（46.52±18.06）pg/mL、（20.82±12.65）pg/mL與TNF-α（15.66±7.71）pg/mL、（28.50± 10.16）pg/mL、（31.69± 11.62）pg/mL、（15.13±9.33）pg/mL，較同時期C組IL-6（68.93±25.30）pg/mL、（94.14±36.30）pg/mL、（176.72±71.90）pg/mL、（43.90±23.06）pg/mL與TNF-α（39.22±14.26)pg/mL、(62.70±23.30)pg/mL、（96.45±40.90）pg/mL、（32.38±13.37）pg/mL明顯降低（P＜0.05）。結(jié)論：右美托咪定有助于維持腰椎多節(jié)段融合術(shù)患者全麻誘導(dǎo)期間血流動力學(xué)穩(wěn)定，減輕圍術(shù)期全身炎癥反應(yīng)。

右美托咪定；腰椎多節(jié)段融合術(shù)；血流動力學(xué)；炎性因子

腰椎多節(jié)段融合術(shù)由于創(chuàng)傷大，手術(shù)時間長，且該類患者群體特殊，合并基礎(chǔ)疾病較多，麻醉誘導(dǎo)安全性與圍術(shù)期過度炎癥反應(yīng)成為影響預(yù)后的重要因素。右美托咪定為新型、高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，其激動α2、α1受體的比例約為1620∶1[1]，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性、無呼吸抑制等特點[2-3]。右美托咪定在重度顱腦損傷患者手術(shù)中有穩(wěn)定血流動力學(xué)和抗炎作用[4]，但固定時間點的血流動力學(xué)指標(biāo)單一局限，且在骨科大手術(shù)中其對炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的影響如何，報道亦較少。本研究選取2015年10月—2016年3月嘉興市第二醫(yī)院擇期行腰椎多節(jié)段融合術(shù)的患者40例，觀察右美托咪定對全麻誘導(dǎo)期血流動力學(xué)及IL-6、IL-10、TNF-α的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，簽署知情同意書。在前人研究基礎(chǔ)上經(jīng)公式計算，本研究抽取患者共40例，ASA分級I～II級，年齡41～78歲。排除有嚴(yán)重心腦血管病史、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、嚴(yán)重神經(jīng)或精神病史、近期服用非甾體抗炎藥物、對研究藥物過敏和妊娠患者。隨機數(shù)字法分為右美托咪定組（D組）和對照組（C組），每組20例，兩組均采用雙盲實驗設(shè)計，在危及患者安全時可揭盲，結(jié)果未見揭盲病例。連續(xù)變量均進行正態(tài)分布檢驗（KS檢驗），結(jié)果顯示指標(biāo)服從正態(tài)分布。兩組性別、ASA分級、年齡、BMI、手術(shù)時間、出血量及住院時間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=20，±s）

表1 兩組患者一般資料比較（n=20，±s）

組別D組C組性別（男/女）9/11 10/10 ASA分級（I級/II級）5/15 6/14年齡（歲）51.6±9.0 51.1±12.9 BMI（kg/m2）22.6±1.8 23.1±2.0出血量（mL）271.0±94.8 279.5±85.3手術(shù)時間（min）149.9±42.5 181.8±73.4住院時間（d）13.3±1.7 12.7±1.8

1.2 麻醉方法 術(shù)前常規(guī)禁飲食，未用術(shù)前藥物。建立靜脈通路，橈動脈及頸內(nèi)靜脈穿刺置管，監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓、CVP、HR、SpO2、BIS及體溫等。D組在麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈緩慢給予右美托咪定（批號H20090248，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.5 μg/kg負荷量，10 min注射完畢，以0.5 μg·kg-1·h-1泵注維持。C組在麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈泵入生理鹽水0.125 mL/kg負荷量，以0.125 mL·kg-1·h-1泵注維持至手術(shù)結(jié)束前15 min結(jié)束。麻醉誘導(dǎo)：丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.6 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg。面罩通氣后行氣管插管，連接麻醉機行機械通氣，設(shè)置吸入50%氧濃度2 L/min，潮氣量7 mL/kg，PEEP為6 cm H2O，吸呼比I∶E=1∶2，呼吸頻率12次/min。根據(jù)二氧化碳分壓（PaCO2）調(diào)整潮氣量，維持二氧化碳分壓（PaCO2）在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持：吸入濃度小于0.5 MAC七氟烷復(fù)合靜脈泵入丙泊酚5 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼6 μg·kg-1·h-1。術(shù)中維持BIS值40～55。間斷靜脈注射0.05 mg/kg順式阿曲庫銨。當(dāng)收縮壓低于90 mmHg或基礎(chǔ)值20%時，給予去甲腎上腺素泵注。當(dāng)心率低于45次/min時，給予阿托品0.3 mg/次。術(shù)中均進行暖風(fēng)機保溫，維持體溫＞35.5℃。

