英君伍，雷光月，宋玉泉，楊輝斌，李 斌

（沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽 110021）

◆研究與開發(fā)◆

三氟苯嘧啶的合成與殺蟲活性研究

英君伍，雷光月，宋玉泉，楊輝斌，李 斌*

（沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽 110021）

三氟苯嘧啶為杜邦公司開發(fā)的新型介離子類殺蟲劑。以2-氨基吡啶、間三氟甲基苯乙酸等為起始原料，經(jīng)過6步反應(yīng)合成三氟苯嘧啶。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。殺蟲活性測試結(jié)果表明：三氟苯嘧啶對小菜蛾、黏蟲、桃蚜均具有一定的活性。在100 mg/L質(zhì)量濃度下，三氟苯嘧啶對桃蚜的致死率達(dá)到89.1%。

三氟苯嘧啶；合成；殺蟲活性

三氟苯嘧啶（triflumezopyrim）是杜邦研發(fā)的新型介離子類殺蟲劑。該化合物作用于乙酰膽堿受體，但又有別于新煙堿類殺蟲劑，能有效防治鱗翅目和同翅目害蟲，具有高效、安全、環(huán)境友好等特點(diǎn)[1]。杜邦正將該產(chǎn)品開發(fā)用于水稻，防治水稻飛虱、葉蟬等，特別是褐飛虱。10%三氟苯嘧啶懸浮劑和96%三氟苯嘧啶原藥在我國獲得臨時(shí)登記。制劑用于防治水稻稻飛虱，葉面噴霧，有效成分用量為15～22.5 g/hm2。本文對三氟苯嘧啶的合成路線進(jìn)行了探索，并對其殺蟲活性進(jìn)行了研究。

三氟苯嘧啶開發(fā)代號(hào)DPX-RAB55，分子式C20H13F3N4O2，CAS號(hào)[1263133-33-0]，相對分子質(zhì)量398.34，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。化學(xué)名稱為3,4-二氫-2,4-二氧代-1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(α,α,α-三氟間甲苯基)-2H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-1- -3-鹽。

圖1 三氟苯嘧啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1 合成路線

三氟苯嘧啶的合成路線主要有2條，均以N-(5-嘧啶基)甲基-2-吡啶胺、2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸為關(guān)鍵中間體。

路線1[2]：

路線1中N-(5-嘧啶基)甲基-2-吡啶胺以2-氨基吡啶為起始原料，經(jīng)與5-醛基嘧啶縮合，硼氫化鈉還原制得，步驟繁瑣。間三氟甲基碘苯與丙二酸二甲酯經(jīng)偶聯(lián)制得2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二甲酯，再經(jīng)水解制得目標(biāo)中間體2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸。該中間體再通過大離去基團(tuán)三氯苯酚的引入和脫去制備三氟苯嘧啶（見圖2）。反應(yīng)條件苛刻，原料不易得，且原子利用率低，同時(shí)三氯苯酚廢水對環(huán)境污染大，應(yīng)盡量避免。

圖2 合成路線1

路線2[3]：

路線2中N-(5-嘧啶基)甲基-2-吡啶胺和2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二甲酯的制備與路線1中方法相同。區(qū)別在于2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二甲酯經(jīng)由取代的丙二酸二鉀鹽制得水解產(chǎn)物2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸（見圖3）。雖然此路線省去了大離去基團(tuán)，但是2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二鉀鹽的制備操作繁瑣，對反應(yīng)裝置要求高。

圖3 合成路線2

本課題組在研究現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，綜合考慮原料、實(shí)驗(yàn)操作、反應(yīng)條件等因素，以2-氨基吡啶和5-醛基嘧啶一步合成N-(5-嘧啶基)甲基-2-吡啶胺，操作簡便[4]。2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二甲酯的制備以間三氟甲基苯乙酸為起始原料，避免了偶聯(lián)反應(yīng)所需要的無水、無氧環(huán)境，操作簡便，條件溫和，原料易得，適宜實(shí)驗(yàn)室操作[5]。合成路線如圖4所示。

圖4 本文合成方法

2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二甲酯經(jīng)水解直接制備2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸，省去了引入離去基團(tuán)或者制備丙二酸二鉀鹽過程，縮短了反應(yīng)步驟。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁、質(zhì)譜確證。由核磁數(shù)據(jù)可知：亞甲基2個(gè)氫為單峰，化學(xué)位移為5.56；嘧啶2位氫為單峰，化學(xué)位移為9.16；嘧啶4、6位2個(gè)氫為單峰，化學(xué)位移為8.78。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

