王　娜，陶曉龍，史歡歡，謝　闖,2，尹秋響,2，郝紅勛,2*

(1.天津大學(xué)化工學(xué)院國家工業(yè)結(jié)晶工程技術(shù)研究中心，天津 300072； 2.天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300072)

自2004年FDA公布“工業(yè)指南”以來，過程分析技術(shù)(Process analytical technology/tools，PAT)在很多產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)中變得越來越流行[1]，廣泛應(yīng)用于材料合成、物質(zhì)分析、生物工程和工業(yè)結(jié)晶等過程[2]。PAT是一個通過實時測量原料、過程中物料以及過程本身的關(guān)鍵質(zhì)量指標和性能參數(shù)來實現(xiàn)過程開發(fā)、優(yōu)化、設(shè)計、分析和調(diào)控的技術(shù)集成分析測量系統(tǒng)。PAT技術(shù)的應(yīng)用可以保證過程的可靠性以及最終產(chǎn)品的質(zhì)量[3]。結(jié)晶是一個復(fù)雜的多相傳質(zhì)和傳熱過程，其作為重要的單元操作過程之一，被廣泛應(yīng)用于固體物質(zhì)的分離和提純[4]。作為固體產(chǎn)物與液體溶液分離的關(guān)鍵一步，結(jié)晶也是調(diào)整固體產(chǎn)品性質(zhì)(如晶體粒度分布、形狀、多晶型和純度)的關(guān)鍵過程[5]。近年來，應(yīng)用PAT工具對結(jié)晶過程進行實時監(jiān)測，促進了研究人員對結(jié)晶過程機理的進一步理解。同時，將PAT工具應(yīng)用于結(jié)晶過程的開發(fā)、優(yōu)化、設(shè)計、分析和調(diào)控，有助于確保原材料、工藝參數(shù)和最終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性達到設(shè)計指標，從而最終實現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(QBD)的理念[6-7]。

對固體類物質(zhì)而言，其多晶型現(xiàn)象在自然界中十分常見，廣泛存在于藥物、染料、食品添加劑、農(nóng)業(yè)化學(xué)品和材料等領(lǐng)域中[8-11]。據(jù)統(tǒng)計，約有1/3的有機物、80%的藥物存在有多晶型現(xiàn)象[12]。即使對于原來認為不存在多晶型現(xiàn)象的化合物，隨著科學(xué)的進步，人們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了該物質(zhì)存在的其他新晶型[8]。對于同類物質(zhì)的不同多晶型，不同晶型的很多物理化學(xué)性質(zhì)以及制備工藝往往存在很大的不同，比如穩(wěn)定性、溶解性、機械性能、光學(xué)性能等。同時，同一種物質(zhì)的不同晶型之間還有相互轉(zhuǎn)變的可能。因此，對固體物質(zhì)的多晶型及其形成機理進行研究，對于控制固體產(chǎn)品的質(zhì)量具有重要意義。正是在上述背景下，本論文首先對各種常見的PAT工具及其工作原理進行了簡單介紹，然后對PAT工具在功能晶體多晶型熱力學(xué)、成核和生長及轉(zhuǎn)晶方面的應(yīng)用進行了詳細總結(jié)和討論。

1　功能晶體多晶型

早在1832年，烏勒和列別克就發(fā)現(xiàn)苯甲胺化合物中存在多晶型現(xiàn)象[13]。但是，直到1965年多晶型的概念才由McCrone提出[14]。他指出同一種元素或者化合物，由于制備條件差異而得到不同晶體結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象稱為多晶型現(xiàn)象。從更嚴格的意義上講[15-16]，多晶型是指具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)式的純物質(zhì)，因為晶格中分子不同的排列方式或者不同的構(gòu)象而出現(xiàn)的不同結(jié)晶形式。多晶型的實質(zhì)是由于同一種元素或化合物在不同生成條件下質(zhì)子(原子、離子或分子)排列的空間對稱性不同，而導(dǎo)致其在外觀形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上的差異，進而形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。不同的晶型意味著晶體的晶胞參數(shù)和分子間的作用力不同，因此，其各種物理化學(xué)性質(zhì)和性能方面也有很大的差異，從而展現(xiàn)出不同的熱力學(xué)、機械和光電性質(zhì)，如熔點、密度、硬度、溶解性、穩(wěn)定性、晶習(xí)、吸濕性、流動性、溶出度和生物利用度等[17]。

