劉 音，薛曉艷

(航天中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 北京 100049)

老年腫瘤患者術(shù)后并發(fā)急性肺纖維化并不常見(jiàn)，且起病隱匿，表現(xiàn)為進(jìn)行性氣急、呼吸困難、及以低氧血癥為主的呼吸衰竭，雙肺可聞及細(xì)濕啰音及干鳴音，有不同程度發(fā)紺，晚期可出現(xiàn)右心衰竭體征[1-3]。但病情進(jìn)展迅速，死亡率高，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。本文對(duì)2015年4月至2016年10月航天中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的3例該類(lèi)患者的臨床特點(diǎn)、診斷、治療方法及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，以期為老年腫瘤術(shù)后突發(fā)急性肺纖維化患者的診斷和治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

2015年4月至2016年10月本院重癥學(xué)科共收治3例老年腫瘤術(shù)后急性肺纖維化患者。肺纖維化的診斷依據(jù)患者影像學(xué)表現(xiàn)。第1例患者既往因肺結(jié)核行右肺上葉切除術(shù)，術(shù)前CT提示存在右下葉胸膜下肺間質(zhì)纖維化，但并未有明確感染灶；第3例病例為肺部占位手術(shù)患者，術(shù)前肺CT示兩肺胸膜下可見(jiàn)間質(zhì)增多，網(wǎng)格改變；二者入院痰培養(yǎng)、痰涂片未見(jiàn)陽(yáng)性結(jié)果。二者高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)符合2011年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society,ATS)/ 歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society,ERS)/日本呼吸學(xué)會(huì)(Japanese Respira Society, JRS)和拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)(Latin American Thoracic Society, LATS)(ATS/ERS/JRS/LATS)發(fā)表的特發(fā)性肺纖維化診治指南中對(duì)于特發(fā)性間質(zhì)肺炎放射學(xué)表現(xiàn)的普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)描述[1，4]，加之手術(shù)、輸血等打擊，考慮這二者為特發(fā)性間質(zhì)肺炎急性加重、發(fā)展至急性肺間質(zhì)纖維化。第2例患者為嚴(yán)重腹腔感染、同時(shí)入院胸片亦可見(jiàn)雙肺感染灶，并不能完全排除急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的診斷，但該患者出現(xiàn)呼吸困難1天后HRCT就呈現(xiàn)出嚴(yán)重的肺間質(zhì)纖維化，考慮與典型的ARDS肺纖維進(jìn)展過(guò)程不符。這3例患者均在短期內(nèi)發(fā)展至嚴(yán)重肺纖維化。

病例1,男，83歲，主因“便血5 d”入院，腸鏡病理示:結(jié)腸中分化腺癌，行腹腔鏡結(jié)腸癌根治手術(shù)。50年前曾因肺結(jié)核行右肺上葉切除術(shù)。此次術(shù)后第3日起患者感喘憋，呼吸困難，起始面罩給氧后經(jīng)無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，后患者氧合仍進(jìn)行性下降，術(shù)后第5日給予氣管插管，機(jī)械通氣；術(shù)后兩周肺CT檢查(圖1B)示雙肺廣泛間質(zhì)纖維化滲出等改變，合并局部肺部感染，考慮肺間質(zhì)纖維化急性加重。立即給予激素甲潑尼龍500 mg/d，連續(xù)3 d，患者氧合改善不明顯，第3日給予聯(lián)合環(huán)磷酰胺 600 mg/d，及人免疫球蛋白20 g/d 減輕免疫反應(yīng)，后停用激素，環(huán)磷酰胺400 mg/d，連用2 d，但在確診急性肺間質(zhì)纖維化后第6日，患者因病情進(jìn)展多器官功能衰竭死亡，共住院26 d。

