費菲　趙?！∏蚶?/p>

有“生物導彈”之稱的分子靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點——腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白質(zhì)分子、某個核苷酸片段，或一個基因產(chǎn)物進行治療。靶向藥物在人體內(nèi)會特異地選擇與致癌位點相結(jié)合，使腫瘤細胞特異性死亡，不波及腫瘤周圍的正常組織細胞，分子靶向治療在乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸等高發(fā)癌癥治療中取得了鼓舞人心的效果，成為全球腫瘤治療領域的新熱點。然而，即使是針對性很強的腫瘤細胞分子靶向治療往往也會產(chǎn)生心血管毒性。伴隨著各種分子靶向藥物相繼投入臨床應用，相關心血管不良反應報道也日漸增多，越來越多的研究者對其可能的發(fā)生機制進行了初步研究，試圖從源頭解決這一問題。

在2016年11月18～19日在大連舉行的第七屆中國心力衰竭論壇（CHFS2016）暨第一屆中國腫瘤心臟病學會議（CCOC）上，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科主任、全軍腫瘤診治中心主任謝曉冬教授概述了全球?qū)δ[瘤分子靶向藥物導致心血管毒性的最新研究進展。

腫瘤分子靶向治療。走到哪一步？

歷數(shù)全球腫瘤分子靶向治療發(fā)展的歷程，不能不提到幾個節(jié)點性藥物，如1997年上市的利妥昔單抗、1998年的曲妥珠單抗（主要治療HER2陽性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性胃癌）、2003年的吉非替尼、2004年的貝伐珠單抗、2006年的索拉非尼、2011年的克唑替尼、2013年的新型抗HER2藥物T-DMl（用于治療過表達HER-2晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌）。一些國產(chǎn)靶向藥也相繼上市，且療效不劣于進口藥物，如我國第一個自主研發(fā)的小分子靶向藥?？颂婺嵊?011年上市，將肺癌患者化療平均7-8個月的生存期有效延長至15～16個月，療效不劣于吉非替尼且常見不良反應腹瀉的發(fā)生率顯著降低。

謝曉冬教授表示，常見實體瘤分子靶向治療幾乎涵蓋了所有高發(fā)癌癥，如肺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌、腎癌等。靶點為EGFR突變和ALK重排的兩種藥物都是酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。以肺癌治療為例，該領域不斷涌現(xiàn)一些前沿藥物——分子靶向藥物和免疫藥物。其中分子靶向藥物針對多個不同的作用靶點，比如針對EGFR（HERI/ERBBl）的TKI包括吉非替尼和奧斯替尼（osimertinib）。前者用于EGFR-TKI，基因具有敏感突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療；后者是治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的口服藥物；國內(nèi)臨床尚未應用的阿法替尼可抑制EGFR和HER-I在內(nèi)的整個HER家族。抗HER2單抗主要有厄羅替尼（erlotinib）和耐昔妥珠單抗（necitumumab）。而目前針對ALK重排的酪氨酸激酶抑制劑塞利替尼（ceritinib）和艾樂替尼（alectinib）兩種藥物均未在國內(nèi)上市。針對其他靶點的藥物有以ALK、ROSI、MET為靶點的小分子抑制劑克唑替尼（即將國內(nèi)上市）、以VEGFR為靶點的貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗（VEGFR2）。在肺癌的免疫治療方面，PD-1抗體藥物納武單抗（nivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）均未進入國內(nèi)臨床。

在乳腺癌治療領域也已經(jīng)推出針對HER2、HERI、mTOR和CDK4/CDK6多個靶點的藥物。2015年全球首個CDK4、CDK6激酶抑制劑的帕博西尼（palbociclib）在美國上市，抗HER2單抗目前在國內(nèi)應用較多的只有曲妥珠單抗，T-DMI、帕妥珠單抗均未進入國內(nèi)臨床，而HERI抑制劑拉帕替尼和mTOR抑制劑依維莫司已在國內(nèi)上市。在肝癌治療領域，多靶點口服抗癌新藥索拉非尼不僅能抑制RAF-MEK-ERK通路，還能抑制VEGFR、PDGFR、Fh-3c，Kit等多種受體型酪氨酸激酶的活性。在腎癌治療領域，針對PD-I、VEGFR2、roTOR、VEGFR等靶點推出了一些治療藥物，如納武單抗、樂伐替尼（lenvatinib）、重組人白介素-2、卡博替尼、依維莫司、阿普替尼、貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、替西羅莫司等。在胃癌治療領域則主要應用曲妥珠單抗（HER2）和雷莫蘆單抗（國內(nèi)未上市）。對婦科腫瘤的靶向治療藥物有奧拉帕尼和貝伐珠單抗。在結(jié)直腸癌治療領域，目前有西妥昔單抗、帕尼單抗、瑞戈非尼、阿柏西普、雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗等。

