江麗杰，胡鏡清△，易丹輝，徐 寧，陳 倩

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700;2.中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院，北京 100872)

基于廣義估計方程的缺血性中風(fēng)病中醫(yī)證候要素動態(tài)變化與NIHSS評分變化縱向相關(guān)性分析?

江麗杰1，胡鏡清1△，易丹輝2，徐 寧2，陳 倩2

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700;2.中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院，北京 100872)

目的:探討缺血性中風(fēng)病中醫(yī)證候要素動態(tài)變化與NIHSS評分之間的關(guān)系。方法:以379例缺血性中風(fēng)病臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，在入院時、3、14、28、90 d分別采集《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)》中風(fēng)、火、痰、瘀、氣虛、陰虛陽亢6個證候要素的評分和《美國國立衛(wèi)生院卒中量表》(NIHSS)評分，運用廣義估計方程分析其相關(guān)性。結(jié)果:NIHSS評分與各證候要素評分變化有相同的變化規(guī)律，均隨時間變化呈下降趨勢;NIHSS評分的改變對證候要素風(fēng)、火熱、痰、氣虛、陰虛陽亢評分的改變有影響，NIHSS評分每增加或減少1分，相應(yīng)證候要素評分分別增加或減少0.403分、0.224分、0.355分、0.376分、0.157分。結(jié)論:缺血性中風(fēng)病的NIHSS評分變化在不同時點與多個不同證候要素評分的變化相關(guān)，其相關(guān)程度不同。

缺血性中風(fēng)病;證候;結(jié)局評價;廣義估計方程;美國國立衛(wèi)生院卒中量表

中風(fēng)病是有明顯證候分期變化(急性期/恢復(fù)期/后遺癥期)的一類疾病。在臨床實際診療過程中，醫(yī)生在多個時點通過中醫(yī)證候和/或現(xiàn)代醫(yī)學(xué)評價量表(NIHSS、ADL、QOL等)來判定患者的病情輕重程度及預(yù)后，并對干預(yù)措施的臨床療效做出評價。在這一過程中，在不同時點上對中醫(yī)證候和不同評價中風(fēng)病結(jié)局量表的多次測量會得到很多數(shù)據(jù)?；谥貜?fù)測量數(shù)據(jù)，應(yīng)用適宜的數(shù)據(jù)挖掘方法，探討中醫(yī)臨床診療規(guī)律或相關(guān)知識發(fā)現(xiàn)是中醫(yī)藥領(lǐng)域研究的新方向。本研究通過廣義估計方程模型分析缺血性中風(fēng)病中醫(yī)證候要素動態(tài)變化與NIHSS評分變化的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

臨床資料來源于國家十五科技攻關(guān)課題“中風(fēng)病急性期綜合治療方案研究”(課題編號2001BA701A12a)，共收錄缺血性中風(fēng)病患者379例。該課題首次按照臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的要求，采取前瞻性、多中心、隨機對照的方法，進(jìn)行中風(fēng)病急性期綜合治療方案的研究。同時在生物學(xué)評價指標(biāo)基礎(chǔ)上，觀測了入院時(0 d)、發(fā)病72 h(3 d)、發(fā)病7 d(7 d)、發(fā)病14 d(14 d)、發(fā)病28 d(28 d)、發(fā)病90 d(90 d)的證候要素變化及神經(jīng)功能缺損評分。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研組制定的《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》(1994年)［1］。本標(biāo)準(zhǔn)由中醫(yī)癥狀、舌脈及評分等條目組成，規(guī)定了中風(fēng)病風(fēng)、火、痰、瘀、氣虛、陰虛陽亢證的證候標(biāo)準(zhǔn)，適用于中風(fēng)病證候辨別。此辨別標(biāo)準(zhǔn)采用評分法，每一證候的得分是將診斷這一證候的各項因素所得最高分相加而成，滿分均為30分，＞7分為該證候診斷成立，7～14分屬于輕度，15～22分屬于中度，＞23分屬于重度。

