陳 瑤 李 娟 王 劍 李 牛 沈亦平 黃曉東 沈永年 王秀敏

上海交通大學附屬上海兒童醫(yī)學中心（上海 200127）

Bardet-Biedl綜合征1例報告并文獻復習

陳 瑤 李 娟 王 劍 李 牛 沈亦平 黃曉東 沈永年 王秀敏

上海交通大學附屬上海兒童醫(yī)學中心（上海 200127）

目的提高對Bardet-Biedl綜合征臨床表現(xiàn)和致病基因特點的認識。方法回顧性分析1例確診為Bardet-Biedl綜合征患兒臨床、實驗室資料及基因檢測結(jié)果，并復習相關文獻。結(jié)果患兒，男，13歲，臨床表現(xiàn)有多趾畸形、視網(wǎng)膜色素變性、性腺發(fā)育不全、肥胖、智力發(fā)育遲緩、腎囊性發(fā)育不全、慢性腎功能不全、糖耐量異常、尿道下裂、脂肪肝、貧血、矮小癥。高通量測序分析發(fā)現(xiàn)患兒BBS2基因存在純合突變（c.1148_1149dupTC，p.His384Serfs*34），其父母該位點均為雜合子。結(jié)論借助于高通量測序技術，有助于得到明確的Bardet-Biedl綜合征分子診斷。該患兒BBS2基因的變異未在HGMD、ExAC及ClinVar數(shù)據(jù)庫中收錄，為國內(nèi)外首次報道。

Bardet-Biedl綜合征；高通量測序；分子診斷

Bardet-Biedl綜合征（Bardet-Biedl syndrome，BBS）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，臨床表現(xiàn)可累及全身多個系統(tǒng)，其中以六大主要癥狀為特征：視網(wǎng)膜變性、肥胖癥、多指/趾畸形、性腺發(fā)育異常、智力發(fā)育遲緩及腎臟異常；此外，還有一些相對少見的次要癥狀包括：眼斜視/白內(nèi)障/散光、短趾/并趾畸形、肝臟纖維化、糖尿病、神經(jīng)功能損害、顱面部先天畸形、牙齒不規(guī)則、運動發(fā)育遲緩、高血壓、心血管異常、聽力損失及嗅覺異常等[1]。Beales等[1]通過對109個BBS家系的臨床癥狀進行分析，總結(jié)并修正BBS診斷標準：符合4條主要癥狀或符合3條主要癥狀及2條次要癥狀則可臨床診斷為BBS。根據(jù)此標準可幫助與其他有重疊癥狀的綜合征相鑒別。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)分別位于不同染色體的21個BBS基因異?？梢詫е翨BS表型[2]，80% BBS患者可通過基因檢測明確分子診斷[3]。目前國內(nèi)外已報道500多例，我國報道明確診斷僅80多例[4]。BBS患病率有地域差異，突尼斯的患病率約為1∶156 000[5]，在北美及歐洲約為1∶140 000～1∶160 000[3]，有近親婚配的區(qū)域則患病率更高，如科威特貝都因約為1∶17 000[6]，紐芬蘭約為1∶18 000[7]，我國目前患病率尚不明確?，F(xiàn)分析1例BBS患兒臨床、實驗室資料及基因檢測結(jié)果，并進行相關文獻復習，探討其致病機制及診療進展，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 臨床資料

