唐運(yùn)萍劉 艷黃志華

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科 （湖北武漢 430030）；

2.濟(jì)南市兒童醫(yī)院消化科 （山東濟(jì)南 250022）

兒童自身免疫性肝炎2例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

唐運(yùn)萍1,2劉 艷1黃志華1

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科 （湖北武漢 430030）；

2.濟(jì)南市兒童醫(yī)院消化科 （山東濟(jì)南 250022）

目的探討自身免疫性肝炎（AIH）的早期診斷、規(guī)范治療。方法回顧分析2例AIH患兒的臨床診治過(guò)程，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果2例均是男性，分別為6歲1個(gè)月、 6個(gè)月18 天，均以黃疸為首發(fā)癥狀，伴轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體陽(yáng)性；其中例1血清IgG升高，肝臟病理表現(xiàn)為界面性肝炎，均排除其他病因，對(duì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤應(yīng)答良好；例2患兒?jiǎn)斡眉に匦Ч芳?。結(jié)論兒童AIH臨床少見(jiàn)，對(duì)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療應(yīng)答良好，應(yīng)早期診斷、及時(shí)治療。

自身免疫性肝炎； 臨床分析； 兒童

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)的慢性進(jìn)行性肝臟炎癥性病變，臨床特點(diǎn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、血清IgG升高及自身抗體陽(yáng)性，組織學(xué)特征為界面性肝炎和淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，目前發(fā)病機(jī)制不明確，可能是遺傳與環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果。兒童AIH可表現(xiàn)為急性或隱匿起病，進(jìn)展迅速，易在短時(shí)間內(nèi)發(fā)展為肝硬化。有兒童AIH研究顯示56%的患兒急性起病，69%AIHⅠ型和37% AIHⅡ型可發(fā)展成肝硬化[1]。近年來(lái)兒童AIH發(fā)病率明顯升高，而兒童AIH對(duì)免疫抑制劑治療應(yīng)答良好，早期診斷、規(guī)范治療可有效延緩病情進(jìn)展，改善預(yù)后?，F(xiàn)回顧性分析2例AIH患兒的臨床診治過(guò)程，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析，從而提高對(duì)兒童AIH的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

例1，男，6歲1個(gè)月，因皮膚黃染7 d，伴皮膚瘙癢，尿色黃，收住華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院。既往史、家族史無(wú)特殊。查體示全身皮膚黏膜、鞏膜黃染，心肺無(wú)異常。腹部膨隆，肝臟肋下6.0 cm，質(zhì)硬，脾左鎖骨中線肋下2.0 cm，腋中線8.0 cm，質(zhì)中，雙下肢無(wú)水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT） 1 410 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） 1 554 U/L，總膽紅素（TBIL） 151.3 μmol/L，直接膽紅素（DBIL） 125.4 μmol/L，球蛋白（GLO）39.7 g/L，堿性磷酸酶（ALP ）439 U/L，γ-丙氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT） 39 U/L；免疫球蛋白A（IgA）1.55 g/L，IgG 18.5 g/L，IgM 0.66 g/L；自身抗核抗體（ANA）核顆粒型1∶100；T-SPOT陰性；抗EBV IgM陰性；甲肝、乙肝、丙肝、戊肝、人免疫缺陷病毒、梅毒血清學(xué)檢查均陰性；銅藍(lán)蛋白正常；優(yōu)生四項(xiàng)（TORCH）檢查均陰性；腹部B超示肝脾腫大、膽囊壁水腫；住院治療1周時(shí)經(jīng)家長(zhǎng)同意后行肝組織活檢，肝臟病理示光鏡下肝細(xì)胞水變性、氣球樣變；肝細(xì)胞輕度壞死；肝小葉內(nèi)及門管區(qū)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)；肝細(xì)胞胞漿內(nèi)膽色素沉積（圖1）。電鏡下肝細(xì)胞腫脹，線粒體腫脹，結(jié)構(gòu)模糊；毛細(xì)膽管輕度擴(kuò)張，部分管腔內(nèi)可見(jiàn)淤膽（圖2A）。超薄切片上見(jiàn)大片纖維組織，灶性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷為自身免疫性肝炎。明確診斷后給予護(hù)肝、退黃治療，潑尼松口服治療，治療1個(gè)月后復(fù)查ALT 41 U/L，AST 43 U/L，TBIL 4.5 μmol/L，DBIL 1.8 μmol/L，GLO 30.4 g/L； IgG14.4 g/L；ANA核顆粒型1∶100，胞漿顆粒型1∶100。肝臟病理：光鏡下見(jiàn)肝細(xì)胞水變性，纖維組織輕度增生，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；電鏡下，肝細(xì)胞輕度腫脹，肝細(xì)胞胞漿內(nèi)糖原含量明顯增多，部分細(xì)胞內(nèi)糖原呈片狀堆積，大部分肝細(xì)胞內(nèi)小脂滴輕度增多，線粒體結(jié)構(gòu)模糊。部分肝細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)少量淤膽性色素顆粒或空泡，部分毛細(xì)膽管輕度擴(kuò)張、淤膽，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞無(wú)增多，區(qū)域性束狀膠原纖維沉積（圖2B）。肝臟組織學(xué)好轉(zhuǎn)，繼續(xù)口服潑尼松。激素逐漸減量，但治療5個(gè)月后復(fù)查ALT 116 U/L，AST 62 U/L，TBIL 9.1 μmol/L，DBIL 2.4 μmol/L，GLO 30.7 g/L； IgG 11.8 g/L；ANA核顆粒型1∶320，胞漿顆粒型1∶1 000，核均質(zhì)型1∶320，提示轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體滴度增高，加用硫唑嘌呤口服治療。目前門診隨訪肝功能正常，自身抗體滴度下降。

