趙建紅，吳　迪，沈　敏

(中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 北京協和醫(yī)院風濕免疫科 風濕免疫病學教育部重點實驗室，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(4)：339- 343

自身炎癥性疾病(autoinflammatory diseases，AUIDs)是一組由于基因突變使其編碼蛋白發(fā)生改變，導致固有免疫失調而引起全身炎癥反應的疾病[1]，常表現為不明原因反復發(fā)熱。AUIDs主要包括一組單基因遺傳病，如：家族性地中海熱(familial Mediterranean fever, FMF)、腫瘤壞死因子受體相關周期性綜合征(tumor necrosis factor-receptor associated periodic syndrome, TRAPS)、冷炎素相關周期性綜合征(cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS)等[2- 3]。還包括一些多基因多因素疾病，如周期性發(fā)熱-阿弗它口炎-咽炎-淋巴結炎(periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis，PFAPA)綜合征、成人Still病等[2- 3]。

PFAPA綜合征是兒童AUIDs引起周期性發(fā)熱當中最常見的疾病。PFAPA綜合征患兒常常表現為持續(xù)3～6 d的發(fā)熱，伴以下3項非特異性體征之一：阿弗它口炎(口腔潰瘍)、咽炎和頸部淋巴結腫大，病情為自限性，間隔3～8周再次發(fā)作，而發(fā)熱間期患兒無任何不適，生長發(fā)育也不受影響[4- 5]。多數患兒隨著年齡增長，病情自發(fā)緩解，但仍有少部分患兒成年癥狀持續(xù)，發(fā)作期縮短，發(fā)作頻率下降[6]。目前國外已有文獻報道成人發(fā)病的PFAPA綜合征[7- 8]，但中國漢族成人PFAPA綜合征的患病情況以及臨床表現尚未見報道。本研究旨在通過分析中國漢族成人PFAPA綜合征患者的臨床資料，總結其臨床特點，讓更多醫(yī)師了解該病，減少漏診和誤診的發(fā)生。

對象與方法

研究對象

從2015年4月至2017年4月，北京協和醫(yī)院(PUMCH)風濕免疫科成人AUIDs中心(以下簡稱PUMCH中心)納入擬診AUIDs反復發(fā)熱成年患者(≥14歲)，選擇其中確診PFAPA綜合征患者作為研究對象。PFAPA綜合征的診斷參照1999年兒科診斷標準[9]：(1)規(guī)律性反復發(fā)熱，起病年齡早(<5歲)(成人起病者年齡不受限制)。(2)無上呼吸道感染的全身癥狀伴至少下列癥狀之一：①阿弗它口炎;②頸部淋巴結腫大;③咽炎。(3)發(fā)作間期完全沒有任何癥狀。(4)生長發(fā)育正常。

研究方法

收集所有入組患者的臨床資料，包括年齡、性別、起病年齡、診斷年齡、病程、家族史、主要臨床表現，并進行隨訪。完善檢查排除感染、腫瘤、結締組織病等疾病，并對所有患者進行單基因AUIDs致病基因二代測序以排除單基因AUIDs，包括MEFV，TNFRSF1A，NLRP3，NLRP12，MVK，NOD2等。分析最終確診PFAPA綜合征患者的臨床資料。比較本中心(PUMCH)與國外(意大利)中心[8]成人PFAPA綜合征兩組患者之間臨床表型的差異。數據采用平均值(標準差)或中位數(范圍)的方法描述。

結　　果

成人PFAPA綜合征患者一般資料

自2015年4月至2017年4月2年時間內，PUMCH中心共納入52例反復發(fā)熱并擬診AUIDs患者。最終確診PFAPA綜合征患者7例(占13.5%)，均為漢族。7例成人PFAPA綜合征患者的一般特點見表1?；颊呔鶠槌赡昶鸩?，男性居多(85.7%)，平均起病年齡(27±10)歲。周期性發(fā)熱是成人PFAPA綜合征的最主要表現，發(fā)熱期的中位數時間為3.5 d，平均間隔4周再發(fā)，發(fā)作間期患者一切正常。

成人PFAPA綜合征患者的臨床表現

除周期性發(fā)熱外，咽炎、頸淋巴結炎和阿弗它口炎(口腔潰瘍)是PFAPA綜合征的3個主要體征(表1)。伴隨癥狀還包括乏力、頭痛、肌痛、結膜炎、關節(jié)痛和惡心嘔吐(表2)。與國外中心成人PFAPA綜合征患者相比，PUMCH中心患者關節(jié)痛/炎發(fā)生率較低。

成人PFAPA綜合征患者的治療與轉歸

全部患者均在PUMCH成人AUIDs門診隨診，隨訪時間為3個月至2年。3例患者采用發(fā)作期頓服[潑尼松1～2mg/(kg·d)]或者短程口服(僅在發(fā)熱期服用，共3～5 d，逐漸減量)糖皮質激素的方案，均獲得顯著療效，能有效減少發(fā)作頻率，減輕發(fā)作時的病情程度。3例患者采用發(fā)作期短程服用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，僅1例有效，另2例無效。

