許珍真，蘇 仙，孟昭婷，吳新海，崔 凡，朱賽楠，王東信

(北京大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，北京 100034)

譫妄(delirium)是老年患者術(shù)后常見的并發(fā)癥[1,2]，尤其多見于既往合并腦卒中的老年患者[3-5]。譫妄的發(fā)生伴隨預(yù)后惡化，包括并發(fā)癥增多、住院時(shí)間延長、功能恢復(fù)延遲和死亡率升高[6-8]。因此，預(yù)防譫妄發(fā)生是老年患者圍術(shù)期管理的重要內(nèi)容。右美托咪定(dexmedetomidine)是一種高選擇性α2受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛作用。研究顯示，右美托咪定用于重癥監(jiān)護(hù)病房 (intensive care unit, ICU)機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜可縮短機(jī)械通氣時(shí)間、縮短ICU停留時(shí)間、減少譫妄發(fā)生[9-11]。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，老年患者術(shù)后預(yù)防性給予小劑量右美托咪定可減少譫妄的發(fā)生[12]。據(jù)此推測(cè)小劑量右美托咪定對(duì)既往合并腦卒中的老年患者也有預(yù)防術(shù)后譫妄發(fā)生的作用。本研究的目的是明確右美托咪定對(duì)既往腦卒中患者術(shù)后譫妄發(fā)生率的影響。

1 對(duì)象與方法

本研究是對(duì)我們前期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果的二次分析[12]。研究方案獲得醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2011[10])，并在中國臨床研究注冊(cè)網(wǎng)站注冊(cè)(編號(hào)ChiCTR-TRC-10000802)。所有入組患者均由本人或其家屬簽署了知情同意書。

1.1 研究對(duì)象

本研究收集2011年 5月至2013年11月于北京大學(xué)第一醫(yī)院和第三醫(yī)院外科手術(shù)后收住ICU的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥65歲(且<90歲)；(2)手術(shù)3個(gè)月前有明確診斷的腦卒中病史；(3)全身麻醉下接受擇期非心臟手術(shù)；(4)手術(shù)當(dāng)日進(jìn)入ICU。排除標(biāo)準(zhǔn)(受試者存在下列任何一種情況即不能納入本研究)：(1)術(shù)前患有精神分裂癥、癲癇、帕金森癥、重癥肌無力者；(2)術(shù)前因昏迷、嚴(yán)重癡呆或語言障礙而無法交流者；(3)術(shù)前存在嚴(yán)重心臟(NYHA分級(jí)>Ⅲ級(jí)或LVEF<30%)、肝臟(Child-Pugh C級(jí))或腎臟(術(shù)前接受透析)功能異常者；(4)顱腦損傷或神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)后患者。

1.2 方法

所有患者術(shù)中均采用全身麻醉，具體用藥由麻醉實(shí)施者決定，但避免使用東莨菪堿、長托寧和右美托咪定，阿托品僅用于治療心動(dòng)過緩；術(shù)后盡可能實(shí)施患者自控鎮(zhèn)痛。

患者入ICU后，先進(jìn)行Richmond躁動(dòng)鎮(zhèn)靜評(píng)分 (Richmond agitation-sedation scale, RASS)分級(jí)[13]，RASS評(píng)分≥-2分時(shí)右美托咪定組患者給予右美托咪定靜脈輸注0.1 μg/(kg·h)至術(shù)后第1天上午8∶00，對(duì)照組以與右美托咪定組相同的時(shí)間和速度靜脈輸注生理鹽水。在ICU停留期間，兩組患者均可根據(jù)需要給予丙泊酚、咪達(dá)唑侖和嗎啡作為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物。其他治療均按照臨床常規(guī)進(jìn)行。