根據(jù)晶體結(jié)構(gòu)形成機理的不同，可以將多晶型分為堆積多晶型(packing polymorphism)和構(gòu)象多晶型(conformation polymorphism)以及假多晶型(pseudopolymorphism)。堆積多晶型是由構(gòu)象穩(wěn)定的分子在晶格中以不同的三維排列方式堆積形成的，主要以氫鍵、范德華力和靜電作用等分子間作用力來維持其空間排列的穩(wěn)定性。構(gòu)象多晶型是由于晶體結(jié)構(gòu)中分子共振結(jié)構(gòu)的變化以及某些共價鍵的旋轉(zhuǎn)、鍵長或鍵角的微小變化，導(dǎo)致晶格中的分子以不同的構(gòu)象出現(xiàn)，從而形成構(gòu)象多晶型。在結(jié)晶過程中，通常剛性分子易于形成堆積多晶型而柔性分子易于形成構(gòu)象多晶型。假多晶型一般指溶劑化合物，若溶劑為水，又可稱之為水合物。根據(jù)不同晶型的穩(wěn)定性，可以將多晶型分為單變多晶型(monotropic polymorphism)和互變多晶型(enantiotropic polymorphism)。單變多晶型是指在低于熔點的溫度下，某一晶型比任何其他晶型的Gibbs自由能都小，是熱力學(xué)上的最穩(wěn)態(tài)?；プ兌嗑褪侵覆煌椭g在轉(zhuǎn)變溫度點處，其Gibbs自由能是相同的，當高于轉(zhuǎn)變溫度時，其中一種晶型穩(wěn)定，低于轉(zhuǎn)變溫度時，另一種晶型穩(wěn)定。在不同的溫度下，介穩(wěn)晶型會有向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變的趨勢[18]。

2　過程分析技術(shù)/工具(PAT)

過程分析技術(shù)/工具(Process Analysis Technology/Tools,PAT)是指為達到保證最終產(chǎn)品質(zhì)量的目的，通過實時的測量原料、過程中物料以及過程本身的關(guān)鍵質(zhì)量指標和性能參數(shù)來實現(xiàn)過程開發(fā)、優(yōu)化、設(shè)計、分析和調(diào)控的集成分析測量系統(tǒng)[3]。具體而言，PAT工具就是利用物質(zhì)理化性質(zhì)或者生物性質(zhì)的不同，通過相應(yīng)的連接軟件進行數(shù)據(jù)分析，獲得被監(jiān)測(或檢測)物質(zhì)或過程的結(jié)構(gòu)性質(zhì)、量化信息及過程關(guān)鍵參數(shù)，進而達到優(yōu)化和控制系統(tǒng)或過程的目的。常用的過程分析技術(shù)有衰減全反射傅里葉變換紅外光譜儀(Attenuated Total Reflection Fourier Transformed Infrared Spectroscopy, ATR-FTIR)、拉曼光譜儀(Raman Spectroscopy)、聚光束反射測量儀(Focused Beam Reflectance Measurement, FBEM)，和粒子影像測量系統(tǒng)(Particle Vision Measurement, PVM)等。具體應(yīng)用過程見圖1。

圖1　PAT工作原理示意圖[19]Fig.1　Schematic of the rig used with composite PAT array[19]

衰減全反射傅里葉變換紅外光譜儀(Attenuated Total Reflection Fourier Transformed Infrared Spectroscopy, ATR-FTIR)，其工作原理是通過探頭附近微區(qū)內(nèi)樣品表面的紅外反射信號來獲得樣品表層成分的結(jié)構(gòu)信息[20]。ATR-FTIR 的一大優(yōu)點就是它可以原位測定、實時跟蹤，這對某些物質(zhì)的物理或化學(xué)變化、動力學(xué)過程及機理的研究非常有利[21]。它具有以下特點：1)無破壞性，對樣品的大小、形狀、含水量沒有特殊要求；2)可以實現(xiàn)原位測試、實時跟蹤；3)檢測靈敏度高，測量區(qū)域小，檢測點可為數(shù)微米；4)能得到測量位置處物質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)信息；5)能進行紅外光譜數(shù)據(jù)庫檢索以及化學(xué)官能團輔助分析，確定物質(zhì)的種類和性質(zhì)。傅里葉變換紅外光譜儀沒有色散元件，主要由光源(硅碳棒、高壓汞燈)、邁克爾遜干涉儀、試樣插入裝置、檢測器(DTGS 或 MCT)、計算機和記錄儀等部分組成[22]。ATR-FTIR能對結(jié)晶過程中的物質(zhì)濃度和過飽和度等進行高靈敏度的測量。

