林武強，鄭合勇，謝琳俊，蔡振杰，張貝貝

惡性血液腫瘤合并實體瘤19例臨床分析

林武強，鄭合勇，謝琳俊，蔡振杰，張貝貝

惡性血液腫瘤；實體瘤；復合癌

隨著人口老齡化的出現(xiàn)，以及近年腫瘤診治水平的提高，腫瘤患者的生存時間延長，繼發(fā)第二腫瘤的現(xiàn)象也有增加。多原發(fā)癌 （multiple primary carcinoma，MPC）又被稱為復合癌、重復癌，是指體內(nèi)不同器官或同一器官發(fā)生不同細胞類型的原發(fā)腫瘤。既往該種發(fā)病率低，文獻報道少，近年來隨著醫(yī)學水平提高及國內(nèi)人口老齡化的出現(xiàn)，多原發(fā)癌也越受到大家的重視。按繼發(fā)第二腫瘤診斷發(fā)現(xiàn)的間隔時間6個月劃分，分為同時性或異時性多原發(fā)癌。惡性血液腫瘤合并實體瘤也歸屬多原發(fā)癌的一種。筆者所在醫(yī)院對近4年來治療的19例惡性血液腫瘤合并實體瘤患者進行整理，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年1月—2015年12月筆者所在醫(yī)院收治的19例惡性血液腫瘤合并實體瘤的患者為研究對象，均從事一般職業(yè)，無放射性物質(zhì)及有毒物質(zhì)接觸史。19例中的5例為同時出現(xiàn)惡性血液腫瘤和實體瘤，另外14例為異時性，其中的8例為首發(fā)惡性血液腫瘤，隨后出現(xiàn)實體瘤，6例為首發(fā)實體瘤?；颊呔鶃碓憾ㄆ趶驮\及電話隨訪，末次隨訪時間為2016年5月?？偵妫∣S）期為從第一原發(fā)腫瘤診斷到死亡之日或末次隨訪日。

1.2 方法分析19例患者的腫瘤類型、分布情況、診治及預后轉(zhuǎn)歸。

1.2.1 惡性血液腫瘤的診斷與治療 所有患者診斷由臨床資料、外周血象、骨髓象按FAB、MICM分型確診。治療均根據(jù)中國血液病專家共識進行。其中急性髓系白血?。ˋML）治療采用蒽環(huán)類抗腫瘤藥（如柔紅霉素或伊達比星）聯(lián)合阿糖胞苷；老年人及低增生性白血病患者用CAG方案，緩解后用中大劑量阿糖胞苷鞏固；急性早幼粒細胞白血?。∕3）采用維A酸、亞砷酸誘導化療及DA方案化療；慢性淋巴細胞白血?。–LL）應用氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺；惡性淋巴瘤采用CHOP或R-CHOP方案；多發(fā)性骨髓瘤用VAD、硼替佐米聯(lián)合地塞米松；慢性髓系白血?。–ML）用羥基脲、干擾素及伊馬替尼治療。

1.2.2 實體瘤的診斷與治療 所有患者均根據(jù)臨床資料，影像學檢查及病理組化檢查確診，對實體瘤采用手術(shù)切除、化療、免疫支持治療。

1.2.3 統(tǒng)計學處理 采用描述性方法進行統(tǒng)計學分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況筆者所在醫(yī)院同期新診斷惡性腫瘤共17 623例，其中惡性血液腫瘤317例。惡性血液腫瘤合并實體瘤19例，占全部惡性腫瘤0.11%，占惡性血液腫瘤6.0%。其中男16例，女3例，男女比例為5.3∶1；診斷時的中位年齡62（43～83）歲。見表1。

2.2 惡性血液腫瘤與實體瘤分布、治療和轉(zhuǎn)歸

2.2.1 19例惡性血液腫瘤與實體瘤分布情況 惡性血液腫瘤中急性白血?。ˋL）9例（47.4%），慢性淋巴細胞白血病（CLL）3例（15.8%），惡性淋巴瘤3例（15.8%），慢性髓系白血病2例（CML）（10.5%），多發(fā)性骨髓瘤（MM）2例（10.5%）。實體瘤中消化道腫瘤占14例（73.7%），其中胃癌7例（36.8%），食管癌3例（15.8%），小腸腫瘤1例（5.3%），胰腺癌1例（5.3%），肝癌1例（5.3%），直腸癌1例（5.3%）。另外5例分別是乳腺癌2例 （10.5%），皮膚原位癌1例（5.3%），肺癌1例（5.3%），顱腦腫瘤1例（5.3%）。