分子靶向治療的成功范例

目前針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC），分子靶向治療成為可選的治療策略之一。表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶，由表皮生長因子激活，影響細胞的生長和分化。EGFR的過表達對推進惡性腫瘤的演變起到重要作用，與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、浸潤、預后差有關，在肺癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、胰腺癌、膠質(zhì)細胞等組織中都存在EGFR的過表達。EGFR通路是促進腫瘤細胞增殖和侵襲的關鍵信號轉(zhuǎn)導通路，干預該信號通路成為當前肺癌治療中一個有前途的策略。其中，特別是EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑（EGFR-TKI）已成為肺癌治療領域研究的熱點。EGFR-TKIs是一類能作用于細胞內(nèi)EGFR酪氨酸激酶區(qū)的小分子藥物，能抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號傳導，從而發(fā)揮抗腫瘤效應。比如一天一片的口服EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑吉非替尼，對于既往接受過化學治療、EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者而言，療效還是顯著的。而對于HER2陽性的乳腺癌患者，曲妥珠單抗可以明顯延長生存期。

先來看看兩項EGFR-TKI研究。ISEL和BR21研究是EGFR靶向治療迄今為止最有影響的研究，分別發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》和《柳葉刀》雜志上。2004年發(fā)表的多中心、隨機、雙盲對照的NSCLC患者吉非替尼Ⅲ期生存評估研究（ISEL研究），將1692個患者隨機分為吉非替尼組和安慰劑組（2：1）。結(jié)果顯示，吉非替尼的療效并不優(yōu)于安慰劑最佳支持治療。吉非替尼組和安慰劑組的中位生存期（MST）分別為5.6和5.1個月，即吉非替尼組主要終點結(jié)果為陰性（P=0.087），提示吉非替尼治療在NSCLC總體人群中不能帶來生存優(yōu)勢。但預先設計的亞組分析結(jié)果證實，吉非替尼在亞洲患者和非吸煙者人群中可以改善生存。亞洲患者（n=342）的吉非替尼組和安慰劑組的中位生存期分別為9.5和5.5個月（P=0.010），至治療失敗時間中位數(shù)分別為4.4和2.2個月（P=0.0089），從未吸煙者與吸煙者的中位生存期分別為8.9和6.1個月（P=0.01），差異均有統(tǒng)計學意義。該研究觀察到的不良反應主要為皮疹、皮膚干燥、腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高，且多為I一Ⅱ度，提示吉非替尼是一種低毒安全藥物。

與ISEL設計相似的BR21研究卻獲得了陽性結(jié)果，這項針對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄洛替尼（n=488）對比安慰劑（n=243）的臨床研究中，中位生存期是6.7個月和4.7個月，HR--0.73（0.60—0.87），P=0.001。有分析者指出，兩項研究獲得的迥異的結(jié)果并不能單用藥物差異來解釋，而是涉及多方面因素。第一，ISEL研究覆蓋不同地域的研究對象，樣本量（n=1692）遠大于BR21研究（n=731）；第二，使用不同的藥物劑量。ISEL研究中使用的是藥物最佳劑量（吉非替尼250mg/d），而BR21研究中則用了藥物最大劑量（厄洛替尼150mg/d）；第三，差異明顯的人組條件。ISEL研究納入的患者90%以上是難治性患者，而這類患者在BR21研究中只占很少的比例。