拉曼光譜儀(Raman Spectroscopy, Raman)，是利用光的散射原理，通過檢測特征頻率的分子振動來確定物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的一種原位測量手段。當單色激光光源照射樣品時，由于光子與樣品分子振動的相互作用，光子發(fā)生能級躍遷，使得散射光的激光波長與入射光的波長不同，發(fā)生了光的非彈性散射，由此而產(chǎn)生特征的Raman光譜。過程Raman可以同時監(jiān)測液體和固體樣品[23]。關(guān)于Raman工作原理和操作方式可參考文獻[10,24]。Raman光譜譜帶的強度與待測物濃度的關(guān)系遵守比爾定律，因此，Raman光譜還可用于化合物定量分析。Raman光譜法無需特殊制樣，可直接檢測，避免了制樣過程對晶型的影響[25]。在眾多的在線監(jiān)測分析技術(shù)中，Raman光譜被譽為是鑒定藥物產(chǎn)品的晶型及監(jiān)測藥物的相變過程最合適、快捷、可靠的手段[26]。

聚光束反射測量儀(Focused Beam Reflectance Measurement, FBEM)，是一種基于探針監(jiān)測的技術(shù)，其工作原理是通過一個快速旋轉(zhuǎn)的激光在接觸晶體前后光的反射時間的長短來判斷被檢測顆粒的尺寸并通過反射數(shù)量來判斷晶體數(shù)量，其測量得到的一般為晶體的弦長分布(CLD)。FBRM被廣泛應(yīng)用于溶液中顆粒數(shù)量和尺寸的原位表征。在結(jié)晶過程中，F(xiàn)BRM一般可以用于檢測成核過程、粒子的溶解過程以及粒子尺寸和數(shù)量的測量等。FBRM在使用時無需對樣品進行稀釋或處理。因此，其已被成功應(yīng)用于監(jiān)測成核和表征介穩(wěn)區(qū)寬度，還可被用于檢測粒子生長、聚結(jié)、微觀或介觀尺度混合等[27]。

粒子影像測量系統(tǒng)(Particle Vision Measurement, PVM)，是一種基于探針的高分辨率原位視頻顯微鏡，它可以實時監(jiān)測結(jié)晶器內(nèi)的某一固定區(qū)域，提供該區(qū)域內(nèi)晶體或液滴的實時圖像。PVM使用六個獨立的激光源照射懸浮溶液，懸浮溶液散射回來的散射光被CCD接受，并產(chǎn)生圖像，顯示在配套軟件上[28]。在結(jié)晶過程中，PVM一般被用于檢測成核、固體粒子溶解以及粒子尺寸、數(shù)量和形狀的測量，可以非常直觀有效地反映出結(jié)晶體系內(nèi)的真實情況。

3　PAT在多晶型研究中的應(yīng)用

3.1　PAT在多晶型溶解度研究方面的應(yīng)用

由于多晶型內(nèi)部分子排列不同，不同晶型很可能會有不同的表觀溶解度和溶解速率[29]。對于多晶型系統(tǒng)熱力學(xué)性質(zhì)的充分了解，有助于優(yōu)化和確定目標晶型結(jié)晶的最優(yōu)過程以及最佳存儲條件。對于互變多晶型來說，其確定轉(zhuǎn)晶溫度的最可靠和最直接的方法就是測量不同晶型的溶解度[30-31]。同時，由于過飽和度是結(jié)晶過程的主要推動力，因此，了解溶液的過飽和度，也可以幫助我們了解和優(yōu)化結(jié)晶工藝[28]。通常可以通過靜態(tài)法或動態(tài)法獲得晶體的熱力學(xué)性質(zhì)(主要是溶解度和介穩(wěn)區(qū))，但是上述方法一般比較耗時耗力。同時，對于介穩(wěn)晶型溶解度數(shù)據(jù)的獲得而言，由于介穩(wěn)晶型在溶解度測量過程中可能會發(fā)生轉(zhuǎn)晶過程，從而導(dǎo)致測量得到的溶解度數(shù)據(jù)不是真正的介穩(wěn)晶型的溶解度。因此，一般情況下，靜態(tài)法是不合適的。而借助PAT工具(比如FBRM)，一方面可以方便快捷的獲得相應(yīng)晶型的熱力學(xué)性質(zhì)；另一方面，利用過程Raman等技術(shù)，還能實時監(jiān)測過程中固相的結(jié)構(gòu)，確保沒有晶型轉(zhuǎn)變的發(fā)生，從而保證測量數(shù)據(jù)的準確性和可靠性。