神經(jīng)功能缺損評分采用《美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表》(NIHSS)，該量表由意識、凝視、視野、面癱、運動、感覺、共濟(jì)、語言、忽視等項目組成，總分最高33分。目前，此量表已被廣泛應(yīng)用于評價卒中的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后，具有良好的信度和效度［2］。

1.3 研究方法

1.3.1 研究資料的預(yù)處理 本研究數(shù)據(jù)來源于開放式的臨床研究，包含大量臨床信息，需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。運用Excel和SPSS軟件融合來自多個數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，選擇缺血性中風(fēng)病患者的5個觀測時點(0 d、3 d、14 d、28 d、90 d)的臨床信息，包括風(fēng)、火、痰、瘀、氣虛、陰虛陽亢6個證候要素評分和NIHSS評分，應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.3.2 縱向數(shù)據(jù)和廣義估計方程 根據(jù)研究目的對研究對象在不同時間點上先后進(jìn)行測定，得到的數(shù)據(jù)就是重復(fù)測量的縱向數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)具有組內(nèi)相關(guān)性，傳統(tǒng)統(tǒng)計方法和一般的廣義線性模型(generalized linear model，GLM)對這種組內(nèi)相關(guān)性難以處理［3］。因此，國外學(xué)者Liang＆Zeger改進(jìn)了廣義線性模型，提出廣義估計方程(generalized estimating equations，GEE)的概念［4］，即在廣義線性模型的基礎(chǔ)上建立一種擬似然估計方法，專門用于分析縱向數(shù)據(jù)，重點是估計組內(nèi)相關(guān)系數(shù)，還可以探討各因素的交互作用及對自變量作用的分解，即檢驗自變量對于不同時間點影響大小是否相同［5］。

本研究納入分析的樣本是所有缺血性中風(fēng)患者。缺血性中風(fēng)病各證候要素評分和NIHSS評分量表在入院時、第3天、第14天、第28天、第90天進(jìn)行同步觀察，即所有受試者均重復(fù)測量5次。由于要考慮NIHSS評分對證候要素評分的影響程度或相關(guān)性，而每個患者的NIHSS評分值是隨觀測時間的變化而變化的，即NIHSS評分為隨時間變化的自變量。所以，利用帶GEE隨時間變化的自變量模型建立變化曲線模型并進(jìn)行分析。

1.3.3 GEE模型構(gòu)建說明 構(gòu)建NIHSS評分對證候要素(風(fēng)、火、痰、瘀、陰虛陽亢、氣虛)評分變化影響程度的GEE模型，其構(gòu)建步驟和過程如下。

GEE假設(shè)各個體(患者)相互獨立，但同一個體(患者)內(nèi)的重復(fù)測量值間存在相關(guān)。此模型中重復(fù)測量的因變量為證候要素評分，該變量是在入院時、第3天、第14天、第28天、第90天5個時點重復(fù)測量5次。自變量NIHSS評分也是重復(fù)觀測指標(biāo)，設(shè)第i(i=1，2，…，N)個患者的第j(j=1，2，4，5，6)時點測量的證候要素評分為yij，時點為二分類虛擬變量timeij(j=1，2，4，5，6)，timeij=1表示個體i的證候要素評分在j時刻被測量到，timeij= 0表示個體i的NIHSS評分在j時刻沒有被觀測到。模型中選取5個時點的虛擬變量，NIHSS評分以及它們和NIHSS評分的交互效應(yīng)作為協(xié)變量，yij用模型表示:

其中，g(·)=h－1(·)為聯(lián)接函數(shù)，這里把yij當(dāng)成連續(xù)變量，取聯(lián)接函數(shù)為線性函數(shù)。當(dāng)重復(fù)觀察變量之間具有相關(guān)性時，第i個患者的5個重復(fù)觀測變量之間的內(nèi)部相關(guān)矩陣被指定為相鄰相關(guān)矩陣。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評分與各證候要素評分的總體變化趨勢分析

