魏 鋒，王大禹，魏云海，陳文顯

P-選擇素和D-二聚體預(yù)測聯(lián)合血塞通對術(shù)后門靜脈血栓的預(yù)防作用研究

魏 鋒1，王大禹1，魏云海1，陳文顯2

目的：探討監(jiān)測門靜脈高壓癥行脾臟切除術(shù)后P-選擇素（P-sel）及D-二聚體（D-D）水平變化對門靜脈血栓形成的影響，并據(jù)此對高危風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)用血塞通注射液進(jìn)行干預(yù)的價(jià)值。方法：將患者隨機(jī)分為觀察組19例、對照1組18例，監(jiān)測術(shù)后第1 d的P-sel及D-D水平，按照入選標(biāo)準(zhǔn)對觀察組中入選的12例及對照1組應(yīng)用血塞通進(jìn)行臨床干預(yù)；另取前期術(shù)后未實(shí)施PVT防治措施48例作對照2組，對3組患者PVT形成情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：觀察組、對照1組及對照2組PVT發(fā)病率分別為21.1%，22.2%，54.2%.觀察組與對照1組間PVT發(fā)病率無顯著性差異，對照2組與其余兩組間PVT發(fā)病率有顯著性差異，觀察組未進(jìn)行臨床干預(yù)的7例與對照2組PVT發(fā)病率差異有顯著性。結(jié)論：脾臟切除（或聯(lián)合血管斷流）術(shù)后應(yīng)用血塞通，可以有效防止PVT的形成；按照P-sel、D-D指標(biāo)對PVT形成高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行選擇性應(yīng)用血塞通治療，可以達(dá)到同樣的防治效果。

門靜脈血栓；P選擇素類；脾切除術(shù)；D-二聚體；血塞通注射液

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）是脾 臟切除（或聯(lián)合血管斷流）術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，起病隱匿，臨床危害性大。目前臨床采用的影像學(xué)檢查對診斷PVT形成明顯滯后，不利于早期防治[1]。如何早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，從而減少甚或避免PVT的形成，具有重要的臨床意義。本研究通過分析2015年1月—2016年5月浙江省湖州市中心醫(yī)院37例脾臟切除（或聯(lián)合血管斷流）患者的臨床資料，旨在探討通過聯(lián)合監(jiān)測P選擇素(P-selectin，P-sel)、D-二聚體（D-dimer，D-D）早期預(yù)測，從而選擇性應(yīng)用血塞通預(yù)防脾切（或聯(lián)合血管斷流）術(shù)后PVT形成的臨床價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本組共37例，確診為肝硬化門靜脈高壓癥并有脾切除手術(shù)指證。剔除術(shù)前合并心血管、腦、肺、腎等重要器官嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、造血系統(tǒng)疾病嚴(yán)重凝血障礙、先天性血栓性疾病、術(shù)前已形成PVT或有先天性門靜脈畸形者。以“二級脾蒂離斷法”行脾臟切除術(shù)，血管斷流采用賁門周圍血管離斷術(shù)。診治過程中無輸血。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表將患者隨機(jī)分為兩組，其中觀察組19例，聯(lián)合監(jiān)測P-sel、D-D，篩選出符合入選條件，自術(shù)后第1 d應(yīng)用血塞通注射液（昆明興中制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z53021498）。對照1組18例，術(shù)后第1 d開始全部應(yīng)用血塞通。另取前期行脾臟切除（或聯(lián)合血管斷流）患者48例（入選標(biāo)準(zhǔn)同上）作為對照2組，術(shù)后未采取措施預(yù)防PVT。PVT診斷均由彩色多普勒超聲檢查證實(shí)。所有患者均簽署知情同意書并且實(shí)驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。3組患者一般資料比較無顯著性差異，見表1。

表1 3組患者臨床資料比較（n,±s）

表1 3組患者臨床資料比較（n,±s）

n 性別(男/女,n)年齡（歲）Child分級（A/B/C,n）觀察組對照1組對照2組統(tǒng)計(jì)值P值19 18 48 10/9 7/11 22/26 0.7 0.7 55±13 54±8 52±12 0.29 0.72 13/6/0 12/6/0 30/18/0 0.25 0.88手術(shù)方式（單純脾切/脾切加賁門周圍血管離斷術(shù)）12/7 10/8 30/18 0.31 0.86