所用試劑為市售化學(xué)純或分析純。

主要儀器：Mercury 300（Varian）核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)）、天津分析儀器廠生產(chǎn)的RY-1型熔點(diǎn)儀、Agilent 1100系列高效液相色譜。

2.2 N-(5-嘧啶基)甲基-2-吡啶胺（中間體1）的合成

向單口瓶中加入2-氨基吡啶0.9 g（9.25 mmol）、5-醛基嘧啶1 g（9.25 mmol）、20 mL乙腈，再依次滴入三乙基硅烷5.92 g（50.9 mmol）、三氟乙酸5.91 g （51.8 mmol）。滴畢，回流8 h，TLC顯示反應(yīng)完全。蒸除溶劑，用20%碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)pH值大于7，乙酸乙酯（200 mL）分液萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌、無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，殘余物經(jīng)柱色譜提純得到1.5 g黃色固體（中間體1），粗收率92%，熔點(diǎn)65～66℃。

2.3 間三氟甲基苯乙酸甲酯（中間體2）的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入間三氟甲基苯乙酸10 g （49 mmol）、甲苯20 mL，緩慢加入氯化亞砜17.5 g （147 mmol)，回流反應(yīng)4 h，脫溶。將所得酰氯緩慢滴入裝有50 mL甲醇的反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)2 h，TLC顯示反應(yīng)完全。蒸除溶劑，加入乙酸乙酯150 mL、水100 mL分液萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鎂干燥，減壓蒸盡溶劑，殘余物柱色譜提純得10.3 g無色油狀物（中間體2），收率96.3%。

2.4 2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二甲酯（中間體3）的合成

向單口瓶中加入碳酸二甲酯20 mL、間三氟甲基苯乙酸甲酯10.3 g（47.2 mmol），將鈉1.1 g（47.2 mmol）切成小塊，緩慢加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)4 h，TLC顯示反應(yīng)完全，脫溶。緩慢滴入醋酸5 mL，攪拌0.5 h，加入乙酸乙酯200 mL、水100 mL分液萃取2次，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、無水硫酸鎂干燥，減壓蒸盡溶劑，殘余物柱色譜提純得7.5 g中間體3無色油狀物，收率57.5%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%。

2.5 2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸（中間體4）的合成

將2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二甲酯7.6 g （27.5 mmol）加入反應(yīng)瓶中，緩慢滴入20%氫氧化鈉水溶液8.8 g（220 mmol），70℃反應(yīng)20 min，TLC顯示反應(yīng)完全。加入15 g冰水，用30%鹽酸調(diào)節(jié)pH值小于3，過濾，干燥得到白色固體（中間體4）5.6 g，粗收率82%。

2.6 三氟苯嘧啶的合成

將2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸2.1 g（8.48 mmol）、二氯甲烷80 mL加入單口瓶中，然后緩慢加入草酰氯14.57 mL（170 mmol），攪拌1 h，滴入2滴DMF，室溫?cái)嚢柽^夜，蒸除溶劑，加入10 mL二氯甲烷備用。

將N-(5-嘧啶基)甲基-2-吡啶胺1.5 g（8.48 mmol）、二氯甲烷50 mL、三乙胺4.3 g（42.4 mmol）加入單口瓶中，冰浴下滴入上述備用試劑，室溫?cái)嚢柽^夜，TLC顯示反應(yīng)完全。減壓蒸盡溶劑，殘余物柱色譜提純得1.1 g黃色固體（三氟苯嘧啶），收率31.2%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)95%，熔點(diǎn)185～187℃（文獻(xiàn)值183～185℃[2]）。

3 生物活性測定

3.1 室內(nèi)殺蟲活性篩選試驗(yàn)材料與方法

量取2.5 mL丙酮＋甲醇混合溶劑（體積比1︰1）加入到盛有3 mg三氟苯嘧啶（質(zhì)量分?jǐn)?shù)以100%計(jì)）的稱量瓶中，攪拌使其充分溶解，加入2.5 mL含有2‰吐溫80的靜置自來水，攪拌均勻后得600 mg/L三氟苯嘧啶溶液5 mL。依此法配制100 mg/L三氟苯嘧啶溶液。并以丙酮＋甲醇＋l‰吐溫80水（體積比1︰1︰2）做空白對照。

