曹銘華，江順福，吳明超，高黎明，鄒永周，毛元潮，羅 懿，王 璐，朱 殊

(景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 景德鎮(zhèn) 333000)

低劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效

曹銘華，江順福，吳明超，高黎明，鄒永周，毛元潮，羅 懿，王 璐，朱 殊

(景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 景德鎮(zhèn) 333000)

目的 探討低劑量阿替普酶(rt-pA)靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床療效和安全性。方法 將80例急性腦梗死患者按使用rt-pA劑量不同分為2組：治療組50例給予低劑量rt-pA(0.6 mg·kg-1)靜脈溶栓治療，對照組30例給予標準劑量rt-pA(0.9 mg·kg-1)治療。對2組治療前后神經(jīng)功能進行評價，觀察2組靜脈溶栓治療14 d內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率及治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況。溶栓治療前及治療后24 h、14 d應用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評價神經(jīng)功能，治療后90 d應用改良Rankin量表(mRS評分)評價神經(jīng)功能。結(jié)果 2組治療后NIHSS、mRS評分均較治療前顯著下降(P<0.05或P<0.01)，2組各時點NIHSS、mRS評分相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組治療14 d內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率及并發(fā)癥發(fā)生率均較對照組顯著降低(P<0.01)。治療組NIHSS評分<12分患者治療后90 d mRS評分≤2分者較NIHSS評分≥12分患者顯著增加(P<0.05)。結(jié)論 低劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死安全有效，且顱內(nèi)出血和死亡事件發(fā)生率低，尤其對輕中度急性腦梗死效果好。

阿替普酶，低劑量； 急性腦梗死； 靜脈溶栓； 療效； 安全性

急性腦梗死是心腦血管病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率以及高致死率，嚴重威脅患者的生命健康。急性腦梗死發(fā)病迅速，現(xiàn)已成為我國居民的首要死亡原因[1]。目前，很多溶栓藥物已應用臨床，以溶栓為目的疏通腦動脈，恢復梗死區(qū)的血供，以減少或避免不可逆性損傷的發(fā)生。阿替普酶(rt-pA)是一種重組組織型纖溶酶原激活劑，具有較好的溶栓療效[2-6]，然而，在治療過程中對于rt-pA的具體使用劑量仍有所爭議。美國FDA批準靜脈內(nèi)rt-pA用于急性腦梗死的標準劑量為0.9 mg·kg-1，但因其臨床試驗均建立在歐洲人群基礎上，關于亞洲人群應用標準劑量rt-pA靜脈溶栓治療急性腦梗死，有研究[2-6]發(fā)現(xiàn)按美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分較高的腦梗死患者，顱內(nèi)出血發(fā)生率較高，易出現(xiàn)顱內(nèi)高壓，腦疝形成，且牙齦出血發(fā)生率也較高。為此，筆者采用對比研究方法探討低劑量rt-pA靜脈溶栓治療急性腦梗死的效果和安全性，報告如下。

1 對象與方法

1.1 病例選擇標準

納入標準：1)符合急性腦梗死的診斷標準[7]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實；2)年齡18～80歲；3)發(fā)病時間<4.5 h; 4)頭顱CT排除顱內(nèi)出血，且無大面積梗死影像早期征象或低密度影(前循環(huán)未超過大腦中動脈供血區(qū)1/3，后循環(huán)未超過腦干體積1/3)；5)無其他溶栓治療禁忌證；6)患者或家屬知情同意。排除標準：1)既往或近期有出血病史，既往有顱內(nèi)出血病史，近3個月內(nèi)有顱腦創(chuàng)傷史，近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血，近2周內(nèi)進行過大的外科手術，近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺；2)近3個月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死，但陳舊性小腔隙性梗死未遺留神經(jīng)功能體征者除外；3)體格檢查發(fā)現(xiàn)有活動性出血或創(chuàng)傷的證據(jù)；4)嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者；5)已口服抗凝藥且國際標準化比率(INR)>1.5,48 h內(nèi)接受過肝素治療(凝血活酶時間超出正常值范圍)；6)血小板計數(shù)<100×109L-1；7)血糖或血壓異常，血糖<2.7 mmol·L-1或>22.0 mmol·L-1,收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或舒張壓>110 mmHg；8)患者不合作；9)患者妊娠。

1.2 研究對象

選擇2014年3月至2016年3月景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者80例，男42例，女38例，年齡32～78歲，平均(51.3±16.7)歲。按使用rt-pA劑量不同將80例患者分為治療組50例、對照組30例， 2組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.3 治療方法