2.2.2 惡性血液腫瘤與實體瘤同時出現(xiàn)患者情況

5例（26.3%）就診筆者所在科診斷為惡性血液腫瘤的同時發(fā)現(xiàn)合并實體瘤，其中3例為急性髓系白血?。ˋML），1例為成人T細胞白血病，1例為CML。2例AML-M5分別合并食管癌和顱內(nèi)腫瘤，在確診后采用姑息治療，1例成人T細胞白血病合并皮膚原位癌，采用化療+手術(shù)，這3例在確診后1～3個月內(nèi)死亡，OS期分別為1、3、3個月。1例AML-M2a合并小腸肉瘤經(jīng)手術(shù)切除后并按AML化療2療程，雖未達完全緩解，但仍健在，OS期為26個月；1例確診為CML合并食道癌，在應用伊馬替尼控制血象后行食道癌切除術(shù)，發(fā)病46個月后因間質(zhì)性肺炎死亡，OS期為50個月。

表1 19例惡性血液腫瘤合并實體瘤患者的臨床資料

2.2.3 繼發(fā)惡性血液腫瘤的實體瘤患者情況 8例（42.1%）惡性血液腫瘤患者在診斷后中位期3.2（0.7～9）年出現(xiàn)繼發(fā)實體瘤，并且在確診后均行化療。1例CML患者在確診后應用羥基脲、干擾素及伊馬替尼治療，8年后出現(xiàn)胃竇癌合并幽門梗阻，放棄手術(shù)治療后1個月死亡，OS期為97個月。3例CLL患者確診后2.5～3.5年出現(xiàn)消化道腫瘤。其中1例合并胰腺癌，因年齡大采用姑息治療后1個月死亡，OS期為43個月；另2例經(jīng)手術(shù)治療，目前仍健在，OS期分別為40和42個月。1例AML-M5b在應用伊達比星+阿糖胞苷誘導緩解，大劑量阿糖胞苷鞏固化療第4療程后發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌，停止化療，行經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術(shù)治療后，病情控制，目前仍健在，OS期為31個月。2例惡性淋巴瘤患者分別在化療第2年和第3年后合并肺癌、胃癌，經(jīng)化療無效，均死于實體瘤，OS期分別為28和42個月。1例多發(fā)性骨髓瘤患者在化療的3年后出現(xiàn)食管胃體交界區(qū)管狀腺癌，行手術(shù)+化療，目前仍健在，OS期為48個月。

2.2.4 繼發(fā)實體瘤的惡性血液腫瘤患者情況 6例（31.6%）實體瘤患者在診斷后中位期4.7（1～10）年出現(xiàn)惡性血液腫瘤。其中4例（21.1%）為消化道腫瘤 （包括2例為胃癌、1例為食管癌、1例為直腸癌），在確診后均行手術(shù)，3例未進行化療，1例直腸癌術(shù)后聯(lián)合化療。另2例（10.5%）為乳腺癌患者在確診后均采用手術(shù)切除+化療，1例還行放療。2例胃癌在術(shù)后1年分別繼發(fā)多發(fā)性骨髓瘤、紅白血病，分別行化療無效，于1個月和2個月內(nèi)死亡，OS期為13和14個月。1例食管癌和1例直腸癌患者均在術(shù)后10年繼發(fā)ALL-B和彌漫大B細胞淋巴瘤。繼發(fā)ALL-B患者化療8個月后復發(fā)死亡，OS期為128個月；繼發(fā)彌漫大B細胞淋巴瘤患者在化療42月后出現(xiàn)胸椎轉(zhuǎn)移死亡，OS期為162個月。2例乳腺癌患者其中1例繼發(fā)AML-M2a，予標準DA誘導緩解、大劑量阿糖胞苷等鞏固化療，6個月后復發(fā)，改用FLAG化療無緩解，第9個月死亡，OS期為45個月。另1例繼發(fā)AML-M3a予維A酸+亞砷酸誘導、DA方案化療，目前仍健在，OS期為61個月。

3 討論

惡性腫瘤目前已經(jīng)成為危害人類健康的主要疾病之一。惡性腫瘤發(fā)病率的增加以及腫瘤患者生存期的延長，導致多原發(fā)腫瘤發(fā)生概率增加。歐洲的國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）［1］對復合癌的定義為：同一個體同時或異時發(fā)生的兩種或兩種以上的原發(fā)癌，發(fā)生沒有時間關(guān)系；一個或一對器官或組織發(fā)生的腫瘤應認為僅存在一種腫瘤，并且不能包括原發(fā)癌的復發(fā)或轉(zhuǎn)移。惡性血液腫瘤合并實體瘤也屬復合癌的一種特殊情況。該組19例均符合為復合癌。