新化合物殺蟲活性普篩依照殺蟲劑微量篩選標(biāo)準(zhǔn)操作程序采用Airbrush噴霧法，鱗翅目幼蟲小菜蛾、黏蟲和桃蚜處理后逐日觀察取食和死亡情況，若試蟲將藥劑處理的飼料食盡，補(bǔ)充未處理的新鮮飼料。根據(jù)試蟲死亡率對化合物的殺蟲活性進(jìn)行記錄。按0～100分級，0表示無活性，100表示試蟲全部死亡。

3.2 生物活性測定結(jié)果

三氟苯嘧啶對小菜蛾、黏蟲和桃蚜的室內(nèi)活性結(jié)果見表1。三氟苯嘧啶在100 mg/L劑量下對桃蚜的防效達(dá)到89.1%。

表1 生物活性數(shù)據(jù)表

4 結(jié)果與討論

本文簡要闡述了三氟苯嘧啶的合成，并對其生物活性進(jìn)行了研究。三氟苯嘧啶的制備以2-氨基吡啶和間三氟甲基苯乙酸為起始原料，經(jīng)過6步反應(yīng)制得，并通過核磁、質(zhì)譜驗(yàn)證了其結(jié)構(gòu)。此路線一步制得仲胺中間體，操作簡便；以間三氟甲基苯乙酸制備取代丙二酸二甲酯，避免了偶聯(lián)反應(yīng)所需要的苛刻條件，條件溫和、原料易得；取代丙二酸的制備，省去了引入大離去基團(tuán)或者制備取代丙二酸二鉀鹽過程，簡化反應(yīng)步驟，適宜于實(shí)驗(yàn)室操作。對目標(biāo)化合物進(jìn)行的初步生物活性測定結(jié)果表明，該化合物對小菜蛾、黏蟲和桃蚜均具有一定的防治效果，在100 mg/L劑量下對桃蚜的防效達(dá)到89.1%。本文對介離子類化合物的研究具有重要意義。

[1]Holyoke C W,Zhang W M,Pahutski T F,et al.Triflumezopyrim: Discovery and Optimization of a Mesoionic Insecticide for Rice[C] ∥Maiendisch P,Stevenson T M.Discovery and Synthesis of Crop Protection Products.Washington:DC Oxford University Press, 2015:365-378.

[2]Pahutski T F.Mesoionic Pyrido[1,2-a]pyrimidine Pesticides:WO, 2012092115[P].2012-07-05.

[3]Zhang W M,Annis G D.Malonic Acid Di-salts and a Method for Preparing Malonyl Dihalides:WO,2013090547[P].2013-06-20.

[4]Zhang J Z,Ibrahim P N,Bremer R,et al.Compounds and Methods for Kinase Modulation,and Indications Therefor:WO,2011057022 [P].2011-05-12.

[5]Oliva A,De C G,Grams F,et al.Barbituric Acid Derivatives with AntimetastaticandAntitumorActivity:WO,9858925[P].1998-12-30.

（責(zé)任編輯：柏亞羅）

Synthesis and Bioactivity of Triflumezopyrim

YING Jun-wu,LEI Guang-yue,SONG Yu-quan,YANG Hui-bin,LI Bin*
(State Key Laboratory of the Discovery and Development of Novel Pesticide,Shenyang Sinochem Agrochemicals Research and Development Co.,Ltd.,Shenyang 110021,China)

Triflumezopyrim was a novel mesoionic insecticide developed by DuPont.Triflumezopyrim was synthesized from 2-aminopyridine and 3-(trifluoromethyl)phenylacetic acid.The structure of the target compound was confirmed by1H NMR.The results of insecticidal activity at greenhouse showed that triflumezopyrim had insecticidal activities against diamondback moth,army worm and green peach aphid.At the concentration of 100 mg/L,the mortality of triflumezopyrim against green peach aphid was 89.1%.

triflumezopyrim;synthesis;insecticidal activity

TQ 453.2

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.02.004

2016-11-07

“糧食豐產(chǎn)增效科技創(chuàng)新”專項(xiàng)新型高活性農(nóng)藥化合物篩選研究項(xiàng)目（2016YFD0300708）

英君伍（1984—），男，沈陽市人，碩士。研究方向：新農(nóng)藥創(chuàng)制。E-mail：yingjunwu@sinochem.com

李斌（1964—），男，教授級高工，碩士生導(dǎo)師，主要從事新農(nóng)藥創(chuàng)制研究。E-mail：libin1@sinochem.com