袁　偉，嚴(yán)　冬，張躍華， 彭琳一，吳　迪，沈　敏，吳慶軍，鄭文潔

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(4)：333- 338

白塞病(Beh?et’s disease,BD)是一種多系統(tǒng)受累的血管炎癥性疾病，目前病因不十分明確，其特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作的口腔及外陰潰瘍，并伴有皮膚、關(guān)節(jié)、眼、胃腸道、血管等多器官受累。BD中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害較為少見，被稱為神經(jīng)BD (neuro-BD，NBD)，而累及脊髓則更為罕見，國(guó)內(nèi)外均以個(gè)例報(bào)道多見。本研究總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院2004年2月至2016年12月門診及住院的BD并發(fā)脊髓受累患者的臨床資料，分析其臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查、治療及臨床結(jié)局，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，達(dá)到早期診斷、早期治療、改善患者預(yù)后的目的。

資料與方法

臨床資料

收集北京協(xié)和醫(yī)院2004年2月至2016年12月門診及住院的NBD患者共71例，其中6例并發(fā)脊髓受累，脊髓損害通過(guò)臨床表現(xiàn)及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查明確診斷。6例患者均符合BD國(guó)際研究小組(International Study Group，ISG)1990年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]或BD國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)修訂小組提出的新標(biāo)準(zhǔn)(the International Criteria for Behcet’s Disease,ICBD)[2]，并排除感染、腫瘤、外傷、多發(fā)性硬化、藥物和神經(jīng)毒物接觸史以及其他風(fēng)濕性疾病。

研究方法

回顧性分析6例BD并發(fā)脊髓受累患者的BD臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)特點(diǎn)、治療及預(yù)后。

結(jié)　　果

一般情況

71例NBD患者中，并發(fā)脊髓病變患者6例，占同期NBD患者8%。均為男性，BD發(fā)病年齡在12～34歲，平均(28±10)歲，脊髓病變發(fā)病年齡13～37歲，平均(28±9)歲。

發(fā)病情況

2例患者脊髓受累癥狀出現(xiàn)在BD確診之前， 除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，臨床僅表現(xiàn)為長(zhǎng)期復(fù)發(fā)性口腔潰瘍；其余4例在BD確診后平均(11±1)個(gè)月開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。6例患者在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后中位12.5個(gè)月(0～59個(gè)月)確診為BD并發(fā)脊髓受累。受累部位：?jiǎn)渭冾i髓受累1例；2例先頸髓受累，隨后腦干、大腦半球或小腦受累；2例為頸/胸髓和腦干、大腦半球同時(shí)受累；另1例先腦干、大腦半球受累，隨后頸髓受累。病程中2例僅有1次發(fā)作，余4例反復(fù)發(fā)作(2～3次)(表1)。

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)：1例以單側(cè)肢體無(wú)力伴麻木為首發(fā)，余5例均以雙下肢無(wú)力為首發(fā)。臨床表現(xiàn)為感覺異常2例，尿失禁5例，尿潴留2例，大便失禁2例，性功能障礙1例，雙足痙攣樣抽動(dòng)1例，6例均有椎體束征陽(yáng)性，2例并發(fā)周圍神經(jīng)損害(表1)。

腦脊液檢查：僅1例壓力升高；常規(guī)檢查中5例白細(xì)胞數(shù)升高；細(xì)胞學(xué)檢查5例為淋巴細(xì)胞性炎癥，1例為淋巴中性粒細(xì)胞炎癥；生化檢查6例均有蛋白升高(表1)。

影像學(xué)表現(xiàn)：6例均有頸髓損害，其中1例為頸4- 5異常信號(hào)，余5例均表現(xiàn)為頸髓點(diǎn)狀或斑片狀長(zhǎng)T2信號(hào)，受累節(jié)段均超過(guò)3個(gè)椎體長(zhǎng)度。 1例為單發(fā)頸髓損害；5例為頸/胸髓合并腦干、大腦半球、小腦損害。4例累及大腦半球的患者中，2例基底節(jié)區(qū)受累，2例側(cè)腦室旁受累，1例一側(cè)半卵圓中心受累(表1)。

治療及預(yù)后

所有患者均予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑[環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)/硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)/甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)]治療，其中甲潑尼龍沖擊4例(1 g，3～5 d)，靜注人丙種球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)治療1例，鞘內(nèi)注射(地塞米松)3例(3次/人)。生物制劑治療2例，托珠單抗治療1例[80 mg/(kg·次)，已完成10個(gè)療程]，英夫利昔單抗治療1例[5 mg/(kg·次)，已完成5個(gè)療程]。治療后6例患者有不同程度好轉(zhuǎn)，3例頸髓MRI病灶消失，1例病灶明顯縮小， 另2例癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但未復(fù)查影像學(xué)。

表1　6例白塞病并發(fā)脊髓病變患者的臨床資料Table 1　Clinical data of 6 cases of spinal cord involvement in Beh?et’s disease