患兒，男，13歲，漢族。因體質(zhì)量增長過快13年余，身高增長緩慢4年余，腎功能異常10余天就診于上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心?；純荷篌w質(zhì)量一直增長較快，較同齡兒童體型胖（具體不詳），平素多食、少動。4年多前，家長發(fā)現(xiàn)患兒身高增長緩慢，較同齡兒童身高差距逐漸加大。10余天前患兒無明顯誘因下出現(xiàn)四肢乏力、面色蒼白、站立不穩(wěn)，有多飲、多尿、夜尿增多、泡沫尿，無咳喘、吐瀉、頭痛、暈厥等不適，外院查血尿素氮、肌酐明顯升高，未予處理。追問病史，患兒生后即陰莖、睪丸偏小，隨年齡稍有增大，但一直較同齡兒童明顯偏?。话橛卸嘀夯?、尿道下裂，曾于2002年手術治療多趾畸形，2004年及2007年2次手術治療尿道下裂?；純?歲開始出現(xiàn)視物模糊，夜間尤甚，隨年齡逐漸加重，10歲外院行眼底檢查示視網(wǎng)膜色素變性，未予處理?；純合礕3P2，足月順產(chǎn)，產(chǎn)時無窒息、搶救，出生體質(zhì)量4.0 kg，出生身長50 cm，運動及語言發(fā)育落后于同齡兒童，既往學習成績差，現(xiàn)已休學。否認母孕期疾病史及特殊藥物接觸史。父母非近親婚配，否認家族中類似疾病及其他遺傳代謝性疾病史。入院體格檢查：血壓112/78 mmHg，體質(zhì)量60.7 kg，身高143 cm，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）29.7 kg/m2。精神反應可，面色稍蒼白，呼吸平穩(wěn)，肝、脾肋下未及。腹圍92.5 cm，臀圍89.5 cm，陰莖長3.8 cm，雙側(cè)睪丸2 mL，位于陰囊內(nèi)。小手小腳，雙足小趾外側(cè)各有1.5 cm×1.0 cm大小手術疤痕。實驗室檢查：血紅蛋白88 g/L；血尿素10.7 mmol/L，肌酐333 μmol/L；尿內(nèi)生肌酐清除率17.5 mL/min；尿糖+，隱血+，鏡檢紅細胞0～2/HP；血IGF-1 190.0 ng/ mL；黃體生成素釋放激素（luteinizing hormonereleasing hormone , LHRH）激發(fā)試驗示黃體生成素（luteinizing hormone , LH）基礎值0.71 mIU/mL，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）基礎值5.67 mIU/mL，LH峰值3.43 mIU/mL，F(xiàn)SH峰值13.05 mIU/mL。人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin , HCG）激發(fā)試驗示睪酮（T）基礎值0.09 μg/mL，每天肌注HCG 2 000 U1次，連續(xù)3天，第4天復測T 0.73 μg/mL?？诜悄土吭囼灒╫ral glucose tolerance test , OGTT ）示基礎血糖5.1 mmol/L，基礎胰島素17.2 μIU/mL，2 h血糖9.5 mmol/L，2 h胰島素＞300 μIU/mL。肝功能、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇節(jié)律、糖化血紅蛋白、血乳酸基本正常。眼底檢查示視網(wǎng)膜豹紋狀。性腺B超示雙側(cè)睪丸發(fā)育較差，上縮睪可能，下降不全待排，右側(cè)睪丸17 mm×9.7 mm×14 mm，左側(cè)睪丸19 mm × 9.5 mm×13 mm。腹部B超示肝臟脂肪浸潤，雙腎積水，胰脾及腎上腺未見異常。腹部CT示雙腎體積小，雙腎多發(fā)多囊性低密度影。頭顱MRI平掃未見明顯異常，垂體未見異常。手X線片示骨齡約12.5歲。心彩超示左房、左室稍增大，左心收縮功能正常范圍。

