黃 云，廖 花，岳林林

長(zhǎng)效和短效GnRH-a在IVF/ICSI周期長(zhǎng)方案中慢反應(yīng)發(fā)生率及臨床結(jié)局的比較

黃 云，廖 花，岳林林

（江西省贛州市婦幼保健院 輔助生殖中心，江西 贛州 341000）

目的 比較長(zhǎng)效和短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑GnRH-a在體外受精（IVF）或卵泡漿內(nèi)單精子注射（ICSI）新鮮移植周期長(zhǎng)方案中慢反應(yīng)發(fā)生率及臨床結(jié)局。方法 回顧性分析2013年4月-2014年11月該院生殖中心606個(gè)長(zhǎng)方案IVF/ICSI新鮮移植周期的臨床資料，對(duì)排卵正常者采用黃體中期降調(diào)長(zhǎng)方案，無規(guī)律排卵者行口服避孕藥預(yù)處理長(zhǎng)方案，根據(jù)采用不同的劑型分為兩組：A組長(zhǎng)效GnRH-a組，B組短效GnRH-a組，比較兩組的臨床結(jié)局。結(jié)果 兩組平均促性腺激素（Gn）時(shí)間、平均獲卵數(shù)、受精率、卵裂率及優(yōu)質(zhì)胚胎率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；平均Gn總量A組（2 235.27±1 521.61）IU，B組（2 063.29±677.50）IU，A組高于B組（P= 0.043）；發(fā)生慢反應(yīng)率A組8.06%（35），B組1.73%（3），A組高于B組（P=0.021）；臨床妊娠率A組50.33%（152/302），B組40.94%（52/127），A組高于B組（P=0.015）；種植率A組33.45%，B組27.98%，A組高于B組（P=0.033）。結(jié)論 相比較于短效長(zhǎng)方案，長(zhǎng)效長(zhǎng)方案平均Gn總量增加，發(fā)生慢反應(yīng)概率增加，但臨床妊娠率、種植率增加；對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能正常者，在促排卵過程中若能有效處理好慢反應(yīng)，選擇長(zhǎng)效長(zhǎng)方案，可以獲得更好的臨床結(jié)局。

體外受精-胚胎移植；長(zhǎng)方案；促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑；降調(diào)節(jié)

近年來，隨著體外受精-胚胎移植技術(shù)的成熟，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRH-a）長(zhǎng)方案已成為卵巢功能正?；颊呖刂菩猿怕眩╟ontrolled ovarian hyperstimulation，COH）的首選方案。垂體降調(diào)節(jié)是長(zhǎng)方案中不可或缺的步驟，一方面通過抑制垂體促性腺激素（Gonadotropins，Gn）的分泌，抑制提前出現(xiàn)的內(nèi)源性黃體生成素（luteotropic hormone，LH）峰，另一方面促進(jìn)卵泡同步發(fā)育，使更多成熟卵泡被募集，有效降低周期取消率。目前，臨床上常見的GnRH-a垂體降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案有2種劑型，即長(zhǎng)效型（3.75 mg/支）和短效型（0.1 mg/支）。近年來，關(guān)于兩者臨床結(jié)局研究陸續(xù)見有報(bào)道，但由于研究中降調(diào)劑量不統(tǒng)一，以及樣本含量等差異，研究結(jié)果不盡相同；且對(duì)于長(zhǎng)、短效長(zhǎng)方案中慢反應(yīng)率問題少有報(bào)道[1-2]。本研究通過回顧性對(duì)比分析本中心長(zhǎng)效和短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑GnRH-a在體外受精（in vitro fertilization，IVF）/卵胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSl）新鮮移植周期長(zhǎng)方案中的臨床應(yīng)用效果，旨在探尋本中心最佳的方案選擇，以期獲得滿意的臨床結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年4月-2015年11月于江西省贛州市婦幼保健院生殖中心進(jìn)行IVF或ICSI助孕治療患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡22～38歲，體重指數(shù)18.0～25.0 kg/m2，血清基礎(chǔ)卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）＜10 IU/L；陰道超聲顯示單側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)（antral folliclecount，AFC）≥5。根據(jù)患者黃體中期降調(diào)節(jié)使用GnRH-a制劑的不同分為長(zhǎng)效長(zhǎng)方案（A組）和短效長(zhǎng)方案（B組）。