1.2 P-sel、D-D檢測 術(shù)后均不用止血藥物。術(shù)后第1 d經(jīng)肘前靜脈非扎脈帶綁扎下抽血2 mL，立即送檢。P-sel采用美國Coulter流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(試劑盒購于美國BECKMAN COULTER公司)，按試劑盒要求操作。用Cell QuestPlot軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，得出P-sel(CD62P)陽性PLT百分率。D-D測定采用免疫比濁法檢測，試劑盒購于上海希森美康醫(yī)用電子有限公司。指標(biāo)檢測均按試劑盒要求操作。

1.3 PVT形成診斷標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后1～14 d，用GE LOGIQE便攜式彩超機(jī)連續(xù)行門靜脈彩超監(jiān)測門靜脈直徑、血流及PVT形成情況。以門靜脈彩色多普勒超聲顯示門靜脈、脾靜脈或腸系膜上靜脈內(nèi)徑增寬并探及實(shí)質(zhì)性回聲，血流變細(xì)，血流信號(hào)減少或消失，伴遠(yuǎn)側(cè)靜脈擴(kuò)張，診斷為PVT形成，所有PVT患者均經(jīng)同一影像學(xué)醫(yī)生確診，同時(shí)采用盲法以排除其他主觀干擾。

1.4 血塞通使用方法 觀察組依據(jù)制定的需要臨床干預(yù)的入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）P-sel單純脾切除術(shù)大于12%，脾切加賁門周圍血管離斷術(shù)大于15%（P-選擇素（CD62P）陽性血小板計(jì)數(shù)（PLT）占血小板總數(shù)百分率大于12%，行單純脾臟切除術(shù)、P-選擇素（CD62P）陽性血小板計(jì)數(shù)（PLT）占血小板總數(shù)百分率＞15%，行脾切加賁門周圍血管離斷術(shù)。（2）D-D大于500 ng/mL[1-2]。12例術(shù)后第1 d開始使用血塞通250 mg靜脈滴注，1次/d，d1～d12。對照1組術(shù)后第1 d開始，均使用血塞通250 mg靜脈滴注。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS9.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)間比較使用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后第1 d P-sel及D-D水平 觀察組與對照1組P-sel及D-D水平比較無明顯差異；觀察組中發(fā)生血栓的P-sel及D-D水平均明顯高于未形成血栓者；對照1組中發(fā)生血栓的P-sel及D-D水平也均高于未形成血栓者。顯示聯(lián)合檢測P-sel及D-D水平，有較好預(yù)測門靜脈血栓形成的意義。見表2。

表2 各組術(shù)后P-sel與D-D水平比較（n,±s）

表2 各組術(shù)后P-sel與D-D水平比較（n,±s）

注：各組中與未形成血栓者比較，aP＞0.05

n觀察組發(fā)生血栓未形成血栓對照組1組發(fā)生血栓未形成血栓19 4 15 18 4 14 P-sel（%）8.63±1.25 11.26±1.02a5.21±0.88 7.96±1.56 10.45±2.11a4.86±1.11 D-D（ng/mL）456.67±78.24 688.37±83.22a286.34±65.24 511.89±65.78 702.34±96.65a311.36±68.54

2.2 PVT形成 觀察組形成PVT 4例（21.1%）。按照需要臨床干預(yù)的入選標(biāo)準(zhǔn)臨床干預(yù)者12例，占25%（脾靜脈血栓3例，門靜脈血栓1例）。未入選7例均未實(shí)施防治措施，無1例形成PVT。對照1組共形成PVT 4例(22.2%)，其中脾靜脈血栓2例，門靜脈血栓1例，門靜脈分支血栓1例。對照2組共形成PVT 26例(54.2%)，其中脾靜脈血栓5例，門靜脈主干血栓5例，門靜脈分支血栓16例（左支11例，右支5例）。觀察組與對照1組間PVT形成無顯著性差異，對照2組發(fā)生PVT比例最高。觀察組中未進(jìn)行臨床干預(yù)的7例與對照2組PVT發(fā)病率差異有顯著性，P＜0.05。

