蘇 竹，劉 旭，徐 勇，金榮杰，李玉峰*

(1解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100084；2稷山正身醫(yī)院心血管內(nèi)科，運(yùn)城 043200；3武警總醫(yī)院藥劑科，北京 100069)

1 病例資料

患者男性，86歲，主因“反復(fù)胸悶、氣短20年，加重4 h”于2016年7月5日入院。既往高血壓病，慢性阻塞性肺疾病，前列腺癌術(shù)后，陳舊性腦梗死，高脂血癥，胸腺瘤放療術(shù)后病史。吸煙10余年，現(xiàn)已戒煙20年。心絞痛初期間斷服用阿司匹林、辛伐他汀、硫酸氫氯吡格雷、單硝酸異山梨酯等藥物，癥狀仍反復(fù)發(fā)作且有加重趨勢(shì)。

入院后擬調(diào)整用藥。冠脈造影檢查提示三支病變合并閉塞病變和微小血管彌漫性病變，進(jìn)行手術(shù)介入治療的可行性極小，患者也堅(jiān)決拒絕。血脂化驗(yàn)結(jié)果顯示低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)為2.1～2.4 mmol/L，仍未達(dá)標(biāo)(<1.8 mmol/L)，故降低血脂的方案由單用辛伐他汀改為阿托伐他汀鈣+依折麥布，以降低LDL-C，從而減少冠心病的危險(xiǎn)因素。給予內(nèi)科保守治療，用藥方案具體如表1所示。

經(jīng)過上述治療后，患者心絞痛癥狀逐漸緩解(圖1)。但2016年8月11日出現(xiàn)右下肢腘窩約18 cm范圍內(nèi)的肌肉疼痛、腫脹，局部皮膚溫度不高、無發(fā)紅。測(cè)得雙側(cè)大腿最寬處周徑(腘窩上14 cm處)左側(cè)40 cm，右側(cè)35 cm。為分析患者局部肌肉腫脹的原因，請(qǐng)風(fēng)濕科及骨科會(huì)診，意見如下：予以血常規(guī)、血沉、凝血常規(guī)、風(fēng)濕系列、自身抗體譜11項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、腹腔淋巴結(jié)、雙側(cè)髂靜脈、雙下肢動(dòng)靜脈超聲等相關(guān)檢查，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。雙側(cè)股骨正側(cè)位X線片示右側(cè)軟組織內(nèi)條狀致密影。床旁右側(cè)大腿軟組織超聲示右大腿中下段皮下脂肪層增厚，厚度約0.9 cm，水腫待除外；右大腿中下部肌層內(nèi)可見不規(guī)則低回聲區(qū)，范圍約3.6 cm×0.7 cm。對(duì)癥給予青鵬軟膏、紅花油、紅藥貼膏等局部涂抹、敷貼。

2016年8月17日，肌肉局部癥狀未見明顯緩解，考慮肌腫脹可能是由阿托伐他汀鈣引起，停用該藥，期間并未調(diào)整其他用藥。停藥后患者自覺局部肌肉腫脹和疼痛逐漸緩解。反復(fù)測(cè)量雙側(cè)大腿周徑，并觀察周徑變化差值，8月26日雙側(cè)差值恢復(fù)正常(表2)。8月25日對(duì)患者行他汀類藥物基因檢測(cè)，結(jié)果提示：SLCO1B1 388A>G，GG純合突變型；SLCO1B1 521T>C，TT野生型；APOE526C>T，CC野生型；APOE388 T>C，TC雜合突變型；SLCO1B1基因型：*1b/*1b；APOE基因型：E3/E4。

2 討 論

他汀類藥物在心血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中有明顯益處[1]。隨著此類藥物的廣泛應(yīng)用，其肌毒性等不良反應(yīng)也相繼被報(bào)道，而有關(guān)肌肉腫脹的不良反應(yīng)卻少有報(bào)道。他汀類發(fā)生肌病的相關(guān)機(jī)制可能是藥物抑制膽固醇合成，導(dǎo)致肌細(xì)胞膜合成代謝障礙。他汀類還可使泛癸利酮(輔酶Q10)降低，導(dǎo)致肌細(xì)胞線粒體紊亂，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載、直接抑制肌再生等，最終導(dǎo)致肌病的發(fā)生。

圖1 血生化檢查指標(biāo)變化趨勢(shì)圖

DateRightLeftDifference2016-08-1940.035.05.02016-08-2039.335.04.32016-08-2138.034.04.02016-08-2236.835.01.82016-08-2336.635.01.62016-08-2436.534.02.52016-08-2635.034.01.0

