范莉莉，王 婷，王 佐

不同劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床療效研究

范莉莉，王 婷，王 佐*

目的 評(píng)估不同劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床療效。方法 選取2014年1月—2016年3月蕪湖市第一人民醫(yī)院新生兒科收治的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒48例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為低劑量組和高劑量組，每組24例。若呼吸暫停發(fā)作≥3次/d則應(yīng)用枸櫞酸咖啡因(意大利凱西制藥公司，生產(chǎn)批號(hào)：13512)治療，低劑量組首劑量20 mg/kg，24 h后維持量為5 mg/kg，1次/d靜脈注射；高劑量組首劑量20 mg/kg，24 h后維持量為10 mg/kg，1次/d靜脈注射，兩組均在呼吸暫停消失后平均(7±3)d停藥。比較兩組治療效果(包括治療有效率、撤機(jī)成功率及用藥期間機(jī)械通氣時(shí)間、氧暴露時(shí)間)、臨床結(jié)局(包括院內(nèi)死亡、支氣管肺發(fā)育不良、住院時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常)及不良反應(yīng)(心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受、便秘、貧血、腹脹、電解質(zhì)紊亂)發(fā)生率。結(jié)果 兩組性別、胎齡、體質(zhì)量、分娩方式、咖啡因開始時(shí)間、咖啡因維持時(shí)間、基礎(chǔ)呼吸支持間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高劑量組治療有效率、撤機(jī)成功率均高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組機(jī)械通氣時(shí)間、氧暴露時(shí)間間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組院內(nèi)死亡率、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率、住院時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受、便秘、貧血、腹脹、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 枸櫞酸咖啡因每日維持量10 mg/kg較每日維持量5 mg/kg更能提高早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效和撤機(jī)成功率，同時(shí)也不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床推廣。

嬰兒,早產(chǎn)；呼吸暫停；咖啡因；治療結(jié)果

范莉莉，王婷，王佐.不同劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床療效研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(10)：1204-1207.[www.chinagp.net]

FAN L L,WANG T,WANG Z.Clinical effects of different dosage of caffeine therapy for premature infants with primary apnea[J].Chinese General Practice，2017，20(10)：1204-1207.

早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停發(fā)生率為20%～30%，胎齡越小、體質(zhì)量越低其發(fā)生率越高。胎齡34～35周的早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率為7%，極低出生體質(zhì)量?jī)嚎蛇_(dá)50%，出生質(zhì)量<1 000 g的早產(chǎn)兒發(fā)生率為84%[1]。反復(fù)、長(zhǎng)時(shí)間的呼吸暫停發(fā)作可導(dǎo)致早產(chǎn)兒的低氧血癥、低氧性腦損傷、呼吸衰竭、肺出血，乃至死亡，存活者也可遺留不同程度的神經(jīng)發(fā)育損害[2]?？Х纫蛟跉W美國(guó)家早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療指南中已是第一線藥物，具有良好的臨床效果[3]?？Х纫蛟谖覈?guó)從2013年開始使用，但在實(shí)際工作中用藥劑量尚未標(biāo)準(zhǔn)化。本研究旨在評(píng)估兩種劑量的咖啡因在治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停中的臨床療效及安全性，以期為臨床醫(yī)生選擇合適劑量的咖啡因治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 蕪湖市第一人民醫(yī)院于2014年1月引進(jìn)枸櫞酸咖啡因。本研究選取2014年1月—2016年3月本院新生兒科收治的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡<37周；(2)均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》中原發(fā)性呼吸暫停的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即早產(chǎn)兒呼吸暫停時(shí)間>20 s，或呼吸停止時(shí)間≤20 s但伴有心率<100次/min或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下[4]；(3)均進(jìn)行咖啡因維持治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒治療3 d內(nèi)出現(xiàn)呼吸暫停以外的嚴(yán)重疾病，如顱內(nèi)出血、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重感染、壞死性腸炎等。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為低劑量組和高劑量組，每組24例。本研究經(jīng)蕪湖市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 兩組患兒均置于新生兒暖箱，常規(guī)心電監(jiān)護(hù)。積極治療原發(fā)病，補(bǔ)充液體，糾正電解質(zhì)及酸堿平衡，維持血壓、血糖、血?dú)獾鹊姆€(wěn)定。呼吸暫停發(fā)生后采取托背、刺激足底、給氧并保持呼吸道通暢治療。若呼吸暫停發(fā)作≥3次/d則應(yīng)用枸櫞酸咖啡因(意大利凱西制藥公司，生產(chǎn)批號(hào)：13512)治療，低劑量組首劑量20 mg/kg，24 h后維持量為5 mg/kg，1次/d靜脈注射；高劑量組首劑量20 mg/kg，24 h后維持量為10 mg/kg，1次/d靜脈注射，兩組均在呼吸暫停消失后平均(7±3)d停藥。治療期間如呼吸暫停仍頻發(fā)者，給予經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣或有創(chuàng)機(jī)械通氣治療。