3 討論

PVT是門脈高壓脾臟切除（或聯(lián)合血管斷流）術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。文獻(xiàn)報(bào)道，未實(shí)施手術(shù)門靜脈高壓患者PVT的自然發(fā)生率為0.6%～2.1%[3]，術(shù)后PVT發(fā)生率大幅增加[4-5]。孫勇偉等[6]報(bào)道，斷流手術(shù)后PVT形成率甚至高達(dá)91.1%。本課題組既往研究結(jié)果顯示PVT的術(shù)后發(fā)生率為54.2%[1]。由于門靜脈系統(tǒng)血栓臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易漏診，發(fā)生PVT能顯著增加門靜脈阻力，減少門靜脈供肝血流，在加重肝臟功能損害的同時(shí)又增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，從而引起嚴(yán)重的臨床后果，治療較困難。王圓圓等[7]研究發(fā)現(xiàn)，合并肝硬化PVT患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比肝硬化未合并PVT患者的高3.38倍。故早期預(yù)防就顯得極為重要。

P-選擇素是選擇素家族的重要成員，是血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的重要黏附分子。近年來研究發(fā)現(xiàn)，P-sel參與的血小板/內(nèi)皮細(xì)胞黏附及血管壁炎癥狀態(tài)，是導(dǎo)致靜脈血栓形成新的發(fā)病機(jī)制。用P-選擇素能反映內(nèi)皮細(xì)胞激活內(nèi)皮損傷炎性進(jìn)展的情況[8]，其在炎癥和凝血等刺激下可迅速轉(zhuǎn)運(yùn)到血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面，介導(dǎo)血小板活化或內(nèi)皮細(xì)胞與炎性細(xì)胞黏附[9]。國外研究[10]發(fā)現(xiàn)，深靜脈血栓患者可溶性P-sel明顯升高，與過多的血小板活化有關(guān)。Myers等[11]研究表明，P-sel具有導(dǎo)致靜脈壁炎癥和促進(jìn)靜脈血栓形成的作用。因此，作為反映血小板活化程度及功能狀態(tài)的P-sel，可成為血栓前狀態(tài)及血栓形成的標(biāo)志物。前期的研究顯示，術(shù)后第1 d其預(yù)測術(shù)后PVT的特異性高達(dá)90.9%，可作為早期預(yù)測指標(biāo)[1-2]。

D-D是血栓形成早期在纖溶酶的作用下纖維蛋白原降解形成的多肽小片段，是體內(nèi)存在繼發(fā)性纖溶和血栓形成的特異性指標(biāo)。近年來有研究顯示，D-D作為凝血和纖溶系統(tǒng)比較敏感的指標(biāo)，其濃度高低對PVT形成有一定預(yù)測價(jià)值[12]。有研究認(rèn)為，其對于血栓形成的陰性預(yù)測率高達(dá)98%[13]。國內(nèi)相關(guān)研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，門脈高壓術(shù)后患者D-D明顯增多，其是肝硬化門靜脈血栓形成的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。前期的研究顯示，D-D的特異性為77.3%，靈敏度為84.6%，而且其監(jiān)測穩(wěn)定性好，是理想的監(jiān)測指標(biāo)[17]。依據(jù)以往的研究提示，門脈高壓患者行脾臟切除（或聯(lián)合血管斷流）術(shù)后彩超發(fā)現(xiàn)門脈血栓高峰期在第5 d[1-2]，而結(jié)合P-選擇素和D-D術(shù)后第1 d即可預(yù)測門脈血栓形成的可能性，從而為在門脈血栓形成前即開始早期臨床干預(yù)預(yù)防其發(fā)生提供了可能性。