O：口腔潰瘍；G：外陰潰瘍；U：眼??；EN：結(jié)節(jié)紅斑；F：毛囊炎；D：消化道潰瘍；A：關(guān)節(jié)痛/炎；P:周圍神經(jīng)損害；NA：未查；N：正常；Pro:蛋白； Glu:葡萄糖； Cl:氯化物；CTX：環(huán)磷酰胺；MTX：甲氨蝶呤；Dex：地塞米松；MMF：馬替麥考酚酯；AZA：硫唑嘌呤；IVIG：靜注人丙種免疫球蛋白

討　　論

BD神經(jīng)受累較為少見，主要分為中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的發(fā)生率高于外周神經(jīng)系統(tǒng)，并提示預(yù)后不佳[3]，臨床上所指的NBD主要是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的BD，分為腦實(shí)質(zhì)受累和非腦實(shí)質(zhì)受累，前者包括腦干、大腦半球、小腦和脊髓損害，后者包括顱內(nèi)靜脈竇血栓、顱內(nèi)/動(dòng)脈瘤等等，其中脊髓受累者的NBD則更為少見，其發(fā)病率約為2.5%～30%[4- 5]。本組BD并發(fā)脊髓損害在腦實(shí)質(zhì)受累的NBD中占8%。

以“Beh?et’s disease”“Beh?et’s syndrome”和“spinal involvement”為關(guān)鍵詞在PubMed檢索，共收集2000年至2016年發(fā)表的文獻(xiàn)17篇[4- 20]。BD并發(fā)脊髓受累46例。以男性為主，起病年齡為中青年(34±11) (表2)。本研究6例患者均為男性，發(fā)病年齡更早(平均28歲，13～37歲)。

表2　文獻(xiàn)報(bào)道的BD合并脊髓受累的臨床特征[4- 20]Table 2　The clinical characteristics of spinal cord involve-ment in Beh?et’s disease in the literature

MRI：磁共振成像；CTX：環(huán)磷酰胺；MTX：甲氨蝶呤； MMF：馬替麥考酚酯；AZA：硫唑嘌呤；IFN-α：干擾素α；IVMP：靜脈給予甲潑尼龍

文獻(xiàn)報(bào)道的BD患者脊髓受累可發(fā)生在不同部位，頸髓、胸髓多見，亦可累及腰髓，且部分患者表現(xiàn)為多發(fā)或長(zhǎng)節(jié)段病變(表2)。可并發(fā)腦實(shí)質(zhì)病變，包括大腦半球、小腦、腦干均易受累，而腦干受累最為多見，且反復(fù)發(fā)作，復(fù)發(fā)次數(shù)越多，預(yù)后越差[6]。本組病例均為頸髓受累，其中1例合并胸髓受累， 5例先后出現(xiàn)大腦半球/腦干受累。

腦脊液檢查有助于疾病的判斷，一項(xiàng)來(lái)自日本的研究顯示，在急性NBD中，發(fā)熱癥狀較常見，腦脊液細(xì)胞數(shù)顯著升高，同時(shí)腦脊液蛋白升高[21]。關(guān)鴻志等[22]總結(jié)了27例NBD患者(2例合并脊髓受累)的腦脊液特點(diǎn)，約60%患者表現(xiàn)為不同程度蛋白升高(0.48～1.08 g/L)，約40%白細(xì)胞升高，且以淋巴細(xì)胞為主的炎性反應(yīng)(7/11)， 伴不同程度的中性粒細(xì)胞比例升高。本組研究顯示，腦脊液壓力多正常，主要表現(xiàn)為蛋白輕度升高，白細(xì)胞數(shù)增多，且淋巴細(xì)胞為主的炎性反應(yīng)(5/6)。提示脊髓受累的NBD患者的腦脊液(cerebro-spinal fluid,CSF)的特點(diǎn)與其他類型的NBD相似。

脊髓MRI在NBD脊髓受累的判斷中起到重要作用，同時(shí)可監(jiān)測(cè)病情發(fā)展，判斷預(yù)后從而指導(dǎo)治療。 急性期多表現(xiàn)為斑點(diǎn)狀或長(zhǎng)條狀的T2高強(qiáng)度信號(hào)，且受累節(jié)段相對(duì)較長(zhǎng)，大多超過(guò)3個(gè)椎體長(zhǎng)度，甚至有整個(gè)脊髓受累者，且大多伴有延髓受累[7]。目前長(zhǎng)節(jié)段脊髓受累的發(fā)病機(jī)制還不十分明確，活檢顯示，靜脈血管炎在NBD發(fā)病機(jī)制中起到重要作用[23]，而在脊髓中，靜脈系統(tǒng)組成巨大的網(wǎng)絡(luò)，互相交錯(cuò)，形成相互吻合的靜脈網(wǎng)，分布在脊髓表面，由于靜脈炎癥，沿著脊髓多個(gè)部位的靜脈小血管阻塞導(dǎo)致脊髓的水腫[8]。