復合癌發(fā)病機制尚未完全明確，發(fā)生機制主要可能：與原發(fā)腫瘤治療，類似聯(lián)合化療、放療有關(guān)［2，3］；與細胞遺傳學異常癌基因的存在被激活有關(guān)［4］；與共同的病因如反轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)；免疫異常，免疫監(jiān)視功能降低，如手術(shù)打擊。有報道稱當人體發(fā)生第一種惡性腫瘤后，發(fā)生第二腫瘤的機會比正常人高4倍以上［5］。惡性血液腫瘤與實體癌先后發(fā)生的可能機制：（1）兩者同時發(fā)生的患者，目前認為與反轉(zhuǎn)錄病毒和人類血液系統(tǒng)疾病相關(guān)的HTLV-1型病毒有關(guān)，刺激CD4+T細胞增殖失控有關(guān)［6］。該組有1例為成人T細胞白血病合并皮膚癌應與HTLV-1有關(guān)。（2）惡性血液腫瘤發(fā)生實體瘤多數(shù)認為其發(fā)病機制為治療過程中烷化劑的長期使用有關(guān)，也有認為與EB病毒感染有關(guān)［7］。該組8例患者的6例（3例CLL、1例MM、2例惡性淋巴瘤）均有應用烷化劑。（3）發(fā)生實體瘤之后的血液系統(tǒng)腫瘤多屬治療相關(guān)的血液疾病，其發(fā)病機制主要與治療過程中的放、化療相關(guān)。該組2例乳腺癌和1例直腸癌采用化療或/和放療。烷化劑是當前公認的致誘變劑，有致白血病作用，主要是烷化劑與DNA相結(jié)合，導致染色體畸形產(chǎn)生異?？寺。⑹?號和7號染色體長臂缺失，抑癌基因P53變異失去與抑瘤蛋白結(jié)合能力，導致細胞增殖失控，分化受阻引起急性白血病。放療可引起DNA發(fā)生突變或點突變，使機體細胞DNA斷裂，染色體畸變，導致造血干細胞受損。該組有3例只行單純手術(shù)也發(fā)生繼發(fā)惡性血液腫瘤，考慮可能與有共同基因易感性及免疫異常，手術(shù)打擊后免疫監(jiān)視降低有關(guān)，國內(nèi)外均有類似報道。

國外文獻報道復合癌的發(fā)生率為 0.73%～11.7%［8］。惡性血液腫瘤合并實體瘤的發(fā)病率應該更低。本文發(fā)現(xiàn)同時患有惡性血液腫瘤和實體瘤的患者在本院同期新發(fā)腫瘤發(fā)病率為0.11%，與國內(nèi)徐皓等［9］報道的發(fā)病率0.1%相似，國外Cuit等［10］報道為0.5%，似乎發(fā)病率更高，可能與地域、環(huán)境、人種有差別，以及樣本數(shù)量有關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)男性明顯多于女性，多發(fā)老年患者，與國外Aydiner［11］及國內(nèi)徐皓等［9］報道相似。美國國立癌癥研究院（NCI）的一項基于人群的癌癥登記項目SEER［12］的數(shù)據(jù)顯示1973年—2000年之間一共登記的255083肺癌患者，其中11700例發(fā)生的第二原發(fā)腫瘤，調(diào)整后的第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率為5.7%。而本文發(fā)現(xiàn)惡性血液腫瘤合并實體瘤占惡性血液腫瘤為6%，稍高于上述數(shù)據(jù)。國內(nèi)尚未見到血液腫瘤繼發(fā)第二腫瘤的大樣本報道，有待進一步研究。

關(guān)于第一腫瘤發(fā)生后相距多少時間才會出現(xiàn)第二腫瘤，目前尚無統(tǒng)一標準。本研究中5例就診血液第一腫瘤的同時發(fā)現(xiàn)實體瘤，8例首發(fā)是惡性血液腫瘤患者在診斷后中位期3.3（0.5～9）年出現(xiàn)繼發(fā)實體瘤，另6例實體瘤患者在診斷后中位期4.7（1～10）年出現(xiàn)惡性血液腫瘤；與報道中［1］復合癌風險最高是在診斷腫瘤后的5年內(nèi)發(fā)生類似。國外［13，14］發(fā)現(xiàn)患復合癌年齡明顯高于單一惡性腫瘤，國內(nèi)徐皓等［9］學者的報告中位年齡65歲，本文報道患者出現(xiàn)第二腫瘤中位年齡62歲，均比單一血液腫瘤年齡要高。本研究發(fā)現(xiàn)惡性血液腫瘤合并實體瘤的男女比例為5.3∶1，男性明顯高于女性，與國外Haraguchi［15］回顧性分析以及王艷峰等［16］、顧偉英等［17］兩篇國內(nèi)報道一致，可以說明男性比女性更易患復合癌。