1.3 觀察指標(biāo) 于麻醉誘導(dǎo)前10 min（T0）、麻醉誘導(dǎo)后1 min（T1）、插管后1 min（T2）記錄心率（HR）、平均動脈壓（MAP），并記錄麻醉誘導(dǎo)期間（T0～T2）HR與MAP極值。于T0、手術(shù)開始30 min（T3）及術(shù)后60 min（T4）、1 d（T5）、3 d（T6）、5 d（T7）抽外周靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附試驗測定IL-6、IL-10、TNF-α水平（試劑盒由上海啟知生物科技有限公司提供）。T4、T5、T6、T7進行VAS評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)變量均進行正態(tài)分布檢驗（KS檢驗）。計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)組間比較采用兩因素重復(fù)測量方差分析或t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血流動力學(xué) 與T0比較，T1、T2時D組HR/MAP顯著下降，C組HR/MAP顯著上升，且D組HR/MAP明顯低于C組（P值均＜0.05）。T0～T2期間D組最高HR顯著慢于C組，最低MAP顯著高于C組（P值均＜0.05），最低HR與最高MAP兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2、3。

2.2 術(shù)后疼痛視覺模擬評分（VAS評分） 兩組術(shù)后各時點VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表2 兩組患者各時點HR/MAP比值比較（±s）

表2 兩組患者各時點HR/MAP比值比較（±s）

注：與C組比較，aP＜0.05；與同組T0時比較，bP＜0.05

n T0T1T2 HR/MAP組別D組C組20 20 0.81±0.03 0.82±0.04 0.72±0.06a、b 0.95±0.07b0.71±0.08a、b 0.93±0.07b

表3 兩組患者T0～T2期間HR、MAP極值比較（±s）

表3 兩組患者T0～T2期間HR、MAP極值比較（±s）

注：與C組比較，aP＜0.05

n最高HR（次/min）最低HR（次/min）最高MAP（mmHg）最低MAP（mmHg）組別D組C組D組C組D組C組D組C組20 20 20 20 20 20 20 20 T0～T2期間83.7±4.6a94.9±6.7 60.1±7.9 64.2±8.6 107.4±7.3 110.3±8.8 85.4±5.3a76.1±6.0

表4 兩組患者術(shù)后疼痛視覺模擬評分（VAS評分）比較（±s）

表4 兩組患者術(shù)后疼痛視覺模擬評分（VAS評分）比較（±s）

組別D組C組n T4T5T6T7 20 20 4.38±1.12 4.47±1.18 5.15±1.31 5.20±1.40 4.25±1.62 4.15±1.42 2.75±0.97 2.80±1.06

2.3 圍術(shù)期IL-6、IL-10、TNF-α濃度 分析（兩因素重復(fù)測量方差分析）發(fā)現(xiàn)：兩組IL-6與TNF-α水平在時間點比較、組間比較、分組與時間的交互作用均有顯著意義（P值均＜0.05），結(jié)合表5我們發(fā)現(xiàn)IL-6與TNF-α水平隨著時間的推移先上升后下降；兩組IL-10水平在時間點比較、組間比較、分組與時間的交互作用均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0.05）；見表5。

2.4 不良事件 D組有1例術(shù)中發(fā)生HR＜50次，給予阿托品0.5 mg并暫停右美托咪定后恢復(fù)正常。其余患者未發(fā)生不良事件。

3 討論

腰椎多節(jié)段融合術(shù)創(chuàng)傷大，應(yīng)激反應(yīng)明顯，且該類患者多為中老年人，合并高血壓、冠心病的比例較高，麻醉誘導(dǎo)給藥、氣管插管等刺激會引起血流動力學(xué)的劇烈波動，可能誘發(fā)致命性心血管不良事件。大手術(shù)創(chuàng)傷、出血等因素可導(dǎo)致圍術(shù)期過度炎癥反應(yīng)，促炎細胞因子相互作用可形成很多正反饋環(huán)，導(dǎo)致炎反應(yīng)持續(xù)加重，當(dāng)體內(nèi)水平過高時，可以導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥，術(shù)后血栓形成的易感性也隨之增加[5]。因此，麻醉誘導(dǎo)期安全性與圍術(shù)期過度炎癥反應(yīng)成為影響該類患者預(yù)后的重要因素。