血塞通的主要成分是三七總皂甙，包括人參皂苷Rb，人參皂苷Rg和三七皂苷R[18]。中醫(yī)認(rèn)為，三七能“和營止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血”(玉揪藥解)，具有活血化瘀，消腫定痛及祛瘀生新之功效。臨床研究顯示，血塞通具有擴(kuò)張血管、延長凝血時(shí)間以及抑制血小板聚集促進(jìn)纖維蛋白溶解、降低全血黏滯度，改善微循環(huán)等藥理作用[19-20]，其有與丹參及川芎嗪類似的作用[21-22]，對PVT形成有一定的防治作用。本研究顯示，觀察組與對照1組術(shù)后PVT發(fā)生率無顯著差別。觀察組中根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)篩選出12例應(yīng)用血塞通治療，形成PVT的概率與對照1組也無顯著性差異。這兩組PVT發(fā)生率均明顯小于術(shù)后不做干預(yù)的對照2組，證明血塞通在防治PVT方面有重要作用。觀察組中，按照入選條件剔除的未做血塞通干預(yù)的患者，PVT發(fā)生率與對照2組有顯著性差異。證明該入選條件具有臨床可行性。

本研究表明，脾臟切除（或聯(lián)合血管斷流）術(shù)后應(yīng)用血塞通，可以有效的防止PVT的形成。結(jié)合制定的監(jiān)測P-sel、D-D指標(biāo)，可以對PVT形成高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行篩選，從而選擇性應(yīng)用血塞通治療，避免對PVT形成風(fēng)險(xiǎn)甚小的患者的不必要的臨床干預(yù)，降低住院時(shí)間及費(fèi)用，避免相關(guān)藥物副作用的可能。更加符合精準(zhǔn)外科的原則。

[1]魏云海,慎華平,張國雷,等.監(jiān)測P-選擇素、血栓前體蛋白、D-二聚體對門脈高壓脾切除術(shù)后門靜脈血栓形成的早期預(yù)測價(jià)值[J].中華肝膽外科雜志,2013,19(7)：526-529.

[2]魏云海,慎華平,王大禹,等.P-選擇素對脾切除術(shù)后門靜脈血栓形成的早期預(yù)測價(jià)值[J].中華普通外科雜志,2014,29(5)：366-369.

[3]王茂春,李澍,朱繼業(yè),等.門靜脈高壓癥外科手術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成的原因及防治[J].中華外科雜志,2004,42(5)：269-271.

[4]邢謙哲,王毅軍,袁強(qiáng),等.肝炎肝硬化病人脾切除術(shù)后門靜脈血栓形成的相關(guān)因素分析[J].中華肝膽外科雜志,2010,16(12)：918-921.

[5]楊福全,余云.肝硬變術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成的診治(附17例臨床分析)[J].中國實(shí)用外科雜志,2001,21(10)：592-594.

[6]孫勇偉,羅蒙,吳志勇,等.門靜脈高壓癥外科手術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成[J].科理論與實(shí)踐,2006,11(3)：198-200.

[7]王園園,吳子剛,杜意平,等.肝硬化合并門靜脈血栓形成的臨床特點(diǎn)[J].國際消化病雜志,2011,31(4)：239-242.

[8]Volcik KA,Ballantyne CM,Coresh J,et al.Specific P-selectin and P-selectin glycoprotein ligand-1 genotypes/haplotypes are as-sociated with risk of incident CHD and ischemic stroke：the Athero-sclerosis Risk in Communities(ARIC)study[J].Atherosclerosis,2007,195(1)：76-82.

[9]Gok F,Ugur Y,Ozen S,et al.Pathogenesis-related adhesion molecules in Henoch-Schonlein vasculitis[J].Rheumatol Int,2008,28 (2)：313-316.

[10]Blann AD,Noteboom WM,Rosendaal FR.Increased soluble P-selectin levels following deep venous thrombosis,cause or effect[J]. Br J Haematol,2000,108(1)：191-193.

[11]Myers DD,Hawley AE,Farris DM,et al.P-selectina and leukocyte microparticles are associated with venous thrombogenesis[J].J Vasc Surg,2003,38(5)：1075-1089.