圖1顯示，NIHSS和6個證候要素的平均評分有相同的變化規(guī)律，均隨時間變化呈下降趨勢。在第3個觀測時點，即缺血性中風(fēng)病發(fā)病14 d為分界點，證候要素痰、火、氣虛、陰虛陽亢均呈緩慢下降趨勢，風(fēng)證在第14天出現(xiàn)輕度上升又下降的變化趨勢，可能與風(fēng)邪善行數(shù)變的致病特點有關(guān);血瘀證雖然整體呈下降趨勢，但在14 d至90 d期間變化較為穩(wěn)定;陰虛陽亢證的平均評分從入院時至第90天對于其他要素得分最少，變化幅度較小。

圖1 NIHSS評分與各證候要素評分曲線變化

從證候要素得分情況來看，痰、風(fēng)、火熱的得分均值較高，在3 d內(nèi)變化幅度較小，第3～14天期間呈明顯下降趨勢，符合缺血性中風(fēng)急性期由風(fēng)痰、痰火相互作用發(fā)病的病機。

2.2 不同NIHSS評分患者各觀測時點的證候要素評分情況

2.2.1 GEE模型的固定效應(yīng)檢驗 表1顯示，證候要素風(fēng)、火、痰、瘀、氣虛、陰虛陽亢都通過對截距項(P＜0.001)、時點(P＜0.001)固定效應(yīng)的顯著性檢驗，即6個證候要素評分的平均水平不為0，且有NIHSS評分相同的個體在不同時點的各證候要素評分不同。

表1 不同證候要素GEE模型固定效應(yīng)檢驗與交互效應(yīng)的整體檢驗

2.2.2 證候要素時點和NIHSS評分的交互效應(yīng)整體檢驗 各證候要素時點和NIHSS評分的交互效應(yīng)整體檢驗結(jié)果不同。其中證候要素風(fēng)、氣虛、陰虛陽亢的時點和NIHSS評分交互效應(yīng)的整體檢驗顯著(P＜0.05)，即不同NIHSS評分患者各觀測時點的風(fēng)、氣虛、陰虛陽亢證評分均有不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而火熱、痰、瘀等證候要素評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 NIHSS評分變化對各證候要素的影響情況分析

2.3.1 NIHSS評分對風(fēng)證評分變化的影響從NIHSS評分的系數(shù)估計值和檢驗(0.403，P＜0.001)來看，NIHSS評分的改變對風(fēng)證評分的改變有顯著影響，即NIHSS評分每增加或減少1分，風(fēng)證評分相應(yīng)增加或減少0.403分。

以第90天的觀測作為比較基礎(chǔ)，隨著治療時間的延長，缺血性中風(fēng)病患者的平均風(fēng)證評分呈下降趨勢，且從第14天開始這種趨勢變得顯著。

表2 NIHSS評分對風(fēng)證評分影響GEE模型的參數(shù)估計及檢驗

2.3.2 NIHSS評分對火熱證評分變化的影響

從NIHSS評分的系數(shù)估計值和檢驗(0.224，P= 0.008)來看，NIHSS評分變化對火熱證評分的改變有影響，NIHSS評分每增加或減少1分，火熱證評分相應(yīng)增加或減少0.224分。

以第90天的觀測作為比較基礎(chǔ)，隨著治療時間的延長，缺血性中風(fēng)病患者的平均火熱證評分呈下降趨勢，從第14天開始這種趨勢變得不顯著。

2.3.3 NIHSS評分對痰證評分變化的影響從表4NIHSS評分的系數(shù)估計值和檢驗(0.355，P= 0.009)來看，NIHSS評分的改變對痰證評分變化有顯著影響，NIHSS評分每增加或減少1分，痰證評分相應(yīng)增加或減少0.335分。