另一個成功范例是曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物成為晚期乳腺癌一線治療藥物。這一治療方案地位的奠定源自兩項關鍵性臨床研究（H0648g和M77001）的結(jié)論——曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物治療HER2過表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC），可提高患者的生存獲益。在H0648g研究（n=469）中，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療晚期乳腺癌總緩解率由32%增加到50%，并顯著延長無進展生存期（PFS）（P<0.001），聯(lián)合組中位總生存期（mOS）較之單一化療組延長（25.1vs.20.3個月），HR=O.80（0.64～1.00），P=0.046。中位疾病進展時間（TIP）聯(lián)合組也優(yōu)于單一化療組[7.4 vs.4.6個月，HR=0.51（0.41-0.63），P<0.001]。

作為Ⅱ期隨機對照試驗，M77001研究則驗證了曲妥珠單抗聯(lián)合多烯紫杉醇和單用多烯紫杉醇在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療中的療效和安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合組中位總生存期（mOS）較單一化療組明顯延長（31.2 vs.22.7個月，P=0.0325），延長進展時間5.6個月，延長總體生存期8.5個月，總有效率提高27%。兩組研究中，聯(lián)合組均未見心血管毒性等不良反應發(fā)生率明顯增加。

心血管毒性高企。源頭在哪？

分子靶向藥物的常見不良反應有皮疹、腹瀉、乏力和心血管毒性。在這些不良反應中，最受關注的是心血管毒性的發(fā)生率及發(fā)生機制。2016年8月27日歐洲心臟病學會年會（ESC）發(fā)布《2016年歐洲癌癥治療與心血管毒性實用指南》指出，化療藥物存在相關心血管毒性（如左室功能不全），尤其是蒽環(huán)類藥物毒副反應非常高，其中多柔比星心血管毒性最高，發(fā)生率為18%-48%；異環(huán)磷酰胺心血管毒性較低，發(fā)生率為0.5%；紫杉醇（PTX）類心血管毒性普遍較低，發(fā)生率<1%。這提示靶向治療相關的心血管毒性較之化療略有下降，但部分藥物的心血管毒性問題必須引起重視。Calleia博士統(tǒng)計了30例接受曲妥珠單抗的HER2陽性乳腺癌患者，她們均接受心臟超聲檢查并提示出現(xiàn)心血管毒性。結(jié)果提示，在接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，出現(xiàn)有心功能不全者較為常見。（Calleia et.Journal ofOncology，2015）

2015年，在Bayer等報道的案例中，46歲女性乳腺浸潤性導管癌術后，三藥聯(lián)合CAF方案（CTX+ADM+5-Fu）×3個月序貫多西他賽化療×3個月方案。18個月后由于出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移行紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療，靶向治療期間出現(xiàn)右心衰和右心室功能不全，停藥后恢復。（Bayer，et a1.TherapeuticAdvance in Drug Safety，2015）

靶向藥物引起心血管毒性的臨床病例很多，不少腫瘤內(nèi)科醫(yī)生對靶向治療心血管不良反應的原因不甚明確，對于藥物導致不良反應的病例記錄不全，比如應準確記錄心血管不良反應是發(fā)生具體的哪一天，因為有些靶向作用的不良反應，恰恰是療效預測因子，比如吉非替尼。

對于靶向藥物單藥和靶向藥物與化療藥物聯(lián)用時心血管毒性的發(fā)生率及機制，相關報道日益增多。2002年腫瘤學權威雜志《臨床腫瘤學雜志》（J Clin Oncol）就有研究者提出，單用曲妥珠單抗時的心血管毒副作用發(fā)生率為3%-7%；曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用時，心血管毒副作用發(fā)生率最大達到27%，曲妥珠單抗與紫杉醇類聯(lián)合使用時，心血管毒副作用發(fā)生率為13%。因此指南建議單用曲妥珠單抗，而不能與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用；曲妥珠單抗可以與紫杉醇類藥物聯(lián)用，但必須注意心臟毒副反應。

曲妥珠單抗心血管毒副作用的可能發(fā)生機制是HER2在心肌細胞發(fā)育、維持心肌細胞功能，對心肌細胞損傷的修復具有重要作用。曲妥珠單抗與心肌細胞的HER2受體結(jié)合，導致Bcl-xL和Bcl-sL失衡而激活線粒體凋亡途徑，使心肌細胞凋亡。