經(jīng)家屬知情同意后，抽取患兒及父母靜脈血2 mL，置于含乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝試管，充分混勻，取200 μL全血，使用德國Qiagen公司QIAamp DNA Blood Mini Kit試劑盒提取基因組DNA，用NanoDrop 2000分光光度計測所提DNA濃度及比值（OD260/280比值要在1.8到2.0之間），DNA樣本-20℃保存待用。取3 μg的基因組DNA經(jīng)美國Covaris?公司的M220打斷儀處理后得到150-200 bp的DNA片段，使用Agilent SureSelect XT 試劑盒制備測序文庫，捕獲探針為Agilent Inherited Disease panel（包括2 742個基因，目標區(qū)域約為12M bp）。經(jīng)Agilent Bioanalyzer 2200 (TapeStation) 儀器對文庫樣本進行質(zhì)量及濃度檢測（確認雜交捕獲文庫的峰值約為310～350 bp，濃度約為2～20 nmol/μg）。最后使用美國Illumina公司的HiSeq 2500 System進行高通量測序。測序數(shù)據(jù)經(jīng)Illumina Sequence Control Software評估合格后，使用美國SoftGenetics公司的NextGENe?軟件進行數(shù)據(jù)讀取，數(shù)據(jù)上傳致美國Ingenuity Systems公司的Ingenuity? Variant Analysis? 軟件進行生物信息學分析。最后采用Sanger測序法對候選變異進行驗證，并進一步檢測父母的基因型。用于擴增BBS2（GenBank 序列號：NM_031885）基因的引物使用UCSC在線軟件（http：//genome.ucsc.edu/index.html）進行設計，針對10號外顯子的的引物序列是：正向引物：5’-ACAGGGCCAGATAGAGCAAG -3’，反向引物： 5’-CAGGAGAATGGCATGAACCC -3’，產(chǎn)物大小470 bp。使用TAKARA 公司的rTaq DNA聚合酶進行聚合酶鏈反應（PCR），PCR產(chǎn)物經(jīng)1%的瓊脂糖凝膠電泳確認后使用Qiagen 公司的QIAquick Gel Extraction Kit試劑盒進行純化，純化后產(chǎn)物經(jīng)美國Applied Biosystems公司的ABI3730XL測序儀Sanger測序，測序數(shù)據(jù)使用美國SoftGenetics公司MutationSurveyor軟件進行分析。

基因檢測發(fā)現(xiàn)該患兒BBS2基因的第10號外顯子存在一處純合突變，第1148和1149位堿基處重復了TC堿基（c.1148_1149dupTC），導致編碼蛋白發(fā)生移碼突變，即第384位的組氨酸（His）突變?yōu)榻z氨酸（Ser），在第418組密碼子處提前形成終止密碼子，導致蛋白質(zhì)合成提前終止（p.His384Serfs*34）。該患兒BBS2基因發(fā)現(xiàn)的變異比對人類基因突變數(shù)據(jù)庫（HGMD，www.hgmd.cf.ac.uk/ac/）、ExAC數(shù)據(jù)庫（http：// exac.broadinstitute.org）及ClinVar數(shù)據(jù)庫（http：//www. ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/）均未發(fā)現(xiàn)該位點收錄，為首次報道。其父母該位點均為雜合子。檢測未發(fā)現(xiàn)其他與臨床表現(xiàn)相關的致病基因?；純杭案改窧BS2基因突變序列見圖1。