術(shù)后前7天每日2次(分別于8∶00～12∶00 am和18∶00～20∶00 pm兩個(gè)時(shí)間段)使用ICU意識(shí)模糊評(píng)估法(confusion assessment method for the ICU,CAM-ICU)[14]評(píng)估術(shù)后7 d譫妄的發(fā)生情況并記錄相關(guān)治療措施及干預(yù)。術(shù)后24 h內(nèi)使用數(shù)字分級(jí)量表評(píng)估疼痛嚴(yán)重程度(0=完全不痛，10=最嚴(yán)重疼痛)；術(shù)后1～3 d采用數(shù)字分級(jí)量表評(píng)估主觀睡眠質(zhì)量(0=最佳睡眠，10=最差睡眠)；術(shù)后前7 d每日評(píng)估非譫妄并發(fā)癥發(fā)生情況，以后每周1次隨訪，直至術(shù)后30 d。記錄術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間和術(shù)后30 d死亡率。本研究主要觀察結(jié)局是術(shù)后7 d譫妄發(fā)生率；次要結(jié)局是術(shù)后外科并發(fā)癥發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間(截止至術(shù)后30 d)和術(shù)后30 d死亡率。

術(shù)前評(píng)估和術(shù)后隨訪均由培訓(xùn)合格的研究者完成，進(jìn)行術(shù)后譫妄隨訪的研究者均經(jīng)過CAM-ICU譫妄評(píng)估的專業(yè)精神科醫(yī)師培訓(xùn)。CAM-ICU檢測(cè)4個(gè)方面的譫妄臨床特征，包括(1)精神狀態(tài)的急性變化或波動(dòng)；(2)注意力不集中；(3)思維無序；(4)意識(shí)水平異常。譫妄的診斷需要同時(shí)具備特征1、2，以及特征3或4。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。連續(xù)變量及等級(jí)資料的分析采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；分類變量的分析采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法；時(shí)間相關(guān)事件變量采用Kaplan-Meier生存分析，組間差異使用Log-Rank法進(jìn)行檢驗(yàn)。單因素分析得到的有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素(P<0.10)代入logistic多因素回歸模型中以確定術(shù)后譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

本研究入組161例既往合并腦卒中的老年患者，其中對(duì)照組79例，右美托咪定組82例。術(shù)后前7 d使用咪達(dá)唑侖的患者比例右美托咪定組(4例)明顯少于對(duì)照組(13例)(4.9%vs16.5%，P=0.017)，其他基礎(chǔ)情況和圍術(shù)期情況兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1，2)。

表1 基線資料比較

BMI: body mass index; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; ASA: American Society of Anesthesiologists.*Serum creatinine>177 μmol/L

表2 圍術(shù)期情況比較

ICU: intensive care unit; APACHE Ⅱ: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ score

2.2 術(shù)后譫妄事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

術(shù)后7 d內(nèi)譫妄發(fā)生率右美托咪定組明顯低于對(duì)照組(14.6%vs29.1%，P=0.026；表3)。單因素logistic回歸分析篩選出7項(xiàng)術(shù)后譫妄的影響因素，包括體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、術(shù)前美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesio-logists, ASA)分級(jí)、惡性腫瘤、帶管入ICU、入選右美托咪定組和術(shù)后使用咪達(dá)唑侖；校正混雜因素的作用后，進(jìn)入右美托咪定組(OR=0.36，95%CI 0.15～0.89，P=0.027)仍然是術(shù)后譫妄風(fēng)險(xiǎn)降低的獨(dú)立影響因素(表3)。

2.3 兩組患者有效性結(jié)局比較

帶管患者術(shù)后拔管時(shí)間、術(shù)后非譫妄并發(fā)癥發(fā)生率、ICU停留時(shí)間、再次入ICU率、術(shù)后7 d內(nèi)出院率、術(shù)后住院時(shí)間和30 d全因死亡率兩組間均無明顯差異。術(shù)后當(dāng)天3，6，24 h的靜息和活動(dòng)時(shí)疼痛數(shù)字評(píng)分 (numerical rating score, NRS)兩組間也無明顯差異，但術(shù)后第1、3天的主觀睡眠質(zhì)量評(píng)分右美托咪定組明顯低于(即優(yōu)于)對(duì)照組(表4)。

2.4 兩組患者不良事件發(fā)生率情況比較

試驗(yàn)藥物輸注結(jié)束時(shí)RASS評(píng)分兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)藥物輸注期間低血壓發(fā)生率右美托咪定組明顯高于對(duì)照組[42.7%vs24.1%，P=0.012]，但低血壓干預(yù)的患者比例兩組間無明顯差異；其他不良事件發(fā)生率、不良事件干預(yù)比例及試驗(yàn)藥物調(diào)整比例兩組間均無明顯差異(表5)。