BD脊髓受累的臨床表現(xiàn)多樣，多以下肢無(wú)力為首發(fā)癥狀，運(yùn)動(dòng)感覺異常，括約肌功能障礙，性功能障礙等，偶有下肢的痙攣樣抽動(dòng)等癥狀，神經(jīng)查體均有椎體束征陽(yáng)性。BD患者臨床異質(zhì)性較高， 且部分表現(xiàn)不典型，有時(shí)患者需經(jīng)歷數(shù)年甚至更長(zhǎng)時(shí)間才相繼出現(xiàn)典型的BD臨床表現(xiàn)，患者無(wú)特異的血清學(xué)自身抗體，國(guó)內(nèi)外都缺乏足夠的早期診斷的有效方法，影響了疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。2014年新公布的BD分類/診斷標(biāo)準(zhǔn)將神經(jīng)系統(tǒng)受累納入到標(biāo)準(zhǔn)，較1990年ISG標(biāo)準(zhǔn)提高了診斷的敏感性。本研究中2例患者神經(jīng)系統(tǒng)受累發(fā)生在BD診斷之前，臨床僅有反復(fù)口腔潰瘍，誤診為脊髓腫瘤和多發(fā)性硬化，導(dǎo)致治療的延誤。故對(duì)少部分NBD患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)者，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)是否存在黏膜潰瘍、眼炎等BD相關(guān)表現(xiàn)，并定期隨診，盡早診斷，以免錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。

目前還沒(méi)有針對(duì)NBD脊髓損害的治療推薦。急性/亞急性發(fā)作的腦實(shí)質(zhì)受累者應(yīng)給予大劑量糖皮質(zhì)激素治療聯(lián)合免疫抑制劑治療[24]。研究顯示，硫唑嘌呤、霉酚酸酯能阻止NBD疾病的復(fù)發(fā)[25]，Hirohata等[26]對(duì)37例NBD患者進(jìn)行密切隨訪，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用甲氨蝶呤能有效降低亞急性期NBD患者的死亡率，并能通過(guò)降低腦脊液IL- 6水平阻止病情的發(fā)展。Calgüneri等[9]應(yīng)用激素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合IFN-α成功治療1例BD并發(fā)橫貫性脊髓炎患者。近年來(lái)，TNF-α抑制劑已被用來(lái)治療傳統(tǒng)激素聯(lián)合免疫抑制劑無(wú)效的難治性BD患者。神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)，推薦用于常規(guī)治療無(wú)效和不耐受時(shí)，或疾病復(fù)發(fā)，出現(xiàn)進(jìn)展型神經(jīng)和系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)[24]。 Pipitone等[27]研究表明，英夫利西單抗治療NBD能有效降低腦脊液中炎性因子TNF-α、IL- 1β和IL- 6水平并明顯改善患者臨床癥狀。本組患者中1例(例6)因急性進(jìn)展性雙下肢無(wú)力，感覺異常，尿便失禁，尿潴留，癲癇大發(fā)作，MRI提示脊髓和腦實(shí)質(zhì)多發(fā)異常信號(hào)，在激素聯(lián)合硫唑嘌呤的基礎(chǔ)上，應(yīng)用英夫利西單抗治療，雙下肢肌力基本恢復(fù)，尿失禁癥狀也明顯改善，未再發(fā)作口腔及外陰潰瘍。

腦脊液IL- 6水平可作為監(jiān)測(cè)NBD疾病活動(dòng)度的指標(biāo)之一。研究顯示，NBD患者腦脊液IL- 6水平較復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化、亞急性硬化性全腦炎及非炎癥性顱內(nèi)疾病對(duì)照組明顯升高，且腦實(shí)質(zhì)病變明顯；與慢性實(shí)質(zhì)性BD相比，急性發(fā)作期NBD的CSF細(xì)胞學(xué)異常、IL- 6水平明顯升高，且其腦脊液細(xì)胞數(shù)、蛋白水平與IL- 6水平相關(guān)[28]。 已有多例報(bào)道托珠單抗可以用于多種免疫抑制劑及TNF-α抑制劑無(wú)效的難治性NBD中，神經(jīng)癥狀得到顯著改善[29- 30]。 本組亦有1例因激素聯(lián)合免疫抑制劑、TNF-α抑制劑效果不佳，應(yīng)用托珠單抗治療，后復(fù)查頸髓MRI病變處長(zhǎng)T2信號(hào)消失，但因反復(fù)發(fā)作，并合并腦干、大腦半球損害，患者雙下肢無(wú)力、括約肌功能及感覺障礙均改善不明顯，提示患者如有多病灶損害，發(fā)作次數(shù)越多，預(yù)后越差。有報(bào)道，脊髓受累的NBD患者預(yù)后差，致殘率及死亡率均明顯升高[31]。表2總結(jié)的文獻(xiàn)顯示，經(jīng)激素聯(lián)合免疫抑制劑/生物制劑積極治療后，超過(guò)70%患者臨床好轉(zhuǎn)，但仍有部分病例反復(fù)復(fù)發(fā)甚至死亡。本組研究6例患者經(jīng)積極治療后5例好轉(zhuǎn)，僅1例反復(fù)復(fù)發(fā)，無(wú)死亡病例。

總之，BD并發(fā)脊髓損害較為少見，如不及時(shí)診治，則往往預(yù)后不佳，嚴(yán)重者可致殘并影響生活質(zhì)量，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，給予早期診斷和積極治療，以改善患者預(yù)后。

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