周浩彤，王友蓮

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變的影響因素研究

周浩彤，王友蓮*

目的 探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)合并肺間質(zhì)病變(ILD)的影響因素。方法 選取2013年6月—2016年2月在江西省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院治療的RA患者349例，根據(jù)高分辨率CT(HRCT)檢查結(jié)果分為RA組和RA合并ILD組(RA-ILD組)。記錄并比較兩組患者的一般資料、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)及肺功能指標(biāo)。結(jié)果 349例RA患者中，合并ILD 69例(19.8%)。RA-ILD患者的主要呼吸道癥狀為活動(dòng)后干咳及呼吸困難，主要HRCT異常表現(xiàn)為毛玻璃樣改變、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。RA-ILD組患者男性比例、平均年齡、吸煙率、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度評(píng)分(DAS28)高于RA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。RA-ILD組患者類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗-CCP抗體)、葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶(GPI)高于RA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原、D-二聚體、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。共68例患者進(jìn)行了肺功能檢查，RA-ILD組患者一氧化碳彌散量(DLCO)、肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣末容積(FEV1)低于RA組，通氣功能障礙發(fā)生率、彌散功能減退發(fā)生率高于RA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者第1秒用力呼氣末容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)、小氣道功能障礙發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、DAS28、GPI是RA合并ILD的影響因素(P<0.05)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，DLCO與年齡、DAS28、GPI均無線性相關(guān)關(guān)系(P>0.05)。結(jié)論 ILD是RA患者的常見合并癥，高齡、高疾病活動(dòng)度、高滴度GPI是其危險(xiǎn)因素。早期行HRCT檢查有助于疾病的及早診斷和治療，肺功能DLCO測定也對(duì)早期診斷ILD有一定參考價(jià)值。

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；肺疾病，間質(zhì)性；影響因素分析

周浩彤，王友蓮.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變的影響因素研究 [J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(10)：1191-1195.[www.chinagp.net]

ZHOU H T,WANG Y L.Influencing factors of patients with rheumatoid arthritis combined with interstitial lung disease [J].Chinese General Practice，2017，20(10)：1191-1195.

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以慢性、對(duì)稱性、破壞性多關(guān)節(jié)滑膜炎為特征，在一般人群中的發(fā)病率為0.5%～2.0%[1]。近50%的RA患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，可累及皮膚、眼、心臟、肺、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等[2]，其中肺部是最為常見的累及部位，累及率高達(dá)67%[3]。肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)是RA肺部疾病中較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，可使患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[4]。ILD是一組累及肺間質(zhì)的炎性疾病，也可累及肺泡壁、小氣道及微血管[5]。RA合并ILD是從亞臨床炎癥發(fā)展至終末期肺纖維化，約半數(shù)的RA合并ILD患者出現(xiàn)在RA發(fā)病時(shí)或發(fā)病后3年內(nèi)[6]。由于RA合并ILD的早期無明顯臨床癥狀，故確診非常困難。高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)對(duì)檢測早期肺實(shí)質(zhì)疾病和小氣道疾病具有極高的靈敏度，尤其是在ILD患者中[7]。本研究旨在探討RA合并ILD的影響因素，以為此類患者的及早診斷和治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年6月—2016年2月在江西省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院治療的RA患者349例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)修訂的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)入院期間行HRCT檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有除RA外的其他自身免疫性疾病史；(2)有除ILD外的其他肺部疾病史，如肺部感染、慢性肺部疾病、肺部腫瘤等；(3)伴藥物(如胺碘酮)導(dǎo)致的肺部病變；(4)伴慢性心、肝、腎功能不全，或其他系統(tǒng)腫瘤；(5)妊娠或準(zhǔn)備妊娠。本研究通過了江西省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，納入患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 研究方法 根據(jù)HRCT檢查結(jié)果，參照2010年美國胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ATS/ERS)制定的ILD診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，將納入患者分為RA組(n=280)和RA合并ILD組(RA-ILD組，n=69)。

1.2.1 一般資料收集 通過查閱病歷的方法收集納入患者的一般資料，包括患者姓名、性別、年齡、吸煙史(以≥200～400支/年為吸煙)、病程、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度評(píng)分(DAS28)。其中DAS28包括關(guān)節(jié)觸痛數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、受試者疼痛狀況評(píng)分4個(gè)條目，以>5.1分為疾病活動(dòng)、<3.2分為疾病活動(dòng)度低、<2.6分為疾病緩解[10]。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測均由本院檢驗(yàn)科完成，其中ESR采用魏氏法，類風(fēng)濕因子(RF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)采用免疫比濁法，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗-CCP抗體)、葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶(GPI)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)，纖維蛋白原、D-二聚體采用日本希森美康CS-5100全自動(dòng)凝血分析儀。

1.2.3 肺功能檢查 采用德國康訊Ganshorn PowerCube肺功能儀檢測患者肺功能，包括一氧化碳彌散量(DLCO)、肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣末容積(FEV1)、第1秒用力呼氣末容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。根據(jù)2005年ATS/ERS制定的肺功能聯(lián)合指南，判斷是否存在通氣功能障礙、小氣道功能障礙、彌散功能減退[11]。

2 結(jié)果

2.1 RA患者合并ILD情況 349例RA患者中，合并ILD 69例(19.8%)。RA合并ILD患者的主要呼吸道癥狀為活動(dòng)后干咳及呼吸困難，常見HRCT異常表現(xiàn)為小葉間隔增厚、毛玻璃樣改變、蜂窩狀改變及網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影，以雙下肺受累為主，其中毛玻璃樣改變、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影為主要表現(xiàn)。

2.2 兩組患者一般資料比較 兩組患者男性比例、平均年齡、吸煙率、DAS28比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：RA=類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，ILD=肺間質(zhì)病變，DAS28=類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度評(píng)分；a為t值

2.3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較 兩組患者RF、抗-CCP抗體、GPI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者ESR、CRP、纖維蛋白原、D-二聚體、IgG、IgA、IgM比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.4 兩組患者肺功能指標(biāo)比較 共68例患者進(jìn)行了肺功能檢查，其中RA組37例，RA-ILD組31例。兩組患者DLCO、VC、FVC、FEV1、通氣功能障礙發(fā)生率、彌散功能減退發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者FEV1/FVC、小氣道功能障礙發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

2.5 RA合并ILD年齡、DAS28、GPI的多因素Logistic回歸分析 以是否合并ILD為因變量(賦值：否=0，是=1)，以表1、2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量(賦值：性別，男=0，女=1；吸煙，否=0，是=1；其他指標(biāo)均以實(shí)際值納入)，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、DAS28、GPI是RA合并ILD的影響因素(P<0.05，見表4)。

2.6 RA-ILD組患者DLCO與年齡、DAS28