3 討 論

既往腦卒中患者是術(shù)后譫妄的高危人群[15]。隨著我國人口老齡化的加劇，腦血管病患者逐年增加，這給外科患者的圍術(shù)期管理帶來挑戰(zhàn)。但至今未有針對(duì)既往腦卒中患者外科手術(shù)后譫妄預(yù)防的相關(guān)研究。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于既往合并腦卒中的老年患者，預(yù)防性輸注小劑量右美托咪定可減少術(shù)后7 d內(nèi)譫妄的發(fā)生率。

以往的研究顯示右美托咪定用于ICU機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜可減少譫妄的發(fā)生[9,10,16,17]。但這些研究中右美托咪定都是與傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜(如咪達(dá)唑侖或丙泊酚)或鎮(zhèn)痛(阿片類)藥物相比較。由于傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物本身即具有增加譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用[18]，因此這些結(jié)果并不能證明右美托咪定“預(yù)防”了譫妄的發(fā)生，可能僅僅是未增加譫妄的發(fā)生。本研究中有將近半數(shù)患者不需要機(jī)械通氣，因此干預(yù)組采用了“亞鎮(zhèn)靜”劑量的右美托咪定，而對(duì)照組采用了安慰劑(生理鹽水)。本研究中兩組患者在試驗(yàn)藥物輸注結(jié)束時(shí)的RASS評(píng)分相似，說明右美托咪定確實(shí)未產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用；雖然右美托咪定組有更少患者術(shù)后使用了咪達(dá)唑侖(可能與右美托咪定的使用有關(guān)，但需要進(jìn)一步研究確認(rèn))，但校正混雜因素后右美托咪定的使用仍然明顯減少了譫妄發(fā)生。說明小劑量右美托咪定確實(shí)對(duì)既往腦卒中患者起到了預(yù)防術(shù)后譫妄的作用。

表3 術(shù)后譫妄預(yù)測(cè)因素logistic回歸分析

BMI: body mass index; ASA: American Society of Anesthesiologists; ICU: intensive care unit; APACHE Ⅱ: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ score

表4 患者結(jié)局比較

NRS: numerical rating score; ICU: intensive care unit.*Time from patients who had received ventilation therapy

表5 不良事件發(fā)生情況比較

RASS: Richmond agitation-sedation scale. Interventions for bradycardia, tachycardia, and hypertension include adjustment of drug infusion and/or other clinical therapy, such as fluid therapy, medication, adjustment of ventilator setting or physiotherapy.*Heart rate <55 beats/min or decreases by over 20% from baseline;#blood pressure <95 mmHg or decreases by over 20% from baseline;△heart rate >100 beats/min or increases by over 20% from baseline;▲blood pressure >160 mmHg or increases by over 20% from baseline;☆pulse oxygenation saturation <90% or decreases by over 5% from baseline

右美托咪定預(yù)防術(shù)后譫妄的作用機(jī)制還不完全清楚。在以往的研究中，鎮(zhèn)靜劑量的右美托咪定用于機(jī)械通氣患者可在一定程度上改善睡眠結(jié)構(gòu)[19]。我們最近的研究顯示，對(duì)于術(shù)后不需要機(jī)械通氣的ICU患者，“亞鎮(zhèn)靜”劑量右美托咪定輸注也能在一定程度上改善睡眠結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為1期非快動(dòng)眼睡眠(即淺睡眠)減少、2期非快動(dòng)眼睡眠增加和主觀睡眠質(zhì)量改善[20]。在我們另一項(xiàng)大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究中，小劑量右美托咪定輸注在改善主觀睡眠質(zhì)量和減少術(shù)后譫妄發(fā)生方面的作用在時(shí)間上是一致的[12]。與我們前期的研究不同，本研究并未發(fā)現(xiàn)右美托咪定改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，可能與右美托咪定劑量小、作用弱及病例數(shù)少有關(guān)。但本研究同樣發(fā)現(xiàn)小劑量右美托咪定改善了術(shù)后主觀睡眠質(zhì)量。綜合以上結(jié)果，小劑量右美托咪定可能通過改善睡眠質(zhì)量而減少了術(shù)后譫妄的發(fā)生，但這仍然需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。此外，研究顯示右美托咪定可降低圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)程度[21,22]，并對(duì)缺血再灌注腦產(chǎn)生保護(hù)作用[23-25]，可能也在譫妄預(yù)防中發(fā)揮了作用。