Barrett等[28]選用已知熱力學(xué)數(shù)據(jù)的明礬水溶液作為研究對象，聯(lián)用FBRM和PVM測定了明礬水溶液在一定條件下的溶解度、介穩(wěn)區(qū)寬度和成核初始點，得到了與文獻值幾乎一致的結(jié)果：首先配制某一溫度下的飽和溶液，然后以一定的速率勻速降溫至FBRM開始檢測到有固體出現(xiàn)的溫度點，記錄該溫度點，同時使用PVM監(jiān)測出現(xiàn)固體的形貌，由此得到該濃度下的介穩(wěn)區(qū)寬度；之后，以一定的升溫速率升溫至FBRM檢測不到固體的溫度點，即為溶解度。Tully等[32]采用和Barrett相似的方法和原理，使用FBRM得到了苯甲酸(Benzoic Acid)和乙酰水楊酸(Aspirin)在七種不同的純?nèi)軇┲械娜芙舛葦?shù)據(jù)，實驗值與文獻值吻合良好，示意圖見圖2。

圖2　FBRM測量物質(zhì)溶解度示意圖[32]Fig.2　Schematic of the solubility of substances’ solubility measured by FBRM[32]

Su等[33]使用Raman輔助質(zhì)量法，測定了D-甘露醇(D-Mannitol)介穩(wěn)晶型α晶型和δ晶型的溶解度。實驗中，他們采用過程Raman檢測固相的結(jié)構(gòu)，在Raman監(jiān)測到介穩(wěn)晶型的轉(zhuǎn)晶點處即刻取樣稱量、干燥樣品，從而得到2種介穩(wěn)晶型的溶解度曲線。該方法克服了在測量介穩(wěn)晶型溶解度的過程中發(fā)生介穩(wěn)晶型向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變的缺點，其工作原理見圖3。

圖3　借助過程Raman測量20 ℃下D-甘露醇α晶型在水中溶解度[33]Fig.3　Solubility of α mannitol in water measured by Raman at 20 ℃[33]

上述工作者[34]在他們的另一篇文獻中使用Raman光譜技術(shù)并采用偏最小二乘法(PLS)成功定量分析了D-甘露醇(D-Mannitol)多晶型及其混晶水溶液的溶解度。而Hao等[23]直接通過Raman監(jiān)測懸浮溶液在緩慢加熱過程中相對Raman強度的變化，簡單快速的得到甘露醇(D-Mannitol)在水溶液中的溶解度數(shù)據(jù)，并通過以不同降溫速率冷卻甘露醇澄清溶液結(jié)合相對Raman強度數(shù)據(jù)的方法，獲得了不同降溫速率及有無晶種加入等狀態(tài)下的過飽和數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)不加晶種以及較快的降溫速率可以得到較寬的介穩(wěn)區(qū)。Feng等[35]利用ATR-FTIR測定了琥珀酸(Succinic Acid)穩(wěn)定晶型α晶型在水中的溶解度，并利用ATR-FTIR建立了適當?shù)娜芙舛刃Ｕ€，得到了最終的溶解度數(shù)據(jù)和曲線。利用該方法得到的數(shù)據(jù)不僅準確度高，而且上述校正曲線和方法還可用于工業(yè)生產(chǎn)中。在研究對氨基苯甲酸(p-Aminobenzoic Acid, PABA)互變多晶型(晶型α和晶型β)轉(zhuǎn)晶過程中，Hao等[36]聯(lián)用多種在線分析儀器，使用與Barrett等相似的方法，利用FBRM首次測定并得到了PABA 2種晶型在乙醇中的溶解度，借助多項式擬合的溶解度曲線及合理的轉(zhuǎn)晶實驗，較為準確的確定了2種晶型穩(wěn)定性的轉(zhuǎn)變溫度為13.8 ℃。

