張瑩 徐斌 劉慧 邵營波 陳琦 劉朝俊 賀亞寧

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院 乳腺科三病區(qū) 河南 鄭州 450000)

乳腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移特點與分子分型相關性研究

張瑩 徐斌 劉慧 邵營波 陳琦 劉朝俊 賀亞寧

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院 乳腺科三病區(qū) 河南 鄭州 450000)

目的 探索乳腺癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移特點與分子分型的相關性，為復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進行個體化治療提供理論依據(jù)。方法 回顧性分析190例復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料，統(tǒng)計分析復發(fā)轉(zhuǎn)移特點(部位、數(shù)目、變異率、生存率)與原發(fā)灶分子分型的相關性。結(jié)果 Luminal型乳腺癌易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移(P<0.001)，HER-2 enrich過表達型及Triple Negative型乳腺癌易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(P<0.05)，同時HER-2 enrich型及Triple Negative型易存在多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Luminal A型變異率最高；HER-2 enrich型變異率最低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。預后分析顯示，各分子分型晚期乳腺癌的無進展生存期比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 乳腺癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移與原發(fā)灶分子分型密切相關，分子分型可作為預測患者預后的依據(jù)。

分子分型；乳腺癌；復發(fā)；轉(zhuǎn)移

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，目前已成為女性惡性腫瘤主要死亡原因。早期診斷和積極治療是降低乳腺癌死亡率的關鍵，盡管乳腺癌的治療水平在不斷地提高，但仍有25%～40%的患者最終發(fā)展成晚期乳腺癌[1]，治療效果較差。2013年St.Gallen乳腺癌專家共識根據(jù)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子2(HER-2)及Ki-67與乳腺癌基因分型相比對，將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2 enrich型及Triple Negative型4種乳腺癌分子亞型。不同分子亞型的乳腺癌生物學行為不同、預后不同，治療方式也存在差異。本研究通過對鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床病例資料進行回顧性整理分析，探索分子亞型與乳腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移時間及部位、原發(fā)及復發(fā)轉(zhuǎn)移部位分子分型改變情況、無病生存期、無進展生存期的相關性，旨在為臨床預測預后提供理論依據(jù)，進而為復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者個體化治療提供幫助。

1 資料和方法

1.1 一般資料 排除首診晚期的乳腺癌患者及一般資料不完全的患者，研究納入2012年1月至2015年10月就診于鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺科的女性晚期乳腺癌患者共190例。回顧性分析患者臨床資料：包括年齡、手術方式、病理類型、區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)、分子分型、無病生存時間、轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移部位分子分型、無進展生存時間等。局部復發(fā)定義為改良根治手術治療后同側(cè)胸壁或保乳手術治療后同側(cè)乳房，局部轉(zhuǎn)移部位包括同側(cè)鎖骨上下淋巴結(jié)及同側(cè)腋窩淋巴結(jié)。遠處轉(zhuǎn)移部位包括內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(胸腔、腹腔及盆腔)、骨轉(zhuǎn)移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。本研究通過鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會倫理審查，并取得患者及家屬的知情同意。

1.2 檢測、檢查方法及判定標準 乳腺癌病理診斷依據(jù)2012年WHO乳腺腫瘤組織學分類。TNM分期參照2010年第七版AJCC分期標準。ER、PR、HER-2、Ki-67采用免疫組織化學的方法檢測，HER-2狀態(tài)不確定時應用FISH檢測。ER、PR陽性判定標準參照2010年《ASCO/CAP乳腺癌激素受體IHC檢測指南》，HER-2陽性判定標準參照2013年《ASCO/CAP乳腺癌HER-2檢測指南》。局部復發(fā)及局部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復發(fā)診斷依據(jù)臨床及超聲檢查。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移依靠高分辨率CT及MRI平掃加增強。骨轉(zhuǎn)移依靠ECT、CT等。適合進行活檢的部位如局部復發(fā)結(jié)節(jié)、局部區(qū)域淋巴結(jié)、肝、肺等依據(jù)病理學檢查確診。治療評價結(jié)果按照2009年實體瘤療效評價(response evaluation criteria in solid tumors，RECTST)1.1版標準分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disesse，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)。根據(jù)2013年St.Gallen會議專家共識的診斷標準將所有浸潤性乳腺癌進行分子分型。見表1。