本研究中試驗(yàn)藥物輸注期間右美托咪定組低血壓的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，心動(dòng)過緩的發(fā)生率略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需要說明的是，與以往研究相比，本研究中不良事件的診斷采用了更為寬松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如本研究中診斷標(biāo)準(zhǔn)低血壓為收縮壓<95 mmHg或較基礎(chǔ)值降低20%，心動(dòng)過緩為心率<55 beats/min或較基礎(chǔ)值降低20%；而Riker等[10]研究中相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別為收縮壓<80 mmHg或較基礎(chǔ)值降低超過30%，心率<40 beats/min或較基礎(chǔ)值降低30%。另外，本研究需要進(jìn)行不良事件干預(yù)的患者比例兩組間相似。說明小劑量右美托咪定輸注的安全性是可接受的，但需關(guān)注并進(jìn)行監(jiān)護(hù)。

除二次分析本身的特點(diǎn)外，本研究還有一些局限性：(1)未收集腦卒中的具體分型和發(fā)病時(shí)間，因此不能除外不同類型腦卒中及腦卒中發(fā)病時(shí)間對(duì)研究結(jié)果的影響；(2)只觀察了術(shù)后進(jìn)入ICU的患者，右美托咪定對(duì)非ICU患者術(shù)后譫妄的影響仍有待探索；(3)樣本量較小。盡管如此，本研究是右美托咪定在既往腦卒中患者術(shù)后譫妄預(yù)防方面的首次探索，具有很好的參考意義。

綜上所述，對(duì)于既往合并腦卒中、術(shù)后進(jìn)入ICU的老年患者，術(shù)后當(dāng)日預(yù)防性輸注小劑量右美托咪定可以降低術(shù)后譫妄的發(fā)生，但需監(jiān)測(cè)低血壓的發(fā)生情況。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Inouye SK, Charpentier PA. Precipitating factors for delirium in hospitalized elderly persons. Predictive model and interrelationship with baseline vulnerability[J]. JAMA, 1996, 275(11): 852-857.

[2] Inouye SK. Delirium in hospitalized older patients[J]. Clin Geriatr Med, 1998, 14(4): 745-764.

[3] Shi CM, Wang DX, Chen KS,etal. Incidence and risk factors of delirium in critically ill patients after non-cardiac surgery[J]. Chin Med J (Engl), 2010, 123(8): 993-999. DOI: 10.3760/cma. j.issn.0366-6999.2010.08.004.

[4] Luger MF, Muller S, Kammerlander C,etal. Predictors of postoperative cognitive decline in very old patients with hip fracture: a retrospective analysis[J]. Geriatr Orthop Surg Rehabil, 2014,5(4): 165-172. DOI: 10.1177/2151458514548577.

[5] Guo Y, Jia P, Zhang J,etal. Prevalence and risk factors of postoperative delirium in elderly hip fracture patients[J]. J Int Med Res, 2016, 44(2): 317-327. DOI: 10.1177/0300060515624936.

[6] Lat I, McMillian W, Taylor S,etal. The impact of delirium on clinical outcomes in mechanically ventilated surgical and trauma patients[J]. Crit Care Med, 2009, 37(6): 1898-1905. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31819ffe38.

[7] Quinlan N, Rudolph JL. Postoperative delirium and functional decline after noncardiac surgery[J]. J Am Geriatr Soc,2011(59): S301-S304. DOI: 10.1111/j. 1532-5415.2011.03679.x.

[8] Abelha FJ, Luis C, Veiga D,etal. Outcome and quality of life in patients with postoperative delirium during an ICU stay following major surgery[J]. Crit Care, 2013, 17(5): 1-10. DOI: 10.1186/cc13084.

[9] Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL,etal. Effect of sedation with dexmedetomidinevslorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial[J]. JAMA, 2007, 298(22): 2644-2653. DOI: 10.1001/jama.298.22.2644.

[10] Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM,etal. Dexmedetomidinevsmidazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial[J]. JAMA, 2009, 301(5): 489-499. DOI: 10.1001/jama.2009.56.

