葉曉蘭+唐崑

摘 要 目前，關(guān)于環(huán)孢素引起的外周神經(jīng)系統(tǒng)損害報(bào)道甚少，其具體機(jī)制也尚不明確。環(huán)孢素引起的外周神經(jīng)系統(tǒng)損害似乎與血藥濃度無(wú)關(guān)，只有在停用藥物后神經(jīng)系統(tǒng)損害方可減輕或消失。本文通過對(duì)一例57歲膜性腎病患者服用環(huán)孢素一個(gè)月后引起外周神經(jīng)病變、停藥后癥狀才緩解的病例進(jìn)行分析，以期對(duì)臨床合理用藥提供參考。

關(guān)鍵詞 環(huán)孢素 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 神經(jīng)系統(tǒng)損害

中圖分類號(hào)：R979.5； R745.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）05-0057-03

Cyclosporine-induced peripheral nervous system toxicity – a case report

YE Xiaolan1*， TANG Kun2（1. Department of Pharmacy， The Peoples Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou 310014， China； 2. Department of Pharmacy， China-Japan Friendship Hospital， Beijing 100029， China）

ABSTRACT At present， there have been only a few reports about cyclosporine-associated peripheral nervous system toxicity and its mechanism is still uncertain. The blood concentration seems to be not associated with cyclosporin-related neurotoxicity. The damage can only be reduced or disappeared after the drug is discontinued. Here， we reported a case of 57 years old patient with membranous nephropathy to whom peripheral nervous system toxicity occurred after he was treated with cyclosporine for one month， and his symptoms were relieved only after the withdrawal of cyclosporine， so as to provide reference for clinical safe medication.

KEY WORDS cyclosporine； calcineurin inhibitors； peripheral nervous system toxicity

1 病史摘要

患者，男性，57歲。因“蛋白尿加重1周、雙下肢感覺異常8個(gè)月”收住入院。

患者于2013年10月因“乙肝相關(guān)性腎小球腎炎、膜性腎病”給予潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）治療共2月余（CTX累積劑量達(dá)6 g），效果不佳，24 h尿蛋白定量在3～5 g/24 h，遂改為激素聯(lián)合環(huán)孢素125 mg q12h治療。一周后（2013.12.17）查環(huán)孢素谷濃度90 ng/ml，遂將環(huán)孢素劑量調(diào)整至150 mg q12h，2周后患者24 h尿蛋白有所下降（從治療前4.5 g/24 h降至1.79 g/24 h），血白蛋白升高（從治療前32 g/L升至37 g/L）。

患者口服環(huán)孢素（150 mg q12h） 1月余，出現(xiàn)雙手、雙腳發(fā)麻，間斷站立不穩(wěn)，就診于神經(jīng)科。初步診斷神經(jīng)炎，給予彌可保片（0.5mg tid）、維生素B1片（20 mg， tid）口服，效果不佳，期間未監(jiān)測(cè)環(huán)孢素濃度。2014年 7月8日查環(huán)孢素谷濃度為174.8 ng/ml，遂將環(huán)孢素減量為早150 mg、晚 125 mg。之后多次復(fù)查尿蛋白明顯下降（24 h尿蛋白<0.5 g），故2周后環(huán)孢素繼續(xù)減量為早125 mg、晚100 mg。2014年8月5日患者主訴雙下肢嚴(yán)重乏力、麻木明顯。查肝腎功能、肌酶無(wú)明顯異常。醫(yī)生考慮可能為降血脂藥辛伐他汀和依折麥布的不良反應(yīng)，給予停藥。癥狀無(wú)明顯改善，并有加重趨勢(shì)。下肢麻木由下往上發(fā)展，逐漸累及整只小腿。醫(yī)生考慮可能為環(huán)孢素不良反應(yīng)，于2015年3月3日，給予降低環(huán)孢素劑量（早100 mg、晚75 mg）。用藥5 d后，測(cè)環(huán)孢素谷濃度67.3 ng/ml，24 h尿蛋白定量1.13 g/24 h。雙手和下肢麻木、乏力癥狀略有改善。2015年4月28日查24 h尿蛋白定量，指標(biāo)有所上升，為3.23 g/24 h，血白蛋白降至28 g/L。 門診以“腎病綜合征、藥物相關(guān)性神經(jīng)炎？”收入院。

患者為辦公室職員，無(wú)食物藥物過敏史，吸煙史10年，已戒2年；無(wú)飲酒史。近期無(wú)特殊飲食改變。高血脂病史5年，長(zhǎng)期服用他汀類藥物調(diào)脂治療。

體格檢查：體溫36.4 ℃，呼吸18次/min、血壓130/80 mmHg、心率70次/min。查體雙手輕度麻木，雙下肢膝關(guān)節(jié)以下麻木明顯，凹陷性水腫，伴刺痛。

輔助檢查： 尿常規(guī)：尿比重1.017，pH 6.0，尿蛋白0.5 g/L，尿紅細(xì)胞27.9 μl，24 h尿蛋白定量3.23 g，肌酐清除率160 ml/min。血常規(guī)：基本正常；肝腎功能：肌酐78.1 μmol/L，尿素氮4.8 mmol/L，尿酸340 μmol/L；血電解質(zhì)：基本正常；血脂：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C ）4.89 mmol/L，肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）無(wú)明顯異常，椎體X光片：無(wú)明顯異常。

入院診斷：①腎病綜合征；②乙肝相關(guān)性膜性腎??；③藥物相關(guān)性神經(jīng)炎？

治療經(jīng)過：結(jié)合患者的病史及用藥史，臨床藥師認(rèn)為其神經(jīng)系統(tǒng)損害可能與環(huán)孢素的不良反應(yīng)有關(guān)，但與環(huán)孢素用藥劑量可能無(wú)明顯相關(guān)性，建議停用環(huán)孢素。醫(yī)生同意臨床藥師意見，給予停用環(huán)孢素。停藥10 d后癥狀有所改善，雙腳感覺障礙從上往下逐漸消失，停藥15 d后基本恢復(fù)正常。

2 臨床藥師分析

2.1 環(huán)孢素相關(guān)外周神經(jīng)病變的判定

該患者無(wú)特殊職業(yè)病史；入院后查椎體平片無(wú)明顯異常；患者長(zhǎng)期服用他汀類藥物改善脂質(zhì)代謝，但多次查肌酸激酶無(wú)明顯異常，且停用他汀類藥物和依折麥布后無(wú)明顯緩解，排除他汀類藥物引起的肌病。患者系使用環(huán)孢素一個(gè)月后出現(xiàn)雙手、雙腳麻木，有刺痛感，環(huán)孢素減量后好轉(zhuǎn)不明顯。加用彌可保、維生素B1營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療也未能改善。停用環(huán)孢素15 d后感覺障礙逐漸恢復(fù)正常。根據(jù)藥品不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，考慮為環(huán)孢素引起的外周神經(jīng)病變。

2.2 環(huán)孢素相關(guān)神經(jīng)病變的表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）如環(huán)孢素和他克莫司，在移植和難治性腎病中應(yīng)用廣泛，大約10%～28%服用CNIs患者會(huì)發(fā)展為程度不等的神經(jīng)毒性[1-3] 。環(huán)孢素神經(jīng)系統(tǒng)毒性是繼其腎毒性后的第二大不良反應(yīng)，發(fā)生率達(dá)60%[4] ，且以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為主。輕微癥狀包括震顫、激動(dòng)、失眠、焦慮、健忘、頭痛、感覺異常[4-5]；嚴(yán)重者包括神志不清，失語(yǔ)，肌張力障礙，運(yùn)動(dòng)不能性緘默癥，帕金森病，麻痹，癲癇發(fā)作，緊張癥，昏迷，腦出血等[6-7]。

CNI引起神經(jīng)毒性的機(jī)制仍不明確，有研究認(rèn)為可能與藥物在腦部的累積有關(guān)[8] 。盡管CNI為高親脂性，但由于CNI會(huì)通過P-糖蛋白（P-gp）從大腦泵出，其通過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦會(huì)因此而受到限制。而P-gp的表達(dá)存在個(gè)體差異，有基因多態(tài)性。CNI到達(dá)大腦的量可能與P-gp的基因多態(tài)性相關(guān)，即與P-gp在血腦屏障的表達(dá)和功能級(jí)別存在相關(guān)性?？梢?，基因多態(tài)性決定了有些人容易發(fā)生CNI相關(guān)神經(jīng)毒性，而有些人不容易出現(xiàn)[9]。另有研究[8] 認(rèn)為，基因多態(tài)性（ABCB1 C1236T， ABCB1 G2677T/A）、年齡、高血壓，腎功能異常是環(huán)孢素相關(guān)神經(jīng)毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CNI引起神經(jīng)毒性從病理上主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)密度降低，最常受累部位是枕葉皮層，小腦，腦室周圍物質(zhì)和腦干。可能與很多危險(xiǎn)因素有關(guān)，包括電解質(zhì)及代謝紊亂，如高鈉或低鈉血癥、低鎂血癥、低膽固醇血癥、高劑量糖皮質(zhì)激素治療、高血壓、容量超負(fù)荷以及感染等[6-7，10] 。

該患者系中年男性，無(wú)高血壓、腎功能異常，無(wú)明顯電解質(zhì)紊亂，未出現(xiàn)明顯感染體征，除長(zhǎng)期聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病外，未見文獻(xiàn)報(bào)道的其他危險(xiǎn)因素，因此，環(huán)孢素相關(guān)的神經(jīng)毒性容易被忽視。

2.3 環(huán)孢素相關(guān)外周神經(jīng)系統(tǒng)損害的處置

對(duì)于環(huán)孢素引起的外周神經(jīng)系統(tǒng)損害的處置報(bào)道很少，相關(guān)經(jīng)驗(yàn)仍然不足。與長(zhǎng)春新堿[11-12]、阿糖胞苷[13-14]等呈劑量依賴性神經(jīng)毒性不同，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑CNI相關(guān)的神經(jīng)毒性與血藥濃度無(wú)關(guān)，即使在治療范圍內(nèi)也可出現(xiàn) [1，10] 。但與很多化療藥物引起的神經(jīng)毒性只有在停藥后方可消失[15]類似，對(duì)于他克莫司引起的神經(jīng)毒性，緩解和完全好轉(zhuǎn)只有在完全停藥和轉(zhuǎn)換成環(huán)孢素才可以[10]。另有文獻(xiàn)[8] 認(rèn)為當(dāng)出現(xiàn)CNI引起的神經(jīng)毒性時(shí)，可以使用新一代的免疫抑制劑如霉酚酸酯、西羅莫司，另一個(gè)可能的用藥指南是基因多態(tài)性的檢測(cè)如ABCB1和 CYP3A5。維生素E可在一定程度上緩解紫杉醇[16]、順鉑[17]誘發(fā)的外周神經(jīng)系統(tǒng)病變， 但對(duì)于環(huán)孢素誘發(fā)的外周神經(jīng)系統(tǒng)損害尚無(wú)有效的治療藥物。該患者在環(huán)孢素減量過程中無(wú)明顯改善，在停藥后才逐漸緩解，因病例數(shù)有限，尚不知環(huán)孢素誘導(dǎo)的外周神經(jīng)毒性是否只有在完全停藥后方可恢復(fù)，這仍有待進(jìn)一步研究。遺憾的是，因條件有限，未對(duì)該患者做基因多態(tài)性的研究。

3 總結(jié)與體會(huì)

該例患者在膜性腎病治療過程中出現(xiàn)手腳麻木、刺痛感，排除自身疾病影響、排除他汀類藥物的原因，考慮是環(huán)孢素引起，在減量后好轉(zhuǎn)不明顯，入院后停用環(huán)孢素，考慮他克莫司同屬于CNI，也有引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的報(bào)道，故改為激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，15 d后患者神經(jīng)系統(tǒng)基本恢復(fù)正常。環(huán)孢素等CNI引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害仍比較少見，文獻(xiàn)認(rèn)為基因多態(tài)性、年齡、高血壓、腎功能異常、電解質(zhì)紊亂、感染等是環(huán)孢素相關(guān)神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)因素。如患者在使用環(huán)孢素過程中出現(xiàn)不能用其他原因解釋的神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)需要提高警惕，必要時(shí)可以查相關(guān)基因ABCB1和CYP3A5，以更好的明確不良反應(yīng)、提高用藥安全性。如系環(huán)孢素引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害，減量可能無(wú)法緩解或完全恢復(fù)，可能需要停藥才行，對(duì)于原發(fā)病的治療建議使用新一代的免疫抑制劑如霉酚酸酯、西羅莫司。但因病例數(shù)有限，具體方案仍有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Al Masri O， Fathallah W， Quader S. Recovery of tacrolimusassociated brachial neuritis after conversion to everolimus in a pediatric renal transplant recipient--case report and review of the literature[J]. Pediatr Transplant， 2008， 12（8）： 914-917.

[2] Bartynski WS， Zeigler ZR， Shadduck RK， et al. Pretransplantation conditioning influence on the occurrence of cyclosporine or FK–506 neurotoxicity in allogeneic bone marrow transplantation[J]. AJNR Am J Neuroradiol， 2004， 25（2）： 261-269.

[3] Mueller AR， Platz KP， Bechstein WO，et al. Neurotoxicity after orthotopic liver transplantation. A comparison between cyclosporine and FK506[J]. Transplantation， 1994， 58（2）：155-170.

[4] Serkova NJ， Christians U， Benet LZ. Biochemical mechanisms of cyclosporine neurotoxicity[J]. Mol Interv， 2004， 4（2）： 97-107.

[5] Gijtenbeek JM， van den Bent MJ， Vecht CJ. Cyclosporine neurotoxicity： a review[J]. J Neurol， 1999， 246（5）： 339-346.

[6] Taque S， Peudenier S， Gie S， et al. Central neurotoxicity of cyclosporine in two children with nephrotic syndrome[J]. Pediatr Nephrol， 2004， 19（3）： 276-280.

[7] Teive HA， Brandi IV， Camargo CH， et al. Reversible posterior leucoencephalopathy syndrome associated with bone marrow transplantation[J]. Arq Neuropsiquiatr， 2001， 59（3）： 784-789.

[8] Yanagimachi M， Naruto T， Tanoshima R， et al. Influence of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms on calcineurin inhibitor-related neurotoxicity after hematopoietic stem cell transplantation[J]. Clin Transplant， 2010， 24（6）： 855-861.

[9] Yokogawa K， Takahashi M， Tamai I， et al. P-glycoproteindependent disposition kinetics of tacrolimus： studies in MDR1A knockout mice[J]. Pharm Res， 1999， 16（8）： 1213-1218.

[10] Chegounchi M， Hanna MG， Neild GH. Progressive neurological disease induced by tacrolimus in a renal transplant recipient： Case presentation[J/OL]. BMC Nephrol， 2006， 7： 7. doi： 10.1186/1471-2369-7-7.

[11] Hurwitz RL， Mahoney DH， Armstrong DL， et al. Reversible encephalopathy and seizures as a result of conventional vincristine administration[J]. Med Pediatr Oncol， 1988， 16（3）： 216-219.

[12] Toker E， Yenice O， O？üt MS. Isolated abducens nerve palsy induced by vincristine therapy[J]. AAPOS， 2004， 8（1）： 69-71.

[13] Vaughn DJ， Jarvik JG， Hackney D， et al. High-dose cytarabine neurotoxicity： MR findings during the acute phase[J]. Am J Neuroradiol， 1993， 14（4）： 1014-1016.

[14] Gottlieb D， Bradstock K， Koutts J， et al. The neurotoxicity of high-dose cytosine arabinoside is age-related[J]. Cancer， 1987， 60（7）： 1439-1441.

[15] Chrissa S， Athanassios PK. Central and peripheral nervous system toxicity of common chemotherapeutic agents[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2009， 63（5）： 761-767.

[16] Argyriou AA， Chroni E， Koutras A， et al. Preventing paclitaxel-induced peripheral neuropathy： a phase II trial of vitamin E supplementation[J]. J Pain Symptom Manage， 2006， 32（3）： 237-244.

[17] Bove L， Picardo M， Maresca V， et al. A pilot study on the relation between cisplatin neuropathy and vitamin E[J]. J Exp Clin Cancer Res， 2004， 20（2）：277-280.