圖1 患兒及父母BBS2基因突變序列圖

2 討論

BBS診斷需符合4條主要癥狀或符合3條主要癥狀及2條次要癥狀[1]。各項癥狀的發(fā)生率、起病年齡及進展過程均有所不同。視網(wǎng)膜變性是BBS的第1大主要癥狀，在BBS患者中發(fā)生率達到90%以上[8]?；純阂暰W(wǎng)膜變性起病平均年齡在8歲半左右，病初多表現(xiàn)為夜盲癥[1]。視覺異常逐漸進展，多在成年前已發(fā)展為嚴重視力障礙，20歲前可能完全失明[9]。患兒3歲時視網(wǎng)膜電流圖已可表現(xiàn)異常，而此時眼底還沒有典型的視網(wǎng)膜色素變性特征[9]。視網(wǎng)膜變性有不同表現(xiàn)形式，包括視錐-視桿細胞營養(yǎng)不良、視桿-視錐細胞營養(yǎng)不良、脈絡膜營養(yǎng)不良及廣泛嚴重的視網(wǎng)膜變性[3]。肥胖癥是BBS的第2大主要癥狀，發(fā)生率達72%～92%[1,7,8]。成年男性和成年女性BMI值平均分別為36.6 kg/m2和31.5 kg/m2[7]。肥胖常起病于兒童期，并隨年齡逐漸加重，可進一步進展導致發(fā)生2型糖尿病[8]。生理學實驗證實肥胖的發(fā)生既可表現(xiàn)為中央型，也可表現(xiàn)為外周型[10]。多指/趾畸形是BBS臨床表現(xiàn)中唯一出生時即可觀察到的癥狀。BBS患者63%～81%表現(xiàn)為軸后型多指/趾畸形，也有少許為軸中型多指/趾畸形[11]。多指/趾畸形可同時累及四肢或僅累及下肢或上肢，21%患者四肢均累及，21%僅累及下肢，8%僅累及上肢[3,8]。性腺發(fā)育異常見于約59%～98%BBS患者[3]。男性可表現(xiàn)為性成熟延遲或性腺發(fā)育不全，女性可表現(xiàn)為性腺發(fā)育異常。男性出生時多表現(xiàn)為小陰莖、小睪丸，9%表現(xiàn)為隱睪[1]。女性可有輸卵管/子宮/卵巢發(fā)育不全、陰道完全或部分閉鎖、陰道隔膜、雙子宮、陰道積水、子宮陰道積水、泌尿生殖竇、膀胱陰道瘺、陰道口缺如及尿道口缺如等表現(xiàn)[12]。男性患者大多不育，2.7%女性患者可生育正常健康后代[1]。智力發(fā)育遲緩在BBS患者中發(fā)生率為50%～61%，可有智力落后、語言缺陷、學習困難及行為異常(如孤獨癥樣癥狀、精神異常)等表現(xiàn)[1]。初級纖毛是腦細胞的重要細胞器，對神經(jīng)信號發(fā)生及海馬發(fā)育起重要作用，其病變與BBS患者智力發(fā)育遲緩有關[13]。Baker等[14]研究發(fā)現(xiàn)，BBS患者海馬體積較正常偏小。腎臟異常是BBS患者致病或致死的一項主要癥狀，發(fā)生率為20%～53%[1]。腎臟異常包括結(jié)構異常和功能異常。結(jié)構異常有腎實質(zhì)囊腫、腎小盞囊腫、腎發(fā)育不良和馬蹄腎等。腎功能異常多首先表現(xiàn)為小管功能異常，隨后出現(xiàn)小球功能異常，后期可出現(xiàn)慢性腎功能衰竭，甚至需要透析或腎移植治療[9]。大部分患者僅表現(xiàn)出尿液濃縮功能異常，而無囊性病變[15]。本例患兒具有所有6項主要癥狀及部分次要癥狀，BBS臨床診斷成立。

迄今為止，已發(fā)現(xiàn)分別位于不同染色體的21個BBS基因異常可以導致BBS表型[2]，80%BBS患者可通過基因檢測明確分子診斷[3]。BBS具有高度的基因異質(zhì)性，不同BBS基因?qū)е碌募膊“l(fā)病率不同，且存在地域差異。在歐洲及北美洲，BBS1和BBS10是最常見兩種突變基因型，分別占已報道BBS病例的23%和20%[8]；BBS13、BBS14、BBS15、BBS16基因突變則非常少見，僅占5%或甚至只在個別家系中報道[4-8]。而在中東及北非，已報道BBS病例大多由BBS4、BBS5、BBS8基因突變引起[8]。BBS同時具有廣泛的臨床異質(zhì)性，且基因型和表型之間的相關性并不顯著。但仍有報道稱BBS1基因突變引起的臨床表型較其他基因突變的臨床表型更輕，BBS1突變患者多不存在腎臟異常，少有性腺發(fā)育不全、學習困難及肥胖表現(xiàn)[16]。Khan等[17]通過文獻回顧分析發(fā)現(xiàn)，6大主要癥狀在各種類型的BBS基因突變中均有報道；性腺發(fā)育不全在BBS18基因突變未見報道；多指/趾畸形在BBS16和BBS18基因突變中未見報道；BBS1和BBS17基因突變較BBS11基因突變表現(xiàn)出更多的次要癥狀。BBS具有高度的基因異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性，同時仍有20%左右的BBS患者目前尚無法得到明確的分子診斷，給分子診斷及遺傳咨詢帶來更大的挑戰(zhàn)和發(fā)展空間。BBS經(jīng)典的遺傳方式為常染色體隱性遺傳，同時還存在三等位基因遺傳及修飾基因等更復雜的遺傳模式，這種復雜的遺傳模式存在于10%左右的BBS家系，且被認為可能與表型輕重有關。三等位基因遺傳需要同時存在3處致病性突變，其中2處突變位于同一BBS基因位點，而第3處基因突變位于另一處BBS基因位點。部分家系間及家系內(nèi)部臨床變異可用第2位點修飾基因解釋。這些修飾基因可以是BBS基因本身，也可以是其他不能獨立導致BBS的基因突變[18]。本例患兒BBS2基因存在純合突變（c.1148_1149dupTC, p.His384Serfs*34），其父母該位點均為雜合子，且未發(fā)現(xiàn)其他與臨床表現(xiàn)相關的致病基因，表現(xiàn)為經(jīng)典的常染色體隱性遺傳方式。同時該患兒BBS2基因發(fā)現(xiàn)的變異為國內(nèi)外首例（未在HGMD與ExAC等數(shù)據(jù)庫中收錄）。