Seidman等和Slamon等研究者分別發(fā)表在《臨床腫瘤學雜志》（J Clin Oncol）和《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上的文章指出，曲妥珠單抗引起的心血管毒性與化療引起的心血管毒性不同，前者稱為II型，后者稱為I型。蒽環(huán)類藥物，以多柔比星（doxorubicin）為例，其引起的I型心血管毒性主要體現(xiàn)為細胞死亡明顯，心臟活檢呈典型的蒽環(huán)類病理改變，有超微結(jié)構改變，與累積性及劑量相關，屬于永久性損害，心功能不全往往發(fā)生在蒽環(huán)類藥物治療后數(shù)月至數(shù)年。而靶向藥物曲妥珠單抗引起的II型心血管毒性則表現(xiàn)為細胞功能不全，心臟活檢呈現(xiàn)非蒽環(huán)樣改變，無超微結(jié)構改變；非永久性、非累積性、無劑量相關性；通?？赡?；心功能不全發(fā)生在治療期間。免疫治療的心血管毒性較小，是否出于免疫原性的原因還需要進一步探討。相比于國外，我國腫瘤內(nèi)科醫(yī)生對心血管毒性不太重視，美國紐約紀念醫(yī)院成立十幾個成員的研究小組，專門研究各種藥物的不良反應。

2016年6月，《美國醫(yī)學會雜志一腫瘤》（JAMA Oncology）刊登了我國臺灣地區(qū)一項大規(guī)模隊列研究——亞裔人群曲妥珠單抗治療導致乳腺癌患者心衰（HF）和心肌?。–M）風險探究。與既往研究相比，臺灣地區(qū)女性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療后相關心衰或心肌病的發(fā)生率降低5倍，提示東西方患者在抗HER2治療心血管毒性的差異值得關注。這些差異是由于年齡層、蒽環(huán)類藥物暴露及心血管合并癥，還是由于亞裔人種對曲妥珠單抗心血管毒性耐受較好而產(chǎn)生，仍需進一步研究。

另外，舒尼替尼導致心血管毒性的報道已有不少，2014年李娜等發(fā)表在《臨床腫瘤學雜志》的研究報告了因舒尼替尼心臟毒性死亡的病例。46歲女性胃腸間質(zhì)瘤患者，既往無心臟病史，使用舒尼替尼治療后的療效評價較好，達到部分緩解（PR），用藥期間心臟進行性增大，并出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血、雙下肢凹陷性水腫等心力衰竭癥狀，之后患者因心功能衰竭死亡。

Medlinda Telli教授在2008年美國臨床腫瘤學會（ASCO）泌尿生殖高峰論壇上報告，在斯坦福大學綜合癌癥中心接受舒尼替尼治療的48例患者中，12.5%的患者發(fā)展為有癥狀的3-4級心力衰竭?！读~刀》（The Lancet）雜志報道，舒尼替尼治療無心臟病的胃腸間質(zhì)瘤患者心臟不良事件發(fā)生率為11%，其中NYHA3-4級充血性心力衰竭發(fā)生率為8%。他認為，舒尼替尼導致心功能衰竭是由于心肌細胞酶的變化。

可能的發(fā)生機制由于直接抑制心肌細胞內(nèi)腺苷酸活化的蛋白激酶，造成線粒體能量合成障礙，從而引起心肌細胞損傷。小分子TKI介導的永久抑制VEGF信號可能會削弱正常的血管生成反應，使血管生長速度慢于心肌生長速度，導致心肌收縮障礙和心功能衰竭。

在肺癌和結(jié)直腸癌領域療效較好的貝伐珠單抗同樣會產(chǎn)生高血壓等嚴重心血管毒性。2008年貝伐珠單抗處方信息中，心血管不良事件如心肌梗死和心絞痛的發(fā)生率為4.4%。一項納入7項臨床研究，1850例患者的Meta分析顯示，使用貝伐珠單抗治療的低劑量組（3、5、7.5mg/kg）高血壓發(fā)生率為217%-32%，而高劑量組（10或15rng/kg）高血壓的發(fā)生率為17.6%-36%。[ZhuX，et a1.AmJKidneyDis，2007，49（2）：186]

貝伐珠單抗導致高血壓可能的發(fā)生機制如下：由于抑制VEGF信號轉(zhuǎn)導，從而抑制VEGF受體下游P13K、MAPK信號級聯(lián)對內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的誘導和一氧化氮的產(chǎn)生。由于阻斷MAPK和Akt通路，使一氧化氮、PGl2等血管舒張物質(zhì)減少生產(chǎn)，從而導致高血壓。即VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）可增加一氧化氮生成，導致血管舒張，抑制VEGF可導致一氧化氮減少、血管收縮，引起高血壓。