右美托咪定為高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有降低交感神經(jīng)興奮性等優(yōu)點，可減輕麻醉誘導(dǎo)期間多種刺激（如藥物刺激，氣管插管等）導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)，對穩(wěn)定血流動力學(xué)有一定意義[6]。固定時間點的HR、MAP等通常作為研究血流動力學(xué)指標(biāo)，但是具有一定的局限性，故本研究增加了HR/ MAP變化率和固定時間段HR、MAP的極值來描述血流動力學(xué)的變化。本研究顯示，D組在麻醉誘導(dǎo)期間的血流動力學(xué)變化幅度明顯小于C組，提示麻醉誘導(dǎo)前10 min緩慢給予右美托咪定0.5 μg/kg負荷量有助于維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。這可能與右美托咪定激動α2受體后抑制腺苷酸環(huán)化酶，使鉀、鈣通道失活，降低交感神經(jīng)張力有關(guān)。D組有1例術(shù)中發(fā)生HR＜50次，給予阿托品0.5 mg并暫停右美托咪定后心率上升。雖然處理后恢復(fù)正常，但對于竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等慢心率易感人群仍要謹(jǐn)慎用藥。

IL-6是人急性促炎反應(yīng)的主要介質(zhì)，在創(chuàng)傷應(yīng)激后會出現(xiàn)明顯的升高，其升高的幅度和峰值與創(chuàng)傷應(yīng)激嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[7]。TNF-α是一種具備多種生物活性的前炎癥因子，與手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系。IL-10具有廣泛的抑制促炎細胞因子作用，具有免疫調(diào)節(jié)功能和抗炎作用[8]。TNF-α、IL-6、IL-10是經(jīng)典的炎性細胞因子，是反映術(shù)后免疫功能和炎癥早期的、敏感的和可預(yù)見指標(biāo)。Kang等[9]研究顯示，右美托咪定可減少腹腔鏡手術(shù)后的炎癥細胞因子分泌，減輕圍術(shù)期過度炎癥反應(yīng)。Hofer等[10]對敗血癥小鼠模型實驗證實，右美托咪定可降低IL-6與TNF-α水平，小鼠死亡率亦下降。Bekker等[11]的動物實驗結(jié)果表明，右美托咪定對脊髓損傷的大鼠具有與甲強龍相似的抗炎作用。本研究顯示，兩組圍術(shù)期IL-6與TNF-α濃度均逐漸上升，但D組上升幅度顯著低于C組且D組恢復(fù)至術(shù)前水平時間上明顯早于C組。提示全麻期間應(yīng)用右美托咪定可有效抑制手術(shù)創(chuàng)傷后IL-6與TNF-α上升水平，減輕該類患者圍術(shù)期過度炎癥反應(yīng)。目前認(rèn)為，右美托咪定通過以下幾種途徑抑制炎癥：⑴阻斷內(nèi)毒素活化的巨噬細胞中NF-κB核移位，抑制高遷移族蛋白mRNA的表達，降低膿血癥患者的病死率[12]。⑵激活α2腎上腺素能受體，通過Erk和PI3K/Akt細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促使Erk1/2、Akt和eNOS磷酸化，在缺血-再灌注損傷中對受損部位起到保護作用[13]。⑶激活α2腎上腺素能受體，對去甲腎上腺素通路產(chǎn)生突觸前抑制，減少去甲腎上腺素釋放，調(diào)節(jié)局部血流分布，降低器官的缺血-再灌注損傷[14]。Shavit等[15]研究表明，術(shù)后疼痛可增加炎癥因子釋放，加重術(shù)后炎癥反應(yīng)。本研究兩組術(shù)后均配有相同的鎮(zhèn)痛泵，且術(shù)后各時點疼痛視覺模擬評分無顯著差異，排除了術(shù)后疼痛對本研究結(jié)果的影響。