例2，男，6個(gè)月18天，因皮膚黃染1月余，伴發(fā)熱，尿色黃，收住華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院。ALT 2 390 U/L，AST 6 710 U/L，TBIL 206.28 μmol/L，DBIL 160.59 μmol/L， GGT 57 U/L，治療后皮膚黃染減輕，肝功能好轉(zhuǎn)，但體溫仍有波動(dòng)。入院體格檢查：全身皮膚黏膜、鞏膜黃染；心肺無(wú)異常；腹平軟，肝臟右肋下4.0 cm，質(zhì)中，脾左肋下未及。實(shí)驗(yàn)室檢查示ALT 790 U/L，AST 546 U/L，TBIL 41.4 μmol/L，DBIL 33.4 μmol/L，GLO 26.2 g/L， ALP 188 U/L，γ-GT 114 U/L，IgA 0.12 g/L，IgG 6.9 g/L，IgM 0.71 g/L；前后2次查ANA胞漿顆粒型1∶100；抗EBV IgM陰性；甲、乙、丙、戊肝，人免疫缺陷病毒，梅毒血清學(xué)檢查陰性；TORCH檢查均陰性；腹部B超示肝大、膽囊腫大；血串聯(lián)質(zhì)譜及尿有機(jī)酸分析未見(jiàn)異常；住院治療2周時(shí)經(jīng)家長(zhǎng)同意后行肝組織活檢。肝臟病理：肝細(xì)胞廣泛胞漿疏松及膽汁淤積，可見(jiàn)小灶性壞死。診斷為自身免疫性肝炎。給予潑尼松、保護(hù)肝臟及退黃疸等的治療后，仍反復(fù)發(fā)熱，ALT 399～1 636 U/L，AST 1 906～2 990 U/L，TBIL 58.7～80.5 μmol/L，DBIL 49.0～65.5 μmol/L。因家長(zhǎng)拒絕使用免疫抑制劑，自動(dòng)出院后失訪。