綜合以上文獻發(fā)現(xiàn)，分子靶向藥物存在嚴重的心血管毒性，尤其是聯(lián)合用藥時心血管毒性的發(fā)生率還相當高，需要引起心臟科和腫瘤科醫(yī)生的共同關注。如曲妥珠單抗的心血管毒性為3%-7%，貝伐珠單抗為4.4%（各劑量組不同），舒尼替尼為11%（充血性心衰8%），曲妥珠單抗+紫杉類為13%，曲妥珠單抗+蒽環(huán)類則達到27%。

靶向治療心血管毒性，如何評估和防治？

如何評估分子靶向治療導致的心血管毒性？分子靶向治療心血管毒性的評估標準，通常使用美國國立癌癥研究所的常見不良反應術語評定標準（NCICTCAE）4.0版本；而目前全球臨床研究中對分子靶向治療心臟毒性的定義，則大多沿用2002年美國心臟檢查和評估委員會（CREC）對曲妥珠單抗相關心臟毒性的定義——伴隨有心力衰竭的癥狀或體征時，左心射血分數(shù)（LVEF）較基線期下降至少5%至絕對值<55%；不伴隨上述癥狀時，LVEF較基線期下降至少10%至絕對值<55%。不管是否有心力衰竭的癥狀，只要達到以上數(shù)值，則代表發(fā)生了心臟毒性。我國蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南中，對心臟毒性的定義也主要是依據(jù)上述標準。

為了規(guī)范靶向藥物心血管毒性防治原則，2006年心臟指南專家共識委員會（Cardiac guidelines consensus committee，CGCC）在《自然一醫(yī)學》雜志（Nat Med）上發(fā)布了曲妥珠單抗（赫賽?。┲委熐靶墓δ鼙O(jiān)測流程的指南。首先準確評估HER2是否為陽性，隨即進行基線左心射血分數(shù)（LVEF）分析。通過紅綠黃燈進行了形象的比喻。當LVEF<40%時，代表亮起了“紅燈”，根據(jù)臨床醫(yī)生判斷選擇治療；當LVEF為40%-50%時，代表亮起“黃燈”，考慮化療后序貫赫賽汀單藥治療，或赫賽汀聯(lián)合非蒽環(huán)化療，要求在赫賽汀治療前、每3個月或根據(jù)臨床需要進行LVEF隨訪；當LVEF>50%時，代表亮起“綠燈”，從心臟安全性角度對化療選擇并無限制，但赫賽汀不能和蒽環(huán)類藥物同時使用，建議赫賽汀治療前、第4～8個月、第12個月或根據(jù)臨床需要進行LVEF隨訪。（Kerkela R，Grazette L，et al.Nat Med，2006，12（8）：908）

CGCC同時提出了赫賽汀治療期間無癥狀LVEF下降的處理流程建議。當LVEF下降≥15%或LVEF下降≥10%且低于正常值下限（LLN），LLN=50%時，有兩種提示燈。當LVEF為40%-50%時，代表亮起了“黃燈”，應繼續(xù)進行赫賽汀單藥治療，同時每3個月監(jiān)測LVEF，一旦LVEF<40%，暫停赫賽汀并請心臟科醫(yī)生會診，并每月監(jiān)測LVEF；當監(jiān)測到LVEF上升，達到40%及以上時，可繼續(xù)赫賽汀單藥治療，并每3個月監(jiān)測LVEF同時基于心臟科醫(yī)生的判斷考慮心臟支持治療。如果LVEF仍然<40%，如需要可重新進行赫賽汀治療且根據(jù)心臟科醫(yī)生判斷考慮心臟支持治療。

CGCC指南還對有癥狀的心功能不全提出了處理建議——美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能二級（NYHAII）伴隨輕度心力衰竭癥狀，按照無癥狀處理流程進行處理；NYHAIII/IV級并伴有嚴重心力衰竭癥狀（不歸因于其他因素），則暫停赫賽汀并請心臟科醫(yī)生會診同時對患者進行LVEF監(jiān)測。