BBS蛋白分為兩組，一組是由BBS 1、BBS 2、BBS 4、BBS 5、BBS 7、BBS 8和BBS 9共同組成的BBS體（BBSome），BBSome位于纖毛基體或質(zhì)膜，與RAB8 GDP/GTP轉(zhuǎn)運因子結(jié)合，促進囊泡向纖毛轉(zhuǎn)運，是纖毛組裝過程和信號傳導過程復合物的主要成分；另一組由BBS6、BBS10和BBS12組成，屬于分子伴侶，對BBSome組裝起調(diào)節(jié)作用[19]。因此，目前普遍認為BBS是一種以纖毛病變?yōu)榛A的疾病[20]。纖毛病變類綜合征可有許多重疊的臨床表現(xiàn)：①Alstrom綜合征（Alstrom syndrome，ALMS）臨床表現(xiàn)包括兒童時期已有視網(wǎng)膜變性、聽力損失及代謝障礙引起兒童胰島素抵抗、2型糖尿病及肥胖癥，但沒有BBS的多指/趾畸形及智力發(fā)育遲緩[21]。ALMS病例中約一半有心肌病、腎臟異常和性腺發(fā)育不全[22]。所有病例均由ALMS1單基因突變引起[23]。Billingsley等[19]研究發(fā)現(xiàn)ALMS和BBS之間的許多重疊癥狀，可能與某些BBS基因突變有關。②MORM綜合征（mental retardation，truncal obesity，retinal dystrophy and micropenis）智力發(fā)育遲緩-軀干型肥胖-視網(wǎng)膜變性-小陰莖）首次報道于一個巴基斯坦北部近親婚配血統(tǒng)。與BBS不同之處在于沒有多指/趾畸形、性腺發(fā)育不全和腎臟異常。視網(wǎng)膜變性表現(xiàn)為先天性非進展性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，1歲以內(nèi)可出現(xiàn)夜盲癥，3歲左右視敏度下降，視力異常維持穩(wěn)定不再進展，大多患者30歲前出現(xiàn)白內(nèi)障[24]。③SL綜合征（Senior-Loken syndrome，SLS）臨床表現(xiàn)為腎消耗?。╪ephronophthisis，NPH）和視網(wǎng)膜變性。NPH表現(xiàn)為腎臟大小正常、腎小管間質(zhì)性腎炎及腎皮質(zhì)延髓分化不良導致囊性病變，由于尿液濃縮功能障礙，常以多尿、煩渴為首發(fā)表現(xiàn)。已報道與NPH相關的基因共11種（NPHP1-11），除了NPHP7基因外，其他均在SLS病例中有報道[25]。NPHP5[26]和NPHP6[27]基因突變所引起的視網(wǎng)膜變性較其他基因突變類型起病更早病情更重。④Jeune綜合征是一種常染色體隱性遺傳軟骨發(fā)育異常性疾病。由于嚴重胸廓狹窄及呼吸受限，患兒常在嬰兒期死亡。患兒表現(xiàn)為狹長胸廓、肋骨短、長骨短和多指/趾畸形。部分患兒5歲左右可出現(xiàn)腎囊性變、肝纖維化和視網(wǎng)膜色素變性。已知IFT80和DYNC2H1兩種基因突變與該綜合征發(fā)病有關[9]。纖毛病變類綜合征之間重疊多變的臨床表現(xiàn)給明確診斷帶來困難，合理的臨床診斷標準及分子診斷技術有助于各種綜合征之間的鑒別。