該研究中統(tǒng)計14例（73.7%）為消化道腫瘤合并惡性血液腫瘤，似乎比其他腫瘤更易患惡性血液腫瘤，但考慮消化道腫瘤本身就位居癌癥首位，以及消化道腫瘤惡性度較其他腫瘤惡性度相對較低、生存期較長有關(guān)，與國內(nèi)王艷峰等［16］報道消化道腫瘤占首位（51.1%）類似。血液惡性腫瘤以AL（47.4%）最多，其后是CLL（15.8%）及惡性淋巴瘤（15.8%）。與龐國華等［18］報道類似，與王艷峰等［16］報道淋巴瘤最多，其次為AL有差別，考慮為研究病例樣本偏少，尚需有更大病例數(shù)才能獲得結(jié)論。

關(guān)于惡性血液腫瘤與實體瘤疊合的診斷，按腫瘤發(fā)生時間先后順序，可分為二者同時發(fā)生，惡性血液腫瘤首發(fā)和實體瘤首發(fā)。本研究5例，占本院同期新發(fā)惡性血液腫瘤的1.5%，就診同時發(fā)生第二腫瘤。Sato等［19］對290例初診惡性淋巴瘤行PETCT檢查，發(fā)現(xiàn)8例（2.8%）合并第二原發(fā)腫瘤。因此在診斷惡性血液腫瘤的同時，出現(xiàn)胃部不適、肺部炎癥、消化道出血等情況，要高度警惕是否合并其他實體瘤可能。對于惡性血液病化療的隨訪過程中還要注意第二腫瘤的可能，特別關(guān)注消化道、肺部情況，必要行PET-CT檢查。另外值得一提的是，本研究3例CLL在化療2.5～3年出現(xiàn)第二腫瘤，符合文獻報道［20］CLL易免疫缺陷及化療會明顯增加第二癌癥風險。同時，實體瘤治療后的隨訪期間要注意血常規(guī)、淋巴結(jié)等變化，以及早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)新的血液系統(tǒng)疾病。

對于血液系統(tǒng)腫瘤合并實體瘤治療目前尚無統(tǒng)一標準。這與腫瘤惡性程度、治療效果及患者一般情況相差較大有關(guān)。從本文來看，如果同時出現(xiàn)兩種腫瘤，治療效果及難度比間隔一定時間出現(xiàn)繼發(fā)腫瘤預后更差。文獻有報道［18］實體瘤后出現(xiàn)血液惡性腫瘤患者對常規(guī)化療欠佳，且早期死亡率高，可能與原發(fā)或繼發(fā)耐藥有關(guān)。本文中2例CLL合并胃癌、1例MM合并胃癌、1例乳腺癌合并M3a，1例M5b化療過程及時發(fā)現(xiàn)肝癌并介入栓塞治療，這5例隨訪至今仍健在。7例（36.8%）在發(fā)現(xiàn)第二腫瘤的3個月內(nèi)死亡，總體來說也是預后相差巨大，主要取決診斷時疾病的惡性程度、分期以及患者年齡、身體狀況。

總之，目前為止國內(nèi)文獻有關(guān)惡性血液腫瘤合并實體瘤的相關(guān)復合癌報道病例數(shù)少。臨床醫(yī)師要注意惡性血液腫瘤或?qū)嶓w瘤的隨訪與監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)繼發(fā)的二重腫瘤；對過去接受治療有發(fā)生第二原發(fā)癌危險的高危群體，在隨訪中要實施有效的篩查手段，對提高第二原發(fā)癌患者生存率有重要意義。及時發(fā)現(xiàn)二重腫瘤并進行多學科協(xié)助及聯(lián)合治療，從而提高患者生存期。

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［2016－09－16收稿，2016－10－15修回］

［本文編輯：董冰媛］

R733

B

10.14172/j.issn1671-4008.2017.04.015

351100福建莆田，莆田市第一醫(yī)院血液科（林武強，鄭合勇，謝琳俊，蔡振杰，張貝貝）