1.2.2 資料收集 記錄患兒的性別、胎齡、體質(zhì)量、分娩方式、咖啡因開始時(shí)間、咖啡因維持時(shí)間、基礎(chǔ)呼吸支持情況(包括吸氧支持、機(jī)械通氣)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、胎齡、體質(zhì)量、分娩方式、咖啡因開始時(shí)間、咖啡因維持時(shí)間、基礎(chǔ)呼吸支持間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 兩組治療有效率、撤機(jī)成功率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而機(jī)械通氣時(shí)間、氧暴露時(shí)間間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.3 兩組臨床結(jié)局比較 兩組院內(nèi)死亡率、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率、住院時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受、便秘、貧血、腹脹、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

表1 兩組一般資料比較

注：a為χ2值

表2 兩組治療效果比較

注：-代表采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，無(wú)統(tǒng)計(jì)量值

表3 兩組臨床結(jié)局比較

注：-代表采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，無(wú)統(tǒng)計(jì)量值；a為采用Fisher確切概率法

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)〕

注：均采用Fisher確切概率法

3 討論

咖啡因?qū)儆诩谆S嘌呤類藥物。甲基黃嘌呤類藥物是兩種腺苷受體非特異性拮抗劑，通過(guò)非特異性阻斷腺苷A1及A2a受體，導(dǎo)致去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿與谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)釋放。腺苷受體主要存在于大腦、心臟、血管、腎臟、胃腸道及呼吸系統(tǒng)?？Х纫蛲ㄟ^(guò)刺激延髓呼吸中樞，增加二氧化碳敏感性，提高患兒呼吸頻率，增加每分鐘通氣量；增強(qiáng)膈肌運(yùn)動(dòng)功能，避免膈肌疲勞，提高呼吸肌運(yùn)動(dòng)力；同時(shí)增強(qiáng)心肌收縮力，增加心搏出量，提高氧合作用；增快神經(jīng)沖動(dòng)傳遞，減少快速動(dòng)眼睡眠，從而避免原發(fā)性呼吸暫停的發(fā)生[7]。

枸櫞酸咖啡因不良反應(yīng)少，可口服也可靜脈給藥，脂溶性高，滲透入腦脊液更迅速，對(duì)氨茶堿不耐受的患兒有效?？Х纫蛴行е委焺┝颗c中毒量相差大，血漿藥物水平波動(dòng)范圍小，無(wú)劑量依賴性，不需要進(jìn)行血漿咖啡因水平的常規(guī)監(jiān)測(cè)，因而臨床使用較為安全[8]。我國(guó)從2013年開始使用，但在實(shí)際工作中用藥劑量尚未標(biāo)準(zhǔn)化。何種維持量為安全范圍？其藥物的不良反應(yīng)是否隨著劑量的增加而增多？美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停的劑量規(guī)定為：首劑量20 mg/kg(10 mg/kg咖啡因)，繼之以1次/d、5 mg/kg的維持量[9]。2003年STEER等[10]研究比較30、15、3 mg/kg咖啡因首劑量，24 h后采用半量作為維持量，前兩組呼吸暫停次數(shù)明顯減少。國(guó)內(nèi)趙穎等[5]報(bào)道櫞酸咖啡因的首劑量為20 mg/kg、每日維持量為15 mg/kg時(shí)既可有效提高早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率與低劑量組相比未見明顯差異。但咖啡因劑量并非越高越好，袁琳等[11]研究報(bào)道采用首劑量25 mg/kg，早產(chǎn)兒大腦動(dòng)脈血流減少接近20%，而首劑量10 mg/kg，用藥4 h后大腦動(dòng)脈血流恢復(fù)。目前早產(chǎn)兒出生后早期多采用每日5～8 mg/kg的維持量，偶爾會(huì)采用10 mg/kg的維持量，維持量最高至20 mg/kg[12]。國(guó)外MOHAMMED等[13]報(bào)道，患兒使用高劑量枸櫞酸咖啡因(首劑量40 mg/kg，每日維持量20 mg/kg)比使用低劑量枸櫞酸咖啡因(首劑量20 mg/kg。每日維持量10 mg/kg)更易于發(fā)生心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)。以上資料表明，咖啡因治療劑量安全范圍較大，但高劑量雖可降低呼吸暫停發(fā)生率同時(shí)可增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究選取5 mg/kg和10 mg/kg兩種枸櫞酸咖啡因劑量進(jìn)行比較，以探討治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生率間有無(wú)差異，以更好地指導(dǎo)臨床用藥。高劑量組首劑量與低劑量組相同，每日維持量低劑量組為5 mg/kg，高劑量組為10 mg/kg。本研究中兩組患兒一般資料具有可比性。經(jīng)過(guò)對(duì)兩種劑量咖啡因治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，高劑量組治療有效率明顯高于低劑量組(83.3%比54.2%)，說(shuō)明提高咖啡因每日維持量可使患兒原發(fā)性呼吸暫停緩解更快，但高劑量組咖啡因與低劑量組咖啡因在使用時(shí)間上無(wú)明顯差異。同時(shí)發(fā)現(xiàn)高劑量組與低劑量組相比明顯提高了撤機(jī)成功率(70.8%比37.5%)。但本研究并未發(fā)現(xiàn)兩組機(jī)械通氣時(shí)間與氧暴露時(shí)間間的差異，并且對(duì)兩組早產(chǎn)兒不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，兩組心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受、便秘、貧血、腹脹、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率間均無(wú)差異，通過(guò)考察兩組患兒的臨床結(jié)局，包括院內(nèi)死亡、住院時(shí)間、是否有支氣管肺發(fā)育不良和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等合并癥，均未發(fā)現(xiàn)兩組間的差異。這與GRAY等[14]、趙穎等[5]的報(bào)道一致。這些數(shù)據(jù)表明本研究所使用的10mg/kg維持量不會(huì)影響患兒的臨床結(jié)局。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因每日維持量10 mg/kg較每日維持量5 mg/kg更能提高早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效和撤機(jī)成功率，同時(shí)也不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床推廣。但本研究樣本量較少，期待有多中心大樣本的進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：范莉莉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集、結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文及中英文修訂；王婷進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；王佐負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Clinical Effects of Different Dosage of Caffeine Therapy for Premature Infants with Primary Apnea