BBS疾病嚴重程度可通過以下方式進行評估[28]：①評估視敏度、視野缺損和屈光不正，眼底鏡成像照片在隨訪過程中應進行前后比對。②生殖器發(fā)育的評估：通過超聲評估女性患者卵巢、輸卵管、子宮及陰道的結(jié)構；男性患者睪丸、陰囊及陰莖的發(fā)育。③計算BMI值評估患者的肥胖程度。④腎功能及腎臟超聲檢查評估腎臟異常。⑤心電圖和心彩超評估心血管異常。⑥神經(jīng)功能測試評估感覺及運動功能。⑦聽力檢查。⑧內(nèi)分泌功能評估，包括甲狀腺功能、糖耐量及垂體功能。BBS目前尚無有效治療手段，主要為針對個體出現(xiàn)的不同癥狀進行支持治療，包括保守治療和手術治療。視力異常無法手術矯正。肥胖癥可教育患者通過合理飲食及運動進行生活方式調(diào)整得以改善。語言治療對于語言發(fā)育遲緩和學習困難患者有一定效果。慢性腎功能衰竭患者可行血液透析、腹腔透析或腎移植等治療。部分性腺發(fā)育問題可通過外科整形手術得以改善。青春期需監(jiān)測促性腺激素和性激素水平，必要時可考慮予性激素替代治療。建議有性行為患者實施避孕措施，有生育需求的患者可建議其進行遺傳咨詢[28]。孕15～18周進行羊膜穿刺或孕10～12周采集絨毛膜絨毛標本提取胎兒細胞DNA，可對高危孕婦進行產(chǎn)前診斷[29]。

BBS治療多為對癥支持治療，早期診斷有助于為患者提供更及時的支持治療，改善生存質(zhì)量。產(chǎn)前診斷有助于早期明確胎兒是否是攜帶者或患病，對已明確疾病突變類型的家庭尤為重要。

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Bardet-Biedl syndrome: a case report and literature review

CHEN Yao, LI Juan, WANG Jian, LI Niu,SHEN Yiping, HUANG Xiaodong, SHEN Yongnian, WANG Xiumin (Shanghai Children’s Medical Center Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo enhance the understanding of the clinical features and the genetic features of Bardet-Biedl syndrome.MethodThe clinical and laboratory data and gene detection results from one child with Bardet-Biedl syndrome were retrospectively analyzed. The related literatures were reviewed.ResultsThirteen years old boy, clinically manifested polydactylism, retinitis pigmentosa, gonadal dysgenesis, obesity, mental retardation, cystic renal dysplasia, chronic renal insuff i ciency, impaired glucose tolerance, hypospadias, fatty liver, anemia, and short stature. High-throughput sequencing showed a homozygosis of c.1148_1149dupTC, p.His384Serfs*34 inBBS2gene, and the locus was heterozygote in both of his parents.ConclusionThe molecular diagnosis by high-throughput sequencing is helpful in the diagnosis of Bardet-Biedl syndrome. TheBBS2gene variation has not been reported in the database of HGMD, ExAC, or ClinVar, and it is the new discover at home and abroad.

bardet-Biedl syndrome； high-throughput sequencing； molecular diagnosis

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.008

2016-08-05）

（本文編輯： 鄒 強）

國家自然科學基金資助項目（No. 81370930、 81201353 、 81472051）

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