圖1 患者1手術(shù)前后高分辨率CT影像變化

病例2，男，78歲，主因“腹痛伴間斷惡心嘔吐3 d”以“消化道穿孔”入院，行急診腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腹腔大量膿苔，診斷為直腸腫瘤伴壞死性穿孔，遂行直腸癌根治術(shù)、乙狀結(jié)腸造瘺術(shù)。術(shù)后第4日拔管撤機(jī)，第5日病情反復(fù)，出現(xiàn)呼吸衰竭，氧合指數(shù)<100，儲(chǔ)氧面罩吸氧，次日肺CT(圖2B)示雙肺間質(zhì)炎癥；考慮患者因急性肺損傷，誘發(fā)急性肺纖維化，并予以甲潑尼龍80 mg/d及環(huán)磷酰胺600 mg/d，連用3 d后減量至40 mg，環(huán)磷酰胺隔日應(yīng)用，第3次時(shí)減量至400 mg，給予亞胺培南、利奈唑胺及卡泊芬凈抗感染治療；患者鼻導(dǎo)管吸氧，氧合指數(shù)恢復(fù)至約300，術(shù)后第11日復(fù)查肺CT(圖2C)提示患者肺間質(zhì)改變較前好轉(zhuǎn)。但患者腹部感染控制不佳，血培養(yǎng)為革蘭氏陰性桿菌，存在敗血癥、多器官功能衰竭，術(shù)后2周家屬放棄治療，自動(dòng)出院。

病例3，男，73歲，主因“體檢發(fā)現(xiàn)右肺占位1個(gè)月余”入我院行右肺中上葉、右肺下葉楔形切除術(shù)。病理示結(jié)直腸來(lái)源的中分化腺癌。術(shù)后當(dāng)日脫機(jī)拔管。但漸感喘憋，逐漸調(diào)高吸氧濃度，至術(shù)后第4日夜間患者喘憋加重，呼吸急促且費(fèi)力，雙肺音粗，可聞及濕啰音。面罩吸氧升高至10 L/min，氧飽和度下降至85%，血?dú)馐荆憾趸挤謮?carbon dioxide partial pressure,PCO2)37.6 mmHg，氧分壓(oxygen partial pressure,PO2)54.7 mmHg，氧合指數(shù)<100，給予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，術(shù)后第5日即行肺CT，顯示急性肺間質(zhì)纖維化改變。給予甲潑尼龍160 mg/d，聯(lián)合環(huán)磷酰胺400 mg/2 d沖擊治療，激素連用5 d后減量至80 mg/d，環(huán)磷酰胺第2次給藥時(shí)減量至每次200 mg，現(xiàn)患者仍處于治療中，氧合指數(shù)已恢復(fù)至約300，呼吸困難較前明顯好轉(zhuǎn)。

3例患者均為高齡，既往肺功能基礎(chǔ)較差，生活質(zhì)量尚可，肺功能可代償一般體力活動(dòng)，但經(jīng)過(guò)手術(shù)、全麻、氣管插管、輸血等應(yīng)激因素打擊下，誘發(fā)患者出現(xiàn)急性肺間質(zhì)纖維化，表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸衰竭。比較3例患者的預(yù)后，可發(fā)現(xiàn)起病3 d內(nèi)啟動(dòng)激素和環(huán)磷酰胺治療可明顯改善氧合，緩解呼吸衰竭。

2 討 論

原發(fā)性疾病手術(shù)及腫瘤性疾病如支氣管肺泡癌、肺淋巴瘤等是引起急性肺纖維化的病因之一[1]?？赡艿臋C(jī)制為肺泡壁炎癥誘發(fā)炎性免疫反應(yīng)，刺激肺纖維母細(xì)胞分泌膠原蛋白進(jìn)行肺間質(zhì)組織的修補(bǔ)，造成肺結(jié)構(gòu)紊亂；導(dǎo)致肺泡氣體交換單元進(jìn)行性喪失[2-4]。