FANLi-li,WANGTing,WANGZuo*

NeonatalDepartment,WuhuNo.1People′sHospital,Wuhu241000,China

*Correspondingauthor:WANGZuo,Professor;E-mail:1687795537@qq.com

Objective To evaluate the clinical effects of different dosage of caffeine therapy for premature infants with primary apnea.Methods Forty-eight premature infants with primary apnea admittd in Wuhu No.1 People′s Hospital from January 2014 to March 2016 were selected and divided into low-dose group (n=24) and high-dose group (n=24) according to the random number table method.The subjects were treated with caffeine citrate (Chiesi Farmaceutici,batch Number:13512) if apnea occurs 3 times or more a day.The low-dose group took a dose of 20 mg/kg for the first time,maintenance dose of 5 mg/kg after 24 hours,and received intravenous injection once a day;while the high-dose group took a dose of 20 mg/kg for the first time,maintenance dose of 10 mg/kg after 24 hours,and received intravenous injection once a day.Both groups were discontinued drugs (7±3) days after the disappearance of apnea.The treatment effects (including treatment efficiency,success rate of withdrawing respirator and the mechanical ventilation time,oxygen exposure duration during medication),clinical outcomes (including hospital death,bronchopulmonary dysplasia,hospital stay,neurological dysplasia) and occurrence of adverse reactions (tachycardia,feeding intolerance,constipation,anemia,abdominal distension,electrolyte imbalance) of patients in the two groups were compared.Results There were no significant differences in gender,gestational age,body weight,mode of delivery,initiation time of caffeine,maintenance time of caffeine and basic respiratory support between the two groups (P>0.05).The effective rate of treatment and success rate of withdrawing respirator in the high-dose group were significantly higher than those in the low-dose group (P<0.05),while mechanical ventilation time and oxygen exposure duration were not significantly different between the two groups (P>0.05).There was no significant difference in the hospital death,incidence of bronchopulmonary dysplasia,hospital stay,and incidence of neurological dysplasia between the two groups (P>0.05).There was no significant difference in the incidence of tachycardia,feeding intolerance,constipation,anemia,abdominal distension,and electrolyte imbalance (P>0.05).Conclusion Compared with daily maintenance dose of caffeine citrate of 5 mg/kg,the daily maintenance dose of 10 mg/kg can better improve the efficacy of premature children with primary apnea and success rate of withdrawing respirator,and at the same time will not increase the incidence of adverse reactions.Therefore,it is worthy of clinical promotion.

Infant,premature;Apnea;Caffeine;Treatment outcome

R 725.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.10.013

2016-11-22；

2017-02-18)

241000安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院新生兒科

*通信作者：王佐，教授；E-mail：1687795537@qq.com