表1 乳腺癌臨床病理分型診斷要點

1.3 治療方法 晚期女性乳腺癌的治療參照歐洲第二屆進展期乳腺癌共識指南及美國 NCCN 乳腺癌指南，采用內(nèi)分泌治療、靶向治療、化療、放療、局部手術治療等的治療手段，結(jié)合患者自身特點采取個體的綜合化治療策略。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，不同分型間復發(fā)及轉(zhuǎn)移部位的比較采用χ2檢驗，應用Kaplan-Meier法進行生存率的評估，Log-rank檢驗進行組間生存率比較，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 190例復發(fā)轉(zhuǎn)移性女性乳腺癌患者中位年齡46.4歲(25～69歲)，其中Luminal A型乳腺癌17例，Luminal B型乳腺癌103例，HER-2 enrich型乳腺癌35例，Triple Negative型乳腺癌35例。

2.2 復發(fā)轉(zhuǎn)移部位、數(shù)目與分子分型的相關性 在190例復發(fā)轉(zhuǎn)移患者中，存在多發(fā)轉(zhuǎn)移灶乳腺癌患者108例，其中Luminal A型7例(6.5%)，Luminal B型60例(55.5%)，HER-2 enrich型20例(18.5%)，Triple Negative型21例(19.5%)。不同分子分型乳腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移部位差異性比較，見表2。其中不同的分子分型局部復發(fā)轉(zhuǎn)移比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但不同分型骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，骨轉(zhuǎn)移中Luminal型乳腺癌較為常見，而內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者中，HER-2 enrich型和Triple Negative型較多。各分子分型間轉(zhuǎn)移灶數(shù)目比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.502)。

表2 不同分子分型乳腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移部位差異性比較[n(%)]

注：CNS轉(zhuǎn)移分析時因數(shù)據(jù)例數(shù)過少，無法行χ2檢驗。

2.3 免疫組化變異率與分子分型的相關性 141例復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌進行了轉(zhuǎn)移灶的分子分型免疫組化檢測，其中Luminal A型乳腺癌9例(52.9%)，Luminal B型乳腺癌 76例(73.7%)，HER-2 enrich型乳腺癌27例(77.1%)，Triple Negative型乳腺癌29例(82.9%)。對原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的分析分型的變異情況進行對比分析，結(jié)果顯示Luminal A型8例(88.9%)，變異率最高，Luminal B型28例(36.9%)，HER-2 enrich型7例(25.9%)，變異率最低，Triple Negative型16例(55.2%)發(fā)生變異。各分型乳腺癌分型變異比例比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=14.637，P=0.006)。

2.4 復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移后生存率與分子分型的相關性 Log-rank檢驗進行各分型乳腺癌無進展生存比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.014，P=0.171)。見圖1。

圖1 各分型無進展生存曲線

3 討論

分子分型是影響乳腺癌患者預后的重要因素之一[2]，本研究中，Triple Negative型和HER-2 enrich型乳腺癌患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著高于Luminal型患者。但既往多數(shù)研究僅僅做出不同分型乳腺癌預后的分析，但沒有進行細化對比分析，本研究對不同分子分型乳腺癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移特點進行了細化分析。

骨是乳腺癌術后最常見的轉(zhuǎn)移部位，也是最早轉(zhuǎn)移的部位之一[3，7]。本研究表明Luminal型乳腺癌更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，但各分型乳腺癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的時間相似。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是影響預后重要因素之一[4,6]，HER-2 enrich型乳腺癌較其他類型乳腺癌更易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移[3]。本研究中HER-2 enrich型乳腺癌最易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，其次是Luminal B型，且更傾向早期發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(P<0.000 1)，半數(shù)無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移生存期僅為20個月。