3.2　PAT在多晶型成核研究方面的應(yīng)用

晶核是過飽和溶液中新生成的微小晶體粒子，是晶體生長過程中必不可少的核心，成核速率是決定晶體產(chǎn)品粒度分布的首要動力學(xué)因素[37]。同時，在多晶型結(jié)晶過程中，開始成核時形成的晶型直接影響著最終產(chǎn)品的晶型、純度和質(zhì)量[33]。雖然通?？梢岳萌庋塾^察法和濁度法等方法來檢測晶體成核的開始，但是這些方法都存在一定的局限性和滯后性[28]。尤其對于具有多晶型現(xiàn)象的晶體成核過程而言，上述方法并不能及時準確的判斷出成核得到的是哪種晶型的產(chǎn)品。

Mohd等[38]聯(lián)用FBRM和UV/vis研究了不同溫度下磺胺噻唑(Sulfathiazole)多晶型的成核過程。他們使用FBRM檢測成核過程中溶液中總粒子數(shù)的變化；使用UV/vis檢測成核過程中溶液濃度的變化，發(fā)現(xiàn)不同晶型在成核時，雖然成核溫度不同，但是趨勢幾乎一樣，即總粒子數(shù)急劇增多(FBRM急劇上升)，溶液濃度急劇下降(UV/vis吸光度急劇下降)。Du等[39]使用Raman研究了不同溶劑對鹽酸普拉格雷(Prasugrel Hydrochloride)多晶型成核和轉(zhuǎn)晶過程的影響，發(fā)現(xiàn)影響鹽酸普拉格雷晶型I和晶型II非均相成核的因素不僅僅是因為溶解度的不同，更重要的是由于溶劑-溶質(zhì)間的不同作用：當溶劑-溶質(zhì)間的范德華力占主導(dǎo)地位時，利于晶型I成核；反之，當溶質(zhì)-溶劑間的氫鍵作用處于主導(dǎo)地位時，利于晶型II的成核和生長。Barrett等[40]聯(lián)用Raman、ATR-FTIR和FBRM研究了吡乙酰胺(Piracetam)在間歇結(jié)晶過程中的多晶型結(jié)晶現(xiàn)象。他們利用Raman檢測晶體晶型，ATR-FTIR檢測溶液濃度、過飽和度及介穩(wěn)區(qū)寬度，利用FBRM確定出晶點，其研究發(fā)現(xiàn)：在較快的降溫速率下，介穩(wěn)區(qū)比較寬，多晶型成核受動力學(xué)控制且成核能壘較低的介穩(wěn)晶型FII更易結(jié)晶析出；在較慢的降溫速率下，介穩(wěn)區(qū)相對較窄，結(jié)晶過程受熱力學(xué)控制，穩(wěn)定晶型FIII更易結(jié)晶析出；在非常高的過飽和度下，穩(wěn)定晶型FIII的晶種也可以誘導(dǎo)介穩(wěn)晶型FII的成核。Jeroen等[41]以D-甘露醇為研究對象，使用Raman檢測D-甘露醇溶液在不同過飽和程度下的成核及轉(zhuǎn)晶過程，發(fā)現(xiàn)當初溶液始過飽和度S0,α≥ 1.27時，只有介穩(wěn)晶型α晶型成核；當初始溶液過飽和度S0,α≤ 1.26時，穩(wěn)定晶型γ晶型直接成核。同樣，Su等[33]也以D-甘露醇為研究對象，聯(lián)用Raman和FBRM 2種在線監(jiān)測儀器，研究了D-甘露醇在水溶液中的自發(fā)成核過程并測定了成核的誘導(dǎo)期。其將D-甘露醇的飽和溶液快速降溫至終溫，同時在降溫過程中使用FBRM監(jiān)測成核和測定誘導(dǎo)期，并使用Raman確定成核晶型。其研究發(fā)現(xiàn)，在較低的初始濃度時，利于穩(wěn)定晶型β晶型的自發(fā)成核；在較高的初始濃度時，利于介穩(wěn)晶型α晶型的自發(fā)成核；在中等初始濃度時，利于介穩(wěn)晶型δ晶型的自發(fā)成核。其具體結(jié)果可見圖4[33]。(注：對于不同的文獻，D-甘露醇的3種晶型的命名不同[41]。)

圖4　Raman及FBRM聯(lián)用監(jiān)測甘露醇在10 ℃不同初始濃度下多晶型爆發(fā)成核過程[33]Fig.4　Profile of Raman intensity of the three polymorphs of D-mannitol and FBRM total counts in spontaneous nucleation at different initial mole fractions, at 10 ℃[33]