[12]Zhang DL,Hao JL,Yang N.Protein C and D-dimer are related to portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(1)：116-121.

[13]Toutouzas,Konstantinos G,Kekis PB,et al.Prospec-tive study of the incidence and risk factors of postsplenectomy thrombosis of the portal,mesenteric,and splenic veins[J].Archives of Surgery,2006, 7(11)：663-669.

[14]吳婷婷,吳志勇.門靜脈高壓癥術(shù)后門靜脈血栓形成機(jī)制的新認(rèn)識(shí)[J].中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)(電子版),2012,6(2)：99-102.

[15]盧翔,趙青川,韓國宏,等.肝硬化門靜脈高壓癥術(shù)后門靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素研究[J].中國實(shí)用外科雜志,2013,8(3)：205-207.

[16]李偉,馬朋朋.P-選擇素和D-二聚體測定對關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成早期診斷的意義[J].河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2013,29(3)：112-116.

[17]慎華平,張國雷,陳雪平,等.TpP、D-D聯(lián)合監(jiān)測對門靜脈血栓形成的早期預(yù)測價(jià)值[J].浙江醫(yī)學(xué),2014,36(15)：1297-1303.

[18]張麗華.靜脈滴注血塞通預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)療效評估[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(1)：78-79.

[19]趙金明,石玲,商威,等.血塞通注射液抗凝血作用研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2006,33(1)：106.

[20]馬慧.血塞通注射液治療急性腦梗死30例臨床觀察[J].山西中醫(yī),2010,26(6)：23-25.

[21]楊繼英.血塞通素的藥理作用研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)學(xué)雜志, 2007,8(4)：45-46.

[22]李俊枝.川芎嗪與黃芪注射液聯(lián)合治療糖尿病腎病療效觀察[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2002,31(12)：152-155.

（收稿：2016-10-12 修回：2017-02-20）

（責(zé)任編輯 曹建春）

Preventive Effect on Portal Vein Thrombosis after Splenectomy in Patients with Portal Hypertension by Selective Using Xuesaitong within Gauging P-selectin and D-dimer

WEI Feng，WANG Da-yu，WEI Yun-hai,et al.
Department of General Surgery,the Huzhou Center Hospital,Huzhou(313000),China

Objective To explore the preventive effect on portal vein thrombosis after splenectomy in patients with portal hypertension by selective using Xuesaitong within gauging P-selectin and D-dimer. Methods Thirty-seven patients with portal hypertension receiving splenectomy(or united disconnection of portalazygous venous collaterals)were divided into two groups randomly(19 cases in observation group and 18 cases in control group1),and gauging P-selectin and D-dimer in the first day after operation were monitored.According to the standard(P-sel was higher than 12%in splenectomy,higher than 15%in splenectomy united disconnection of portalazygous venous collaterals,D-D was higher than 500 ng/mL),Xuesaitong was used for clinical intervention in 12 cases chosen from observation group and 18 cases in control group1.Other 48 cases with portal hypertension without clinical intervention were set as control group 2.SAS software was used for statistic analysis. Results The morbidity rate of PVT was 21.1%,22.2%,54.2%in observation group,control group 1,and control group 2,respectively.The morbidity rate of PVT was no significant difference between observation group and control group 1.And there was significant different of the morbidity rate of PVT between control group 2 and other groups.Also,the morbidity rate of PVT was significant different between group 2 and 7 cases in observasion group without clinical intervention. Conclusion Xuesaitong can be used in preventing PVT effectively in patients with portal hypertension receiving splenectomy(or united disconnection of portalazygous venous collaterals).Selective use of Xuesaitong inject can acquire the same effect in prevention of PVT according P-sel and D-dimer monitoring.

Portal vein thrombosis;P-selection;splenectomy;d-dimer;Xuesaitong injection

R654.4

A

1007-6948(2017)02-0125-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.02.006

浙江省湖州市科技局一般科研計(jì)劃項(xiàng)目（2010YS28）

浙江湖州中心醫(yī)院1.普通外科;2.B超室（湖州 313000)

王大禹，E-mail：wang2016201608@126.com