1.2 方法

1.2.1 COH方案 所有患者均采用黃體中期長(zhǎng)方案，于黃體中期肌內(nèi)注射長(zhǎng)效GnRH-a（醋酸曲普瑞林，Triptorelin，法國(guó)博福-益普生制藥公司）0.93～1.25 mg或皮下注射短效GnRH-a（醋酸曲普瑞林，Triptorelin，德國(guó)輝凌制藥有限公司）0.05～0.1 mg進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，在下1個(gè)月經(jīng)周期Gn啟動(dòng)前測(cè)定FSH、LH、雌二醇（Estradiol，E2）、孕酮（progesterone prog，P）水平，B超觀察竇卵泡直徑和子宮內(nèi)膜厚度，當(dāng)各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)（FSH＜5 mIU/ml，LH＜5 mIU/ml，E2＜50 pg/ml，竇卵泡直徑≤8 mm，子宮內(nèi)膜厚度≤5mm），開始使用Gn（重組促卵泡素β注射液，普麗康，荷蘭歐家農(nóng)制藥有限公司）或（尿促卵泡素，麗申寶，珠海麗珠制藥公司）促排卵，啟動(dòng)劑量100～250 IU。COH的過程中B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育并定期監(jiān)測(cè)血FSH、LH、E2、P水平，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整Gn劑量，當(dāng)直徑≥17 mm的卵泡占≥14 mm的卵泡群中的比例達(dá)50%以上時(shí)，肌肉注射絨毛膜促性腺激素（human choionic gonadotophin，HCG）（珠海麗珠制藥）6 000～10 000 IU，34～36 h后行B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道取卵術(shù)。卵母細(xì)胞培養(yǎng)后4～6 h行IVF或ICSI。2～3 d后移植1、2枚胚胎。移植后14 d測(cè)血HCG，陽(yáng)性者為生化妊娠，移植后4～5周行B超檢查發(fā)現(xiàn)孕囊確診為臨床妊娠。

1.2.2 分組 A組長(zhǎng)效GnRH-a組，B組短效GnRH-a組，觀察和比較兩組間Gn天數(shù)、Gn總量、慢反應(yīng)率、獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、種植率及臨床妊娠率。卵巢慢反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①Gn啟動(dòng)后第6～8天未發(fā)現(xiàn)直徑＞10 mm的卵泡；②第6天E2濃度低（＜658.8pmol/L）；③卵泡生長(zhǎng)進(jìn)展緩慢，3 d內(nèi)增長(zhǎng)＜2 mm。出現(xiàn)以上情況之一者視為卵巢慢反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用方差分析。計(jì)數(shù)結(jié)果用率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況分析

兩組間患者平均年齡和不育年限比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；平均Gn時(shí)間和平均獲卵數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；平均Gn總量A組高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；發(fā)生慢反應(yīng)率A組高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者的臨床結(jié)局比較

兩組間平均獲卵數(shù)、受精率、卵裂率及優(yōu)質(zhì)胚胎率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；臨床妊娠率、種植率A組高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組IVF臨床結(jié)局的比較

3 討論

在輔助生殖技術(shù)日益發(fā)展成熟的今天，GnRH-a長(zhǎng)方案仍然是COH過程中最常用的方案。GnRH-a是目前絕大多數(shù)IVF中心垂體降調(diào)節(jié)的常用藥，其主要作用原理是通過可逆性的阻斷GnRH的釋放，抑制卵巢功能，從而抑制內(nèi)源性LH峰釋放。GnRH-a的主要成分是醋酸曲普瑞林，分為長(zhǎng)效和短效制劑，各有優(yōu)缺點(diǎn)。長(zhǎng)效制劑注射方便，而且一支藥物可以分裝后供2～3例患者使用，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；相比較而言，短效GnRh-a應(yīng)用靈活，但需每天注射，增加患者的痛苦和不便，患者的依從性差。