圖1 患者2影像學(xué)演變

圖3 患者3手術(shù)前后高分辨率CT影像變化

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于急性肺纖維化、尤其是老年腫瘤術(shù)后患者突發(fā)肺纖維化的報(bào)道少之又少。對(duì)于該類(lèi)患者的診治，我們一方面以2011年ATS/ERS/JRS/LATS發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化診治指南》為依據(jù)[2,4]，另一方面又從國(guó)內(nèi)眾多百草枯中毒患者的急性肺纖維化救治報(bào)道中吸取經(jīng)驗(yàn)[5-7]：病變可能與免疫介導(dǎo)的細(xì)胞損傷有關(guān)。糖皮質(zhì)激素可(1)通過(guò)降低肺毛細(xì)血管通透性，減輕肺泡炎性滲出，抑制肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制炎癥介質(zhì)生成、釋放和激活；(2)穩(wěn)定細(xì)胞膜，對(duì)抗自由基損傷、增加肺泡表面活性物質(zhì)；(3)產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎和非特異性免疫抑制作用，同時(shí)抑制成纖維細(xì)胞DNA合成和毛細(xì)血管增生，阻礙膠原沉積，抑制肺纖維化進(jìn)程。免疫抑制藥物如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和長(zhǎng)春新堿等也可抑制炎癥、免疫反應(yīng)，被公認(rèn)為是臨床治療肺纖維化的首選藥物。目前有研究報(bào)道，與甲氨蝶呤或硫唑嘌呤相比，用環(huán)磷酰胺治療能抑制幾乎所有的細(xì)胞和體液免疫，緩解炎癥的反應(yīng)強(qiáng)度。此外，環(huán)磷酰胺可致白細(xì)胞減少，降低白細(xì)胞介素-1等細(xì)胞因子，減輕白細(xì)胞誘導(dǎo)的肺部炎癥；抑制DNA合成，使肺纖維化患者肺活量得到更明顯的改善[8]。但也有報(bào)道指出靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺與口服硫唑嘌呤在肺功能參數(shù)和氣體交換方面沒(méi)有顯著差異，而靜脈注射環(huán)磷酰胺治療可顯著提高肺纖維化患者的存活率[9]。環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，發(fā)揮協(xié)同作用，可降低死亡率，有效抑制肺纖維化[10]。

我們體會(huì)，對(duì)于老年腫瘤患者，尤其是既往肺功能差者，術(shù)前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估，積極控制炎癥，術(shù)后出現(xiàn)氧合差、呼吸衰竭時(shí)，應(yīng)盡量創(chuàng)造條件完善肺部影像學(xué)或支氣管鏡等檢查，明確肺部情況變化。我們救治的患者1，術(shù)后3 d即開(kāi)始出現(xiàn)呼吸困難等癥狀，至術(shù)后2周才完善CT，明確診斷，雖給予激素及環(huán)磷酰胺治療，但最終患者仍因病情急劇進(jìn)展而死亡，分析原因?yàn)榉卫w維化已進(jìn)展至晚期不可逆階段。對(duì)于后兩例患者，我們吸取第1例患者治療經(jīng)驗(yàn)，在病情變化時(shí)及時(shí)行肺CT檢查，明確發(fā)生肺纖維化后即刻治療，肺部情況明顯好轉(zhuǎn)。

對(duì)于激素及環(huán)磷酰胺的給藥方式，我們認(rèn)為第1例患者的序貫給藥方式不如后兩例患者同時(shí)給藥效果佳。對(duì)于激素劑量選擇，我們以國(guó)內(nèi)2012年頒布的《糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》為依據(jù)[11]，對(duì)于急危重癥給予沖擊劑量，所以患者1予以甲強(qiáng)龍500 mg/d沖擊治療，這有利于終止病變的急性惡化。而對(duì)于第2例和第3例患者，考慮到糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺同時(shí)給藥的協(xié)同效應(yīng)，我們給予了>1.0 mg/(kg·d)的大劑量治療；環(huán)磷酰胺則按3～10 mg/kg給予?；颊卟∏閺?fù)雜，同時(shí)要考慮到患者的免疫力及當(dāng)時(shí)的感染程度，我們認(rèn)為劑量要個(gè)體化應(yīng)用，不可一概而論。本文病例數(shù)量有限，尚需大樣本臨床研究進(jìn)一步為急性肺纖維化診療提供依據(jù)。

由此可見(jiàn)，對(duì)于老年腫瘤術(shù)后患者急性肺纖維化，應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，早診斷，在抗炎及支持治療的同時(shí)，予以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺個(gè)體化治療，終止炎癥介質(zhì)的瀑布樣反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫極度紊亂，是治療成功的關(guān)鍵因素。

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