3.3　PAT在多晶型轉(zhuǎn)晶研究方面的應(yīng)用

對于多晶型而言，在合適的條件下，介穩(wěn)晶型會向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變。其轉(zhuǎn)變機理可以歸納為固-固相轉(zhuǎn)晶和溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶兩種。影響多晶型轉(zhuǎn)變的因素也有很多，如溫度、濕度、溶劑和pH值等。因為PAT工具可以進行原位檢測，可以實時反映出體系中固相和液相組成以及濃度的變化，因此在多晶型轉(zhuǎn)晶研究方面的應(yīng)用十分廣泛。

作為一種最有效的分析工具，Raman可以定性和定量的分析結(jié)晶過程中出現(xiàn)的不同晶型，因此眾多研究者[31,42]都依賴于使用Raman研究多晶型轉(zhuǎn)晶過程。Caillet等[26]于2006年使用Raman研究了15 ℃恒溫狀態(tài)下，檸檬酸(Citric Acid)無水物(亞穩(wěn)晶型)向一水物(穩(wěn)定晶型)轉(zhuǎn)晶過程。他們發(fā)現(xiàn)，溶液中固體粒子的濃度對轉(zhuǎn)晶速率并無顯著地影響。隨后，他們[43]又于2008年再次使用Raman定量研究了檸檬酸在15 ℃水溶液中的溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶過程并建立了雙校準模型來關(guān)聯(lián)懸浮液中的固相組成以及溶液濃度。研究中，他們選取15 ℃下固相組成及總固體中所含無水物的含量為主要檢測指標，雖然并未找到明確的轉(zhuǎn)晶機理，但是他們利用Raman建立的轉(zhuǎn)晶雙校準模型可以用于指導(dǎo)工業(yè)生產(chǎn)。在以D-甘露醇為轉(zhuǎn)晶研究對象的試驗中(注：對于不同的文獻，D-甘露醇的3種晶型的命名不同[41])，Jeroen等[41]利用Raman監(jiān)測轉(zhuǎn)晶過程發(fā)現(xiàn)在溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶過程中，介穩(wěn)晶型β晶型可以直接轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的γ晶型，而介穩(wěn)晶型α晶型要先轉(zhuǎn)變?yōu)榻榉€(wěn)晶型β，然后β晶型再快速的轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定晶型γ。Hao等[23]使用Raman監(jiān)測了甘露醇在水溶液中的轉(zhuǎn)晶過程，將作為晶種的亞穩(wěn)晶型α晶型加入到穩(wěn)定晶型β晶型的飽和溶液中，同時使用Raman監(jiān)測不同物質(zhì)的相對Raman強度，成功的證明了亞穩(wěn)晶型α晶型可以向穩(wěn)定晶型β晶型轉(zhuǎn)變。Su等[18]聯(lián)用Raman、FBRM和PVM研究了溫度和溶劑因素對甘露醇介穩(wěn)晶型α晶型向穩(wěn)定晶型β轉(zhuǎn)變過程的影響。Yang等[44]聯(lián)用Raman和FTIR研究了操作溫度、NaCl含量、晶種粒度和攪拌速率對甘氨酸α晶型向γ晶型轉(zhuǎn)變速率的影響。Simone等[1,45-46]聯(lián)用Raman、ATR-FTIR、FBRM和PVM研究了鄰氨基苯甲酸(OABA)晶型II在冷卻結(jié)晶過程中向晶型I轉(zhuǎn)化的過程；同年及次年，又聯(lián)用Raman、(ATR-)UV/vis、NIR、Mid-IR、(PVM)和FBRM監(jiān)測了OABA多晶型轉(zhuǎn)晶過程。Shi等[47]聯(lián)用FBRM、PVM和FTIR，研究了莫昔克丁(Moxidectin)乙醇化合物在乙醇-水的混合溶液中向晶型I轉(zhuǎn)變的過程并研究了操作溫度及混合溶劑中水含量對轉(zhuǎn)晶的影響。Christelle等[48]聯(lián)用Raman、FBRM和ATR-FTIR研究了甲醇溶液中乙吡醋胺(Etiracetam)的轉(zhuǎn)變機理。Pataki等[49]利用在線Raman研究了卡維地洛(Carvedilol)熱力學(xué)上較穩(wěn)定的晶型I與動力學(xué)上優(yōu)先結(jié)晶的晶型II在乙酸乙酯溶液中的轉(zhuǎn)變過程，并將測得的Raman數(shù)據(jù)反饋至控制系統(tǒng)，實現(xiàn)控制系統(tǒng)對多晶型轉(zhuǎn)化的控制。Barrett等[40]聯(lián)用Raman、ATR-FTIR和FBRM研究了在降溫結(jié)晶過程中吡乙酰胺(Piracetam)在乙醇中的多晶型轉(zhuǎn)化機理，指出在低過飽和度時，利于穩(wěn)定晶型FIII的成核和生長；在高過飽和度時，利于介穩(wěn)晶型FII的優(yōu)先成核；在更高的過飽和度下，作為晶種的晶型FIII還會誘導(dǎo)介穩(wěn)晶型FII的成核，但在足夠長的時間后，最終都會轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定晶型FIII。