圖1 例1光鏡病理

圖2 例1電鏡病理（×2 500）

2 討論

AIH的診斷主要包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及組織學(xué)特征，且需排除其他病因包括病毒性肝炎、遺傳代謝性肝病及化學(xué)性肝損害，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括血清IgG升高、自身抗體陽(yáng)性和典型的組織學(xué)表現(xiàn)。兒童AIH發(fā)病率為（2～17）/100 000[1]，臨床表現(xiàn)多樣化，約半數(shù)以上患兒急性起病，表現(xiàn)為乏力、惡心、嘔吐、腹痛、黃疸等癥狀，并可出現(xiàn)急性肝功能衰竭和肝性腦病，部分患兒起病隱匿，約1/3的患者診斷時(shí)已出現(xiàn)肝硬化。本組2例患兒均以黃疸為首發(fā)癥狀，例2伴有發(fā)熱，例1患兒無(wú)其他伴隨癥狀。

通過(guò)PubMed和中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，共檢索到10篇相關(guān)文獻(xiàn)，包含357例AIH患兒[1-10]。357例患兒中，男122例、女235例，其中AIH Ⅰ型 261例、AIH Ⅱ型67例、未分型29例，發(fā)病年齡2個(gè)月～18.1歲之間，臨床表現(xiàn)為黃疸、乏力、厭食、腹痛、發(fā)熱等。所有患兒轉(zhuǎn)氨酶均有不同程度的升高，絕大多數(shù)膽紅素升高，血清IgG多升高，其中23例血清IgG正常。

AIH生化指標(biāo)改變包括血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度的升高，ALP、GGT常輕度升高，膽紅素在炎癥活動(dòng)期間會(huì)升高。大多數(shù)AIH患者血清IgG明顯升高，但15%的Ⅰ型AIH患兒及25%的Ⅱ型AIH患兒在起病時(shí)血清IgG是正常的[11]，因此不能因?yàn)檠錓gG正常而除外診斷。兒童AIH分為2型：Ⅰ型為ANA和/或抗平滑肌抗體陽(yáng)性，相對(duì)多見(jiàn)，約占2/3；Ⅱ型為抗肝腎微粒體I型抗體（LKM-1）陽(yáng)性和/或抗肝細(xì)胞胞質(zhì)I型抗體（LC-1）陽(yáng)性，發(fā)病年齡小，臨床過(guò)程更為激進(jìn)。例1患兒自身抗體持續(xù)陽(yáng)性，治療后抗體滴度下降，而例2為嬰兒，自身抗體陽(yáng)性，考慮AIH I型，但臨床進(jìn)展快，不能排除AIHⅡ型的可能。

肝臟組織病理學(xué)有助于AIH 的診斷和鑒別診斷。查閱的10篇文獻(xiàn)中，有323例患兒行肝穿刺活檢，常見(jiàn)的病理改變?yōu)楦卫w維化126例，肝硬化121例，匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)110例，匯管區(qū)炎癥67例，界面炎63例，門靜脈或門周壞死27例，小葉或結(jié)節(jié)活動(dòng)25例，橋樣纖維化15例，膽管損傷9例[1-10]。本組2例患兒均急性起病，以黃疸為首發(fā)癥狀，轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體陽(yáng)性，1例血清IgG升高，排除其他病因，診斷AIH。文獻(xiàn)報(bào)道伴隨其他自身免疫性疾病41例，包括潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、I型糖尿病、甲狀腺炎及腎病綜合征等[1-10]。至少20%患兒伴隨或隨訪過(guò)程中出現(xiàn)其他自身免疫性疾病[12]，因此當(dāng)其他自身免疫性疾病合并肝臟損傷時(shí)亦需考慮AIH的診斷。

血清IgG與轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常是AIH生化緩解的主要指標(biāo)，生化緩解可在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)達(dá)到，而組織學(xué)改變則需要更長(zhǎng)時(shí)間。目前兒童AIH的標(biāo)準(zhǔn)方案為單用潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤治療。本組2例患兒中，例1患兒對(duì)激素及免疫抑制劑反應(yīng)良好。例2患兒應(yīng)用激素效果欠佳。對(duì)于無(wú)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)輕度異常的患兒，可暫緩免疫抑制劑治療或權(quán)衡利弊后制定個(gè)體化治療方案，隨訪過(guò)程中只要發(fā)現(xiàn)有生化或組織學(xué)病變活動(dòng)的依據(jù)就應(yīng)當(dāng)治療。

在臨床工作中，對(duì)于兒童不明原因的黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高，需要考慮AIH的可能，應(yīng)盡早行自身抗體檢測(cè)，必要時(shí)完善肝臟組織學(xué)檢查，早期診斷、及時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑誘導(dǎo)緩解，避免延誤最佳治療時(shí)機(jī)。

[1] Gregorio GV, Portman B, Reid F, et al. Autoimmune hepatitis in childhood： a 20 year experience [J]. Hepatology, 1997, 25(3)：541-547.