乳腺癌術后僅10%～30%的患者會最終發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移[8]。腦轉(zhuǎn)移患者的總體預后較差，中位生存期僅7～8個月。不同亞型的乳腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后預后不同[3]，三陰性預后最差[8]。腦部為首發(fā)轉(zhuǎn)移灶的乳腺癌較少見，但在已發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中腦轉(zhuǎn)移常見，又以HER-2 enrich型及Triple Negative型乳腺癌轉(zhuǎn)移風險最高[3]。本研究由于腦轉(zhuǎn)移樣本例數(shù)過少，未進行腦轉(zhuǎn)移生存率比較，有待收集整理樣本進一步研究。

轉(zhuǎn)移灶的多少與預后顯著相關[6]。本研究HER-2 enrich型及Triple Negative型易存在多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，但差異無統(tǒng)計學意義。

本研究中Luminal A型變異率最高，HER-2 enrich變異率最低，差異有統(tǒng)計學意義。乳腺癌存在異質(zhì)性，ER、PR及Her-2狀態(tài)在發(fā)展過程中均有可能改變，轉(zhuǎn)移部位的分型與復發(fā)轉(zhuǎn)移后患者的生存顯著相關[5]。王英哲等[9]研究顯示復發(fā)轉(zhuǎn)移后 ER、PR存在陰轉(zhuǎn)率均高于陽轉(zhuǎn)率，Her-2陽轉(zhuǎn)率高于陰轉(zhuǎn)率。原因可能是激素受體存在較高陽轉(zhuǎn)陰、而Her-2 的陰轉(zhuǎn)率較低的緣故。本研究各型間分型改變比例過高尤其是Luminal A型乳腺癌，可能與結(jié)果的判讀及分型的界定相關。

無進展生存期與多種臨床病理及治療因素相關，如轉(zhuǎn)移后的分型[5]。本研究單因素分析顯示，復發(fā)轉(zhuǎn)移后的乳腺癌無進展生存期與原發(fā)灶分型不存在明顯相關性。

本研究表明乳腺癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移特點與分子分型存在顯著相關性，為通過分子分型預測腫瘤復發(fā)的時間及位置提供理論依據(jù)，對乳腺癌術后復發(fā)的患者進行個體化篩查及治療有重要意義。但尚有諸多局限之處：①本研究為單中心回顧性研究，患者可能存在就診偏倚；②本研究僅分析在院狀態(tài)患者，未納入院外患者或放棄治療的患者，可能造成數(shù)據(jù)分析的不準確性。因此，后期需要在繼續(xù)研究的同時，聯(lián)合多家醫(yī)院開展多中心研究，同時加入隨訪不在院狀態(tài)患者進行分析。

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Correlation between the characteristics of recurrence, metastasis and molecular subtypes of breast cancer

Zhang Ying, Xu Bin, Liu Hui, Shao Yingbo, Chen Qi, Liu Chaojun, He Yaning

(DepartmentofMammaryGland,theAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity/HenanCancerHospital,Zhengzhou450008,China.)

Objective To explore the correlation between the characteristics of recurrence, metastasis and molecular subtypes of breast cancer, and to provide a theoretical basis for the treatment of recurrent and metastatic of breast cancer and predict prognosis. Methods The clinical data of 190 patients with recurrent and metastatic breast cancer were retrospectively analyzed. The correlation between the characteristics of recurrence, metastasis (including diseased region, lesion number, aberration rate and survival rate) and molecular subtypes of breast cancer was statistically analyzed. Results The breast cancer of Luminal type was prone to bone metastasis (P<0.001), and HER-2 enrich and triple-negative breast cancer was prone to visceral metastasis (P<0.05). HER-2 enrich and triple-negative breast cancer were prone to multiple metastases, but the difference was not statistically significant (P>0.05). The aberration rate of Luminal A was the highest, and the aberration rate of HER-2 enrich was the lowest, and the difference was statistically significant (P<0.05). Prognostic analysis showed that there was no statistical difference in progression-free survival among different molecular subtypes of advanced breast cancer (P>0.05). Conclusion The recurrence and metastasis of breast cancer is closely related to the molecular subtypes of primary foci. Molecular subtype can be used as a basis for predicting the prognosis of patients.

molecular subtype; breast cancer; recurrence; metastasis

劉慧，E-mail：liuhui691221@163.com。

R 739.9

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.03.004

2016-03-26)