以第3個月時的觀測作為比較基礎(chǔ)，隨著治療時間的延長，缺血性中風(fēng)病患者的平均痰證評分呈下降趨勢，隨著治療時間的延長，缺血性中風(fēng)病患者的平均痰證評分呈下降趨勢，從第28天開始這種趨勢變得不顯著。

2.3.4 NIHSS評分對血瘀證評分變化的影響

表5顯示，NIHSS評分的系數(shù)估計值和檢驗(0.047，P=0.613)來看，NIHSS評分的改變對血瘀證評分改變無顯著影響。以第90天時的觀測作為比較基礎(chǔ)，隨著治療時間的延長，缺血性中風(fēng)病患者的平均血瘀證評分呈下降趨勢，但從第14天開始這種趨勢不明顯。

表3 NIHSS評分對火熱證評分影響GEE模型的參數(shù)估計及檢驗

表5 NIHSS評分對血瘀證評分影響GEE模型的參數(shù)估計及檢驗

2.3.5 NIHSS評分對氣虛證評分變化的影響

從NIHSS評分的系數(shù)估計值和檢驗(0.376，P＜0.001)來看，NIHSS評分的改變對氣虛證評分的改變有影響，NIHSS評分每增加或減少1分，氣虛證評分相應(yīng)增加或減少0.376分。以第90天時的觀測作為比較基礎(chǔ)，隨著治療時點的延長，患者的平均氣虛證評分一直呈顯著下降趨勢。

2.3.6 NIHSS評分對陰虛陽亢證評分變化的影響 從NIHSS評分的系數(shù)估計值和檢驗(0.157，P=0.006)來看，NIHSS評分的改變對陰虛陽亢證評分的改變有影響。NIHSS評分每增加或減少1分，陰虛陽亢證評分相應(yīng)增加或減少0.157分。以第90天時的觀測作為比較基礎(chǔ)，隨著治療時點的延長，患者的平均陰虛陽亢證評分呈下降趨勢，但從第14天開始，該評分下降的趨勢不明顯。

表6 NIHSS評分對氣虛證評分影響GEE模型的參數(shù)估計及檢驗

表7 NIHSS評分對陰虛陽亢證評分影響GEE模型的參數(shù)估計及檢驗

3 討論

基于中醫(yī)診療過程的動態(tài)性和時相性，中醫(yī)藥防治疾病的臨床療效評價更多地體現(xiàn)在隨時間變化指標(biāo)(變量)的總體療效上。對證候或評價量表的多時點反復(fù)測量，體現(xiàn)了縱向研究的內(nèi)涵。應(yīng)用廣義估計方程的縱向數(shù)據(jù)分析方法研究中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)，符合中醫(yī)動態(tài)診療的特點。

缺血性中風(fēng)病證候要素動態(tài)變化與神經(jīng)功能缺損評價量表之間的關(guān)系研究，既往采用線性相關(guān)、多元逐步回歸、方差分析、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析等方法［6－9］。本研究從縱向數(shù)據(jù)的角度，應(yīng)用廣義估計方程對二者之間的關(guān)系進(jìn)行探討。結(jié)果表明，從入院至第90天時，缺血性中風(fēng)病患者NIHSS平均得分變化與證候要素平均得分的變化有大致相同的變化趨勢，均隨時間變化呈下降趨勢?；馃嶙C、血瘀證、陰虛陽亢證的證候評分在14 d后變化不顯著，痰證在28 d后改變不明顯;風(fēng)證評分在14 d后下降顯著，氣虛證評分一直呈明顯下降趨勢。從總體來看，各證候要素評分變化在14 d內(nèi)變化最為顯著，提示中風(fēng)病急性期應(yīng)積極采取中醫(yī)藥治療，有利于改善患者的預(yù)后，延緩或逆轉(zhuǎn)殘疾、殘障等疾病結(jié)局的發(fā)生。