表5 兩組患者圍術(shù)期IL-6、IL-10、TNF-α濃度比較（pg/mL，n=20，±s）

表5 兩組患者圍術(shù)期IL-6、IL-10、TNF-α濃度比較（pg/mL，n=20，±s）

IL-10(pg/mL)TNF-α(pg/mL)時點組別T0 T3 T4 T5 T6 T7方差分析組內(nèi)比較組間比較組×?xí)r間點IL-6(pg/mL) D組15.37±6.70 20.68±10.90 39.57±17.15 46.52±18.06 20.82±12.65 18.89±11.48 F 53.41 76.50 23.34 C組14.06±7.82 68.93±25.30 94.14±36.30 176.72±71.90 43.90±23.06 17.68±10.03 P 0.000 0.000 0.000 D組14.85±7.06 17.57±8.92 19.81±10.99 20.33±10.74 19.15±8.27 18.21±7.00 F 1.72 1.65 0.16 C組16.13±8.70 17.23±8.98 18.31±11.00 21.73±11.10 18.60±7.95 17.19±7.60 P 0.157 0.150 0.975 D組11.66±5.80 15.66±7.71 28.50±10.16 31.69±11.62 15.13±9.33 13.74±6.42 F 71.41 63.24 27.48 C組9.91±5.98 39.22±14.26 62.70±23.30 96.45±40.90 32.38±13.37 13.81±7.03 P 0.000 0.000 0.000

右美托咪定有助于維持腰椎多節(jié)段融合術(shù)患者全麻誘導(dǎo)期間血流動力學(xué)穩(wěn)定，降低圍術(shù)期IL-6與TNF-α水平，減輕圍術(shù)期全身炎癥反應(yīng)，而對術(shù)后疼痛及IL-10影響不明顯。應(yīng)用右美托咪定和患者術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系及其遠期預(yù)后，將是我們下一步研究的目標(biāo)。

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（收稿：2016-01-26 修回：2016-05-20）

（責(zé)任編輯 李文碩）

Effects of Dexmedetomidine in Patients Undergoing Multilevel Lumbar Spinal Fusion

KANG Shuai,SHEN Ying-yan,LU Jian,et al.
Department of Anesthesiology,Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Jiaxing(314000),China

Objective To investigate the effects of dexmedetomidine on hemodynamics and inflammatory cytokines in patients undergoing multilevel lumbar spinal fusion. Methods Forty patients undergoing multilevel lumbar spinal fusion were selected and randomly divided into two groups：dexmedetomidine group(group D,n=20) and control group(group C,n=20).A loading dose of dexmedetomidine(0.5 μg/kg)10min before the induction and a continuous dose of dexmedetomidine(0.5 μg·kg-1·h-1)was injected intravenously in group D.While the equal volume of normal saline was given in group C.Mean arterial pressure(MAP)and heart rate(HR)were observed at 10 min before anesthesia induction(T0),1 min after anesthesia induction(T1)and 1 min after tracheal intubation(T2).The extremums of HR and MAP were recorded during anesthesia induction(T0～T2).The serum levels of IL-6,IL-10 and TNF-α were measured at T0，30 min after the beginning of operation(T3)and 60 min(T4),1 d (T5),3 d(T6),5 d(T7)after the end of operation. Results Compared to group C，the use of dexmedetomidine was associated with a significant decrease in HR/MAP at T1and T2（group D：0.72±0.06,0.71±0.08,group C：0.95±0.07,0.93±0.07）（P＜0.05），an obvious decrease in maximal HR during anesthesia induction(T0～T2)（group D：83.7±4.6,group C：94.9±6.7,bpm）（P＜0.05），a significant increase in minimal MAP during anesthesia induction（group D：85.4±5.3,group C：76.1±6.0,mmHg）（P＜0.05）and an obvious decrease in IL-6 and TNF-α at T3, T4,T5,and T6（IL-6 in group D：20.68±10.90,39.57±17.15,46.52±18.06,20.82±12.65,pg/mL,IL-6 in group C：68.93±25.30,94.14±36.30,176.72±71.90,43.90±23.06,pg/mL,TNF-α in group D：15.66±7.71,28.50±10.16, 31.69±11.62,15.13±9.33,pg/mL,TNF-α in group C：39.22±14.26,62.70±23.30,96.45±40.90,32.38±13.37,pg/ mL）（P＜0.05）. Conclusion Dexmedetomidine can maintain hemodynamic stability during general anesthesia induction and inhibit systemic inflammatory response during the perioperative period in pa-tients undergoing multilevel lumbar spinal fusion.

Dexmedetomidine;multilevel lumbar spinal fusion;hemodynamics;inflammatory cytokines

R971+.1

A

1007-6948(2017)02-0140-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.02.010

浙江省嘉興市科技局資助項目（2014AY21031）

浙江省嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院麻醉科（嘉興 314000）

周紅梅，E-mail：13867300139@163.com