Hao等[36]在研究PABA互變多晶型(晶型α和β)轉(zhuǎn)晶過程中，聯(lián)用了多種PAT工具。他們利用Raman和ATR-FTIR分別監(jiān)測固相和液相濃度及晶型，利用FBRM并輔以PVM來監(jiān)測粒子尺寸及形貌的變化。通過上述方法，準確快速的獲得了不同晶型在乙醇中的溶解度數(shù)據(jù)并確定了溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶的機理，發(fā)現(xiàn)β晶型向α晶型轉(zhuǎn)變時，β晶型的溶解和α晶型的成核占主導(dǎo)地位；而α晶型向β晶型轉(zhuǎn)變時，α晶型的溶解和β晶型的生長占主導(dǎo)地位。在研究β晶型向α晶型轉(zhuǎn)變時，固定試驗溫度為35 ℃(此時α晶型是穩(wěn)定晶型)，將一定量的β晶型加入到飽和的α晶型乙醇溶液中后，ATR-FTIR檢測到β晶型的含量急劇增大、FBRM檢測到體系中總粒子數(shù)也呈現(xiàn)快速上升的趨勢、Raman可以檢測到β晶型但檢測不到α晶型。這是因為在溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶中，存在介穩(wěn)晶型的溶解以及穩(wěn)定晶型的成核和生長過程，當α晶型的過飽和度未累積到一定程度時，不會形成α晶型，因而Raman檢測不到。15 min后，F(xiàn)BRM檢測到體系的總粒子數(shù)增多，而粒子的平均弦長降低，意味著α晶型開始成核和生長了，同時Raman和ATR-FTIR出現(xiàn)相應(yīng)的變化趨勢，PVM也監(jiān)測到了過程中固體形貌的變化。α晶型向β晶型的轉(zhuǎn)變實驗在0 ℃進行，變化趨勢與β晶型向α晶型轉(zhuǎn)變幾乎一致。過程中PAT工具監(jiān)測到的數(shù)據(jù)結(jié)果見圖5[36]。

圖5　Raman、ATR-FTIR及FBRM聯(lián)用監(jiān)測35 ℃下甘露醇β晶型向α晶型轉(zhuǎn)變過程[36]Fig.5　Raman intensity, ATR-FTIR intensity and FBRM data change during PABA polymorphic transformation process from β to α at 35 ℃[36]

4　結(jié)論

PAT技術(shù)在過程分析和控制方面應(yīng)用十分廣泛。本論文特別總結(jié)和討論了PAT技術(shù)在功能晶體多晶型研究方面的應(yīng)用。詳細介紹的ATR-FTIR、Raman、FBRM和PVM這4種實驗室常用的過程分析技術(shù)在多晶型溶解度的測量、成核以及轉(zhuǎn)晶方面的應(yīng)用，可以看到，PAT技術(shù)的應(yīng)用不僅有助于快速準確的得到結(jié)晶過程的熱力學(xué)和動力學(xué)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，而且還有助于進一步了解結(jié)晶過程的機理，從而為開發(fā)功能晶體材料不同晶型的優(yōu)化結(jié)晶工藝提供了強有力的輔助工具。上述工具的成功應(yīng)用，將有助于科研人員最終實現(xiàn)功能晶體產(chǎn)品質(zhì)量源于設(shè)計(QBD)的目標。

5　致謝

感謝科技部國家重點研發(fā)計劃項目(2016YFB0600504)對本研究的資助。

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