治療組給予低劑量rt-pA(德國勃林格醫(yī)藥公司生產(chǎn))0.6 mg·kg-1靜脈溶栓治療，對照組給予標準劑量rt-pA 0.9 mg·kg-1靜脈溶栓治療，用藥方法根據(jù)美國國家神經(jīng)病和卒中研究院的研究，超早期溶栓治療急性腦梗死的第一步為團注劑量，給予總量的10%，5 min內(nèi)注入完畢，余下的溶于250 mL等滲鹽水中，微泵泵入，用時60 min[8]。

在治療過程中或治療結(jié)束后24 h內(nèi)，如果發(fā)現(xiàn)患者意識障礙加重，肌力明顯減弱，或出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損癥狀，應立即停止用藥，并復查頭顱CT,確定有無出血再行下一步治療。定期檢測血壓，收縮壓控制在180 mmHg以下，舒張壓控制在100 mmHg以下。根據(jù)2010年缺血性腦血管病指南[9]溶栓治療24 h內(nèi)不使用抗凝和抗血小板藥物，24 h后復查頭顱CT若無出血則開始應用抗血小板治療。

1.4 觀察指標與評定標準

對2組治療前后神經(jīng)功能進行評價，觀察2組靜脈溶栓治療14 d內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率及治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況。溶栓治療前及治療后24 h、14 d應用NIHSS評價神經(jīng)功能，治療后90 d應用改良Rankin量表(mRS評分)評價神經(jīng)功能，mRS評分≤2分定義為神經(jīng)功能結(jié)局良好。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評分比較

2組治療后24 h、14 d NIHSS評分均較治療前顯著下降(P<0.05或P<0.01)，2組各時點NIHSS評分相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組治療前后NIHSS評分比較，分

△P<0.05、*P<0.01與治療前比較。

2.2 mRS評分比較

2組治療后mRS評分均較治療前顯著下降(P<0.01)，2組各時點mRS評分相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。治療組治療后90 d mRS評分≤2分32例(64.0%)，對照組19例(63.3%)，2組治療后神經(jīng)功能結(jié)局良好率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.960，P>0.05)。

表2 2組治療前后mRS評分比較，分

*P<0.01與治療前比較。

2.3 安全性比較

治療組治療14 d內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血0例(0.0%)，對照組3例(10.0%)，治療組顱內(nèi)出血發(fā)生率較對照組顯著降低(χ2=8.431，P<0.01)。治療組治療14 d內(nèi)死亡2例(4.0%)，其中1例死于心律失常、另1例死于肺部感染與心力衰竭；對照組死亡4例(13.3%)，其中3例為溶栓后腦實質(zhì)大量出血，腦疝形成死亡，另1例死于肺部感染與腎功能衰竭；治療組病死率較對照組顯著降低(χ2=9.310，P<0.01)。

2.4 治療組不同NIHSS評分患者治療后90 d mRS評分比較

32例NIHSS評分<12分患者治療后90 d mRS評分≤2分26例，占81.2%；18例NIHSS評分≥12分患者治療后90 d mRS評分≤2分6例，占33.3%。NIHSS評分<12分患者采用低劑量rt-pA治療神經(jīng)功能結(jié)局良好率較≥12分患者顯著升高(P<0.05)。

2.5 其他并發(fā)癥比較

治療組并發(fā)牙齦出血4例，泌尿道出血1例，并發(fā)癥發(fā)生率為10.0%；對照組并發(fā)牙齦出血9例，泌尿道出血3例，并發(fā)癥發(fā)生率為40.0%，治療組并發(fā)癥發(fā)生率較對照組顯著降低(P<0.01)。2組并發(fā)癥均經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

急性腦梗死是常見的缺血性腦血管病，嚴重威脅著人類健康，病死率和致殘率均較高，有研究[10]表明，急性腦缺血患者在一定時間內(nèi)若能迅速恢復血流，可以挽救缺血半暗帶腦組織，減輕神經(jīng)功能缺損癥狀。1995年美國國家神經(jīng)疾病與卒中協(xié)會(NINDS)rt-pA研究組[8]對624例急性缺血性卒中(AIS)患者在發(fā)病3 h內(nèi)隨機接受安慰劑或rt-pA治療，結(jié)果表明，rt-pA治療組轉(zhuǎn)歸良好率高于安慰劑組，2組3個月和1年內(nèi)的病死率相似，但rt-pA治療組良好轉(zhuǎn)歸相對增加50%，該項研究對美國FDA批準靜脈內(nèi)rt-pA用于AIS治療起到推動作用。