一般來說，他汀類藥物肌毒性的發(fā)生率與劑量呈正相關(guān)，臨床表現(xiàn)為肌痛、肌觸痛、肌無力、跛行，嚴(yán)重者可引起橫紋肌溶解癥(肌溶解)。肌痛是指肌肉疼痛或無力，無CK升高。肌炎是指有肌肉癥狀并伴CK升高，常高于正常上限 10倍。若出現(xiàn)肌炎后繼續(xù)用藥，則可進(jìn)展為肌溶解，這是他汀類藥物最嚴(yán)重的罕見并發(fā)癥[2]。較輕程度的肌病更常見，高達(dá)5%的患者可能存在肌痛[3]。據(jù)報(bào)道[1]，約0.3%～33.0%的患者存在肌損傷的癥狀(主要表現(xiàn)為局部或全身部位肌痛)，但CK卻無明顯升高。

血管神經(jīng)性水腫[4]多與自主神經(jīng)功能障礙、過敏反應(yīng)和遺傳性因素有關(guān)。青年多見，發(fā)病前有周身不適、寒戰(zhàn)或發(fā)熱等前驅(qū)癥狀。發(fā)作性起病，多有緩解期，緩解期多無相關(guān)臨床表現(xiàn)。此癥狀與本患者癥狀不符。床旁B超排除了肢體靜脈血栓、靜脈炎、象皮腿等局部靜脈、淋巴回流受阻或毛細(xì)血管通透性增加引起的外周水腫?？紤]本例為藥物導(dǎo)致的局部水腫。阿托伐他汀鈣口服吸收迅速，1～2 h達(dá)血藥峰濃度，消除半衰期為14 h，其對(duì)羥甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制活性的半衰期為20～30 h。該患者出現(xiàn)的肌痛和腫脹在停藥約24 h后得以逐漸緩解，這與阿托伐他汀鈣引起的不良反應(yīng)具有合理時(shí)間關(guān)系，故考慮肌腫脹可能是由阿托伐他汀鈣引起。

目前針對(duì)他汀類藥物基因型的研究表明，影響該類藥物不良反應(yīng)及藥效較多的是SLCO1B1和APOE基因。在他汀類藥物代謝中，由SLCO1B1基因編碼的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP1B1)負(fù)責(zé)將血液中的他汀轉(zhuǎn)移至肝臟中代謝，轉(zhuǎn)化為有活性的物質(zhì)。研究表明SLCO1B1基因具有遺傳多態(tài)性，其中388A>G、521T>C是兩種常見的單核苷酸多態(tài)性，可以形成4種單倍型：SLCO1B1*1a、SLCO1B1*1b、SLCO1B1*5和SLCO1B1*15。突變的SLCO1B1基因引起編碼的OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)活力減弱，表現(xiàn)為肝臟攝取他汀能力降低，引起他汀類藥物血藥濃度上升，從而增加患者橫紋肌溶解癥或肌病的風(fēng)險(xiǎn)[5,6]。人類APOE基因被認(rèn)為是高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的易感候選基因。該基因定于19號(hào)染色體上，主要有兩種單核苷酸多態(tài)性：526C>T和388T>C，可形成3種單倍型：APOE3、APOE2和APOE4。APOE基因型主要與他汀類藥物的降脂療效有一定的關(guān)系。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，APOE4攜帶者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)相較APOE3基因攜帶者要高40%，并且他汀類藥物對(duì)APOE4攜帶者療效往往不佳，而對(duì)APOE2基因攜帶者的降脂作用最強(qiáng)。該患者SLCO1B1基因型：*1b/*1b，APOE基因型：E3/E4。根據(jù)相關(guān)研究[7]分析：該患者服用他汀類藥物導(dǎo)致肌病和肌溶解風(fēng)險(xiǎn)較低，可使用常規(guī)劑量，且對(duì)他汀類藥物降脂效果差。但是，本例患者在停用阿托伐他汀鈣后，肌肉腫脹和疼痛均得以緩解，提示臨床中他汀易感基因檢測(cè)只是一個(gè)參考意見，要結(jié)合患者的綜合情況進(jìn)行個(gè)體化分析。

盡管目前阿托伐他汀鈣的二級(jí)預(yù)防效果明確，但其不良反應(yīng)卻是不容忽視的，尤其對(duì)于以下人群：老年人、合并多系統(tǒng)疾病者、慢性腎功能不全者和糖尿病患者。對(duì)于此類患者，在臨床工作中應(yīng)提高警惕性，定期監(jiān)測(cè)肝腎功能，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種不良反應(yīng)[8]。同時(shí)應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化治療原則，權(quán)衡利弊，使患者的臨床獲益最大化。

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