表1　成人PFAPA綜合征的一般資料及特點Table 1　General data and characteristics of adult PFAPA syndrome

PFAPA:周期性發(fā)熱-阿弗它口炎-咽炎-淋巴結炎； AUIDs:自身炎癥性疾病

2例患者行扁桃體切除術，對緩解病情無效。1例患者曾試用秋水仙堿，無效。國外中心3例成人PFAPA綜合征患者使用秋水仙堿治療，均獲得滿意療效，有效率高于本中心(表2)。

討　　論

一直以來，PFAPA綜合征都被認為是一種兒童AUIDs，1999年該病的分類診斷標準將起病年齡<5歲作為標準之一[9]。但近年來，已經陸續(xù)有報道成人起病的PFAPA綜合征病例[8,10- 14]，提示對于成人起病的不明原因周期性發(fā)熱也需要考慮PFAPA綜合征的診斷。本研究表明，PFAPA綜合征在不明原因反復發(fā)熱的患者中占13.5%。然而，事實上臨床醫(yī)師對該病的認識還遠遠不夠，許多患者輾轉就醫(yī)而得不到確診，從起病至確診平均延誤近5年，最長者達到11年。從這一點上講，該病的患病率在很大程度上被低估。

表2　成人PFAPA綜合征的臨床表現及對治療的反應Table 2　Clinical manifestation and response totreatment of adult PFAPA syndrome

PFAPA:周期性發(fā)熱-阿弗它口炎-咽炎-淋巴結炎； NSAIDs:非甾體類抗炎藥

PUMCH成人AUIDs中心近2年來，一共確診7例成人起病的PFAPA綜合征，這是目前國內首次報道成人PFAPA綜合征病例系列。與國外所報道的成人PFAPA綜合征患者相比，其主要臨床表現發(fā)熱、咽炎、阿弗它口炎(口腔潰瘍)和頸淋巴結炎的發(fā)生率相似。像鐘表一樣極其規(guī)律的周期性發(fā)熱是PFAPA綜合征最大的臨床特點[9]，平均間隔4周再次發(fā)作，部分患者甚至清楚地知道自己某個日期就會發(fā)熱。但是與兒童PFAPA綜合征相比，成人患者這種極其規(guī)律的周期性發(fā)作不如兒童明顯[8]。在分類診斷標準中所提出的3個主要體征中，成人患者僅符合1項者要多于兒童患者[15]，而3項體征的發(fā)生率按照從高到低的排列順序來看，PUMCH中心成人患者和國外[8]成人以及兒童PFAPA綜合征患者[15]一致，均為咽炎>頸淋巴結炎>阿弗它口炎。

本研究表明，成人PFAPA綜合征在發(fā)熱期還可伴有乏力、頭痛、肌痛、結膜炎、關節(jié)痛等癥狀，其中關節(jié)痛/炎在國外報道[8]的成人患者中發(fā)生率更高，其余癥狀的發(fā)生率相似。需要注意的是，國外成人PFAPA患者[8,14]可伴有的胸痛、腹痛、皮疹、眶周水腫等癥狀，與兒童患者[15]有所不同，但是在本組病例中并沒有表現，未來有待積累更多病例再進行分析和總結。

關于PFAPA綜合征的治療，頓服或者短程口服糖皮質激素是最有效的治療方法，對80%～90%以上患者有效[8,15]。但有報道認為，激素雖然能減輕發(fā)作期癥狀，但20%～25%患者反而可能縮短發(fā)作間期[16- 17]。本研究7例患者中3例采用了上述治療方案，全部獲得滿意療效，并且非但沒有縮短發(fā)作間期，反而還使發(fā)作間期延長。筆者將繼續(xù)隨訪這部分患者，并積累更多經驗。NSAIDs在成人PFAPA綜合征患者部分有效[8]，本研究也與此相符。對于發(fā)熱發(fā)作頻繁者，秋水仙堿是可能的選擇用藥之一[8,18]，但本研究中僅有1例患者使用秋水仙堿，結果無效，與國外報道結果有差異。此外，扁桃體在PFAPA綜合征的作用尚未可知，有學者認為扁桃體作為免疫失調的中心或者觸發(fā)點，在導致PFAPA易感人群的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。事實上，扁桃體切除是治療PFAPA綜合征的有效方法，尤其是兒童患者，而成人患者的有效性則較差[19- 20](本研究中2例患者均無效)。綜合考慮扁桃體切除術的利弊以及兒童PFAPA患者在成年后病情可能自行緩解，因此對于該治療方法，僅用于發(fā)熱發(fā)作頻繁并且激素或其他治療方法無效者，而且必須取得患兒父母的充分知情同意。另一方面，由于成人PFAPA患者對扁桃體切除的有效率并不高，因此必須嚴格掌握適應證。

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