DAL等[4]研究報(bào)道，單次全量GnRH-a注射對(duì)垂體抑制作用過深，黃體功能不全，LH分泌不足，卵泡數(shù)量，卵子質(zhì)量，優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均劣于半量。李潔等[5]研究表明，為預(yù)防過度抑制卵巢反應(yīng)性，減少COH過程中Gn的用量和時(shí)間，目前臨床上垂體降調(diào)節(jié)多采用1/3全量或者更少劑量。綜合上述理論，本中心結(jié)合患者實(shí)際情況，長(zhǎng)效長(zhǎng)方案采用1.25 mg和0.93 mg GnRH-a用于垂體降調(diào)。田莉等[6]研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)、短效兩組間臨床妊娠率、胚胎種植率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本中心的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與其略有不同，本研究結(jié)果顯示，臨床妊娠率、種植率A組高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年來研究發(fā)現(xiàn)，減量的長(zhǎng)效GnRH-a即可使垂體脫敏，抑制內(nèi)源性LH峰，避免對(duì)垂體的過度抑制，同時(shí)增加卵泡的同步性，改善子宮內(nèi)膜的容受性[7-8]，這也許是A組臨床妊娠率和種植率比B組高的原因。

在控制性促排卵過程中，GnRH-a垂體降調(diào)節(jié)是一把雙刃劍：一方面可以改善卵泡均一性，使一次促排過程中可同時(shí)獲得相應(yīng)數(shù)量卵子，為獲得更多可供移植胚胎提供可能；另一方面隨著降調(diào)劑量的增大對(duì)垂體的抑制程度更深，卵泡在促排過程中發(fā)生慢反應(yīng)概率增大，促排卵用藥量增加，用藥時(shí)間相應(yīng)延長(zhǎng)。張波等[9]研究表明，降調(diào)節(jié)垂體抑制過深是發(fā)生卵巢慢反應(yīng)的主要原因。相比較于短效長(zhǎng)方案，長(zhǎng)效長(zhǎng)方案單次GnRH-a降調(diào)劑量更大，故相應(yīng)的發(fā)生慢反應(yīng)概率增加。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相符合，慢反應(yīng)率A組高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；平均Gn總量A組高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。朱光麗等[10]研究表明，在GnRH-a超長(zhǎng)方案中，早期添加LH，可有效減少卵巢慢反應(yīng)的發(fā)生，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量及胚胎質(zhì)量，提高臨床妊娠率。筆者在近期的長(zhǎng)效長(zhǎng)方案促排卵過程中觀察到，適時(shí)添加適當(dāng)劑量的LH對(duì)改善促排過程中慢反應(yīng)發(fā)生率，改善IVF的臨床結(jié)局是一種有效的方法。

本研究提示，A組平均Gn總量增加，發(fā)生慢反應(yīng)概率增加，但臨床妊娠率和種植率增加。對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能正常者，在促排卵過程中若能把握好Gn啟動(dòng)時(shí)機(jī)和啟動(dòng)劑量，根據(jù)患者年齡和促排卵反應(yīng)性，適時(shí)添加LH，有效的預(yù)防和處理好慢反應(yīng)，選擇長(zhǎng)效長(zhǎng)方案，可以獲得較好的臨床結(jié)局。當(dāng)然，本研究也存在一些不足之處，如樣本量不夠大，研究深度有待進(jìn)一步拓展。筆者將在接下來的研究中分組探討早期添加LH和適時(shí)添加LH在長(zhǎng)效長(zhǎng)方案中的不同臨床結(jié)局，以有效預(yù)防和糾正卵巢慢反應(yīng)的發(fā)生，提高臨床妊娠率。

[1]劉景瑜,孫海翔,王玢.長(zhǎng)效和短效GnRH-a在IVF ICSI周期長(zhǎng)方案中的應(yīng)用比較[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2012,28(5):397-400.

[2]宋娟,龔斐,羅克莉,等.GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)效劑型和短效劑型在長(zhǎng)方案中的應(yīng)用比較[J].生殖與避孕,2015,35(6):389-392.