[2] 陸怡,王曉紅,王建設(shè).兒童自身免疫性肝炎11例臨床分析[J].中華兒科雜志, 2010, 10(10)： 758-763.

[3] Oettinger R, Brunnberg A, Gerner P, et al. Clinical features and biochemical data of Caucasian children at diagnosis of autoimmune hepatitis [J]. J Autoimmun, 2005, 24(1)：79-84.

[4] Fujisawa T, Sogo T, Komatsu H, et al. Autoimmune hepatitis in childhood [J]. Hepatol Res, 2007, 37(Suppl 3)：S496- S 500.

[5] 王麗旻, 張鴻飛, 董漪. 36例兒童自身免疫性肝炎的臨床癥狀、肝臟病理及治療轉(zhuǎn)歸分析 [J] . 傳染病信息, 2013, 5(26)： 276-278.

[6] Sotelo N, López G. Autoimmune-type chronic active hepatitis in children. A report of 23 cases at a Hospital in Northwestern Mexico [J]. Ann Hepatol, 2005, 4(4)：255-260.

[7] Radhakrishnan KR, Alkhouri N, Worley S, et al. Autoimmune hepatitis in children--impact of cirrhosis at presentation on natural history and long-term outcome [J]. Dig Liver Dis, 2010, 42(10)：724-728.

[8] Vitfell-Pedersen J, J?rgensen MH, Müller K, et al. Autoimmune hepatitis in children in eastern denmark [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012, 55(4)： 376-379.

[9] Low AS, Tan M, Garcia A, et al. Childhood autoimmune hepatitis in a paediatric unit of atertiary care hospital [J]. Singapore Med J, 2014, 55(12)： 648-651.

[10] Farid E, Isa HM, Al Nasef M, et al. Childhood autoimmune hepatitis in Bahrain： a tertiary center experience [J]. Iran J Immunol, 2015, 12(2)： 141-148.

[11] 湯雯, 賈繼東. 兒童自身免疫性肝炎的診治 [J] .中國(guó)實(shí)用兒科雜志, 2015, 30(5)： 331-336.

[12] Teufel A, Weinmann A, Kahaly GJ, et al. Concurrent autoimmune disease in patients with autoimmune hepatitis [J]. J Clin Gastroenterol, 2010, 44(3)： 208-213.

Autoimmune hepatitis in children: a case report and literature review

TANG Yunping1,2, LIU Yan1, HUANG Zhihua1(1. Department of Pediatrics, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei, China; 2. Department of Gastroenterology, Children’s Hospital of Jinan, Jinan 250022, Shandong, China)

ObjectiveTo explore the early diagnosis and standard treatment of autoimmune hepatitis (AIH).MethodsThe process of clinical diagnosis and treatment in 2 children with AIH was retrospectively analyzed. The related literatures were reviewed.ResultsTwo males were 6 years and 1 month old and 6 monthes and 18 days old, respectively. Both of them had the symptom of jaundice at onset, accompanied with the elevate aminotransferase and positive autoantibodies. One case showed elevated serum IgG and interface hepatitis in liver pathology, and all other causes were excluded. He had a good response to the treatment of hormone combined with azathioprine. The other case had a poor response to the treatment of single hormone.ConclusionsChildhood AIH is rare in clinic. Its response to the therapy of glucocorticoid and immune inhibitors is good. So it should be diagnosised and treated early.

autoimmune hepatitis； clinical analysis； child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.004

2016-07-20）

（本文編輯： 鄒 強(qiáng)）

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)基金資助項(xiàng)目（小兒消化?？疲∟o.鄂衛(wèi)通[2012]112）

劉艷 電子信箱：lyan3022@163.com