[11] Keating GM. Dexmedetomidine: a review of its use for sedation in the intensive care setting[J]. Drugs, 2015, 75(10): 1119-1130. DOI: 10.1007/s40265-015-0419-5.

[12] Su X, Meng ZT, Wu XH,etal. Dexmedetomidine for prevention of delirium in elderly patients after non-cardiac surgery: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2016, 388(10054): 1893-1902. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)30580-3.

[13] Sessler CN, Gosnell MS, Grap MJ,etal. The Richmond Agitation-Sedation Scale — Validity and reliability in adult intensive care unit patients[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2002,166(10): 1338-1344. DOI: 10.1164/rccm.2107138.

[14] Ely EW, Inouye SK, Bernard GR,etal. Delirium in mechanically ventilated patients — validity and reliability of the confusion assessment method for the intensive care unit (CAM-ICU) [J]. JAMA, 2001, 286(21): 2703-2710.

[15] Otomo S, Maekawa K, Goto T,etal. Pre-existing cerebral infarcts as a risk factor for delirium after coronary artery bypass graft surgery[J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2013, 17(5):799-804.DOI: 10.1093/icvts/ivt304.

[16] Xia ZQ, Chen SQ, Yao X,etal. Clinical benefits of dexmedetomidineversuspropofol in adult intensive care unit patients: a meta-analysis of randomized clinical trials[J]. J Surg Res, 2013, 185(2): 833-843. DOI: 10.1016/j.jss.2013.06.062.

[17] Lin YY, He B, Chen J,etal. Can dexmedetomidine be a safe and efficacious sedative agent in post-cardiac surgery patients? a meta-analysis[J]. Crit Care, 2012, 16(5): 1-11. DOI: 10.1186/cc11646.

[18] Reade MC, Finfer S. Sedation and delirium in the intensive care unit[J]. N Engl J Med, 2014, 370(5): 444-454. DOI: 10.1056/NEJMra1208705.

[19] Alexopoulou C, Kondili E, Diamantaki E,etal. Effects of dexmedetomidine on sleep quality in critically ill patients: a pilot study[J]. Anesthesiology, 2014, 121(4): 801-807. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000361.

[20] Wu XH, Cui F, Zhang C,etal. Low-dose dexmedetomidine improves sleep quality pattern in elderly patients after noncardiac surgery in the intensive care unit: a pilot randomized controlled trial[J]. Anesthesiology, 2016, 12(5): 979-991. DOI: 10.1097/ALN. 0000000000001325.

[21] 郎 宇, 王天龍. 右美托咪定在老年麻醉中的應(yīng)用及進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志, 2013, 4: 438-442.

Lang Y, Wang TL. Application and advance of dexmedetomidine anesthesia in the elderly[J]. Chin J New Drugs, 2013, 4:438-442.

[22] 程?hào)|群, 胡明泰, 黃雯靜. 右美托咪定監(jiān)測(cè)麻醉復(fù)合局部麻醉在高齡患者疝修補(bǔ)術(shù)中的臨床應(yīng)用[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2016, 15(1): 29-33. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.01.007.

Cheng DQ, Hu MT, Huang WJ. Clinical application of dexmedetomidine in monitored anesthesia care for inguinal hernioplasty under local anesthesia in elderly patients[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2016, 15(1): 29-33. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.01.007.

[23] Ma D, Hossain M, Rajakumaraswamy N,etal. Dexmedetomidine produces its neuroprotective effect via the alpha 2A-adrenoceptor subtype[J]. Eur J Pharmacol, 2004, 502(1,2): 87-97. DOI: 10.1016/j.ejphar.2004.08.044.

[24] Ma D, Rajakumaraswamy N, Maze M. Alpha2-adrenoceptor agonists: shedding light on neuroprotection [J]? Br Med Bull, 2004, 71(1): 77-92. DOI: 10.1093/bmb/ldh036.

[25] Yan M, Dai H, Ding T,etal. Effects of dexmedetomidine on the release of glial cell line-derived neurotrophic factor from rat astrocyte cells[J]. Neurochem Int, 2011, 58(5): 549-557. DOI: 10.1016/j.neuint.2011.01.013.