[3]李紅真,龔斐,蔡素芬,等.卵巢刺激慢反應(yīng)患者補(bǔ)充重組黃體生成素的療效評(píng)價(jià)[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2013,22:92-96.

[4]DAL PRATO L,BORINI A,COTICCHIO G,et al.Half-dose depottriptorelin in pituitarysuppression formultipleovarian stimulation in assisted reproduction technology:a randomized study[J].Hum Reprod,2004,19:2200-2205.

[5]李潔,周燦權(quán),鐘依平,等.不同小劑量促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑在體外受精-胚胎移植中應(yīng)用的比較[J].中華婦產(chǎn)科雜志, 2006,41(4):41-42.

[6]田莉,吳丹,沈浣.長(zhǎng)、短效GnRH激動(dòng)劑在控制性超排卵長(zhǎng)方案中應(yīng)用效果比較[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2009,10(6):413-415.

[7]FLEMING R,CHUNG C C,YATES R W,et al.Purified urinary follicle stimulating hormone induces different hormone profiles compared with menotrophins,dependent upon the route of administration and endogenous luteinizing hormone activity[J].Hum Reprod,1996,11:1854-1858.

[8]BOURGAIN C,UBALDI F,TAVANIOTOU A,et al.Endometrial hormone receptors and proliferation index in the periovulatory phase of stimulated embryo transfer cycles in comparison with natural cycles and relation to clinical pregnancy outcome[J].Fertil Steril,2002,78:237-244.

[9]張波.控制性卵巢剌激中卵巢慢反應(yīng)的發(fā)生原因及處理方法[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2013,22(10):770-774.

[10]朱光麗,呂玉珍,宋文月.兩種不同的促性腺激素用藥方案在超長(zhǎng)方案中的應(yīng)用[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,2016,25(5):DOI:10.3969/j. issn.1004-3845.2016.05.009.

（張蕾 編輯）

Comparison of suboptimal response and clinical outcome of longand short-acting GnRH-agonist in IVF/ICSI

Yun Huang,Hua Liao,Lin-lin Yue
(Reproductive Center,Maternal and Child Health Care Hospital,Ganzhou,Jiangxi 341000,China)

Objective To investigate the suboptimal response and clinical outcomes of long-and short-acting gonadotropin-releasing hormone agonist(GnRH-a)in fresh transfer cycles ofin vitrofertilization-embryo transfer and intracytoplasmic sperm injection (IVF/ICSI)with long protocol.Methods Six hundred and six IVF/ICSI fresh transfer cycles with long protocol in our hospital from April 2013 to November 2014 were recruited in this study. The women were 35 years old or younger.The patients with normal ovulation accepted pituitary desensitization during long protocol at mid-luteal phase,whlie the patients with ovulation failure underwent oral contraceptives(OC) pretreatment.Group A consisted of cycles with long-acting GnRH-a down-regulation,while group B consisted of cycles with short-acting GnRH-a down-regulation.Results The mean gonadotropin(Gn)stimulation days,the number of retrieved oocytes,fertilization rate,cleavage rate and high-quality embryo rate were not significantly different between the two groups(P＞0.05).However,there were significant differences in the average total Gn doses [(2235.27±1521.61)IU vs(2063.29±677.50)IU],slow reaction rate(8.06%vs 1.73%),clinical pregnancy rate (50.33%vs 40.94%)and implantation rate(33.45%vs 27.98%)between the groups A and B(P＜0.05).Conclusions The long-acting GnRH-a protocol results in higher clinical pregnancy and implantation rates,however,increases the total amount of Gn and the probability of occurrence of slow reaction compared to the short-acting GnRH-aprotocol.Patients with normal ovarian reserve could have a better clinical outcome if slow reaction is effectively treated in long-acting GnRH-a long protocol.

in vitrofertilization-embryo transfer;long protocol;GnRH-agnoist;down-regulation

R321

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.04.018

1005-8982（2017）04-0090-04

2016-05-31

岳林林，E-mail：yuelin0379@163.com