NIHSS評分變化對各證候要素評分的影響程度不同，風(fēng)證、痰證、氣虛證相對與其關(guān)系密切。探其緣由可能與以下因素有關(guān)［10］。一是缺血性中風(fēng)病的主要臨床表現(xiàn)在NIHSS量表與《中風(fēng)病辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)》中存在共同條目。從各證候要素的診斷條目構(gòu)成分析，診斷風(fēng)證的肢體、舌體、目珠，痰證的神情、氣虛證的肢體等癥狀體征與卒中量表中的條目如意識、提問(月份、年齡)、執(zhí)行命令(握手，睜閉眼)、眼球運動、視野、面癱、上肢活動、下肢活動、共濟(jì)運動、感覺、忽視視聽覺、構(gòu)音障礙、失語等有相同內(nèi)容，二是與缺血性中風(fēng)病的病情變化特點有關(guān)。疾病發(fā)生后部分患者有一定的自我恢復(fù)能力，某些疾病特異性癥狀比起病時好轉(zhuǎn)，體現(xiàn)在神經(jīng)功能的恢復(fù)和中醫(yī)證候的改善。本研究應(yīng)用廣義估計方程初步分析了缺血性中風(fēng)病中醫(yī)證候要素動態(tài)變化與NIHSS評分變化之間的關(guān)系，但對于中西醫(yī)2種評價量表不同條目之間關(guān)系的研究，還有待進(jìn)一步探討。

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Longitudinal Correlation Analysis of TCM Syndrome Dynamic Changes and NIHSS Scores of Ischemia Stroke Based on Generalized Estimating Equations

JIANG Li－jie1，HU Jing－qing1△，YI Dan－h(huán)ui2，XU Ning2，CHEN Qian2
(1．Institute of Basic Theory of Traditional Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China;2．Renmin University of China，Beijing 100872，China)

Objective:To investigate the correlation between TCM syndrome dynamic changes and NIHSS scores of ischemia stroke.Method:The patients with ischemia stroke(n=379)were selected and their scores of six syndrome factors(wind，fire，phlegm，stasis，qi－deficiency and hyperactivity of yang due to yin－deficiency)were recorded respectively according to the Diagnostic Standard of Syndrome Differentiation of Stroke and the National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)at 5 different time points(0，3，14，28，90 d).The correlation between syndrome factors and NIHSS scores at different time points were studied by using the methods of generalized estimating equations.Result:The same rule exists between the scores variation of NIHSS and syndrome factors，they all show decreased tendency along the time.The variation of NIHSS scores affect the syndrome factors wind，fire，phlegm，qi－deficiency and hyperactivity of yang due to yin－deficiency when one cent of the NIHSS scores add or decrease the syndrome factors respectively add or decrease 0.403 cent，0.224 cent，0.355 cent，0.376 cent，0.157cent.Conclusion:The variation of NIHSS scores affects the TCM syndrome factors manifestations in ischemia stroke at several time points，the variation degree are different.

Ischemia stroke;TCM syndrome;Outcome evaluation;GEE;NIHSS

R255.2

A

1006－3250(2017)02－0221－05

2016－08－15

國家自然科學(xué)基金資助項目(30873460)－構(gòu)建表征證候動態(tài)變化縱向結(jié)局評價指標(biāo)的示范研究;中國中醫(yī)科學(xué)院自主選題項目(YZ－1533)－基于多重證據(jù)的中醫(yī)臨床診療策略及五運六氣發(fā)生學(xué)研究

江麗杰(1983－)，女(滿族)，遼寧岫巖人，助理研究員，醫(yī)學(xué)博士，從事中醫(yī)臨床療效評價方法研究。

△

胡鏡清，男，研究員，博士研究生導(dǎo)師，從事適應(yīng)中醫(yī)藥理論構(gòu)筑與診療模式的臨床方法研究，Tel:010－64089008，E－mail:gcp306@126.com。