rt-pA是一種重組組織型纖溶酶原激活劑，通過激活患者體內(nèi)纖維蛋白溶解系統(tǒng)將血栓溶解，對纖溶酶具有很強的親和力，發(fā)揮特異性局部溶栓作用。CASES及SITS-ISTR研究[3-4]表明，在4.5 h內(nèi)給予rt-pA靜脈溶栓顯著提高了患者的預后，故本文所選患者均在4.5 h內(nèi)進行溶栓治療。靜脈注射rt-pA治療急性腦梗死的有效性已被大量臨床試驗所證實[2-6]，然而，在治療過程中對于rt-pA的具體使用劑量仍有所爭議。為此，筆者采用對比研究方法探討低劑量rt-pA靜脈溶栓治療急性腦梗死的效果和安全性，結(jié)果顯示：于治療前相比，2組治療后14 d NIHSS評分均下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，2組治療后90 d mRS評分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；2組組間NIHSS評分和mRS評分相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明低劑量rt-pA 4.5 h內(nèi)靜脈溶栓治療急性腦梗死有良好的效果。

腦出血是最主要和最擔心的溶栓并發(fā)癥。在NINDS-rt-pA卒中試驗中，rt-pA治療組有癥狀腦出血發(fā)生率為6.4%[8]。本研究低劑量組治療14 d內(nèi)無顱內(nèi)出血發(fā)生，對照組顱內(nèi)出血3例(占10.0%)，低劑量組死亡2例(占4.0%)，對照組死亡4例(占13.3%)，其中3例為溶栓后腦實質(zhì)大量出血，腦疝形成死亡。缺血腦組織在血管再通后可在動脈壓的作用下發(fā)生血液溢出，通常發(fā)生在受損腦組織的毛細血管和小血管，尤其是低灌注持續(xù)時間長或低灌注嚴重的情況下，這種再灌注可導致出血，引起局部血腫或紅細胞滲出進入壞死的腦組織造成出血性梗死，某些因灌注導致顯著的腦水腫，可引起占位效應，增加死亡率。低劑量組并發(fā)牙齦出血，泌尿道出血較標準劑量組少，說明低劑量rt-pA溶栓治療急性腦梗死相對安全，并發(fā)出血，尤其是并發(fā)顱內(nèi)出血風險下降，死亡風險也下降，這與文獻[11-12]報道的結(jié)果相似。

低劑量組32例NIHSS評分<12分患者其溶栓后90 d mRS評分≤2分者26例，占81.2%，18例NIHSS評分≥12分者，其溶栓后90 d mRS評分≤2分者6例，占33.3%，說明低劑量rt-pA對輕中度急性腦梗死溶栓效果好。靜脈內(nèi)溶栓治療最大缺陷是治療時間窗過于狹小，由于靜脈內(nèi)rt-pA治療后血栓溶解的速度緩慢(≥1 h)，對于大血栓阻塞近端腦動脈所引起的急性腦梗死療效較差，需在時間窗內(nèi)進行血管內(nèi)治療。

綜上所述，低劑量rt-pA靜脈溶栓治療急性腦梗死安全有效，且出血和死亡事件發(fā)生率低，尤其對輕中度急性腦梗死效果好。但本研究所選病例數(shù)尚少，需擴大樣本量，繼續(xù)深入研究。

[1] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組，缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010,43(2)：154-156.

[2] Emberson J,Lees K R,Lyden P,et al.Effect of treatment delay,age,and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke:a meta-analysis of individual patient data from randomized trials[J].Lancet,2014,384(58):1929-1935.

[3] Shobha N,Buchan A M,Hiu M D.Thrombolysis at 3-4.5 hours after acute ischemic stroke onset-evidence from the Canadian Alteplase for Sroke Effectiveness Study(CASES)registry[J].Cerebrovasc Dis,2011,31(2):223-228.

[4] Ahmed N,Wahlgren N,Grond M,et al.Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after on acute stroke:an updated analysis from SITS-ISTR[J].Lancet Neurol,2010,9(7)；866-874.

[5] 于群濤，梁輝 ,胡國華，等.急性腦梗死靜脈溶栓的管理和實施[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，7(2)：215-218.

[6] 歐陽取平，李亞梅，李敏，等.不同時間窗阿替普酶溶栓治療急性腦梗死患者的臨床分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，9(5)：510-513.

[7] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：381-383.

[8] The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-pA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Ensl J Med,1995,333(24):1581-1587.

[9] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組，急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010,43(2)：146-152.

[10] Bivard A,Spratt N,Levi C R,et al.Acute stroke thrombolysis:time to dispense with the clock and move to tissue-based decision making[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2011,9(5):451-461.

[11] 武國君，王晉朝，孔令軍，等.阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床觀察[J].中國藥房，2015，26(2)：213-215.

[12] 謝江文，呂國菊，俞麗，等.阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的量效時效及安全性評估的臨床研究[J].中國醫(yī)師進修雜志，2015，38(8)：572-575.

(責任編輯：況榮華)

2016-07-28

R743.3

A

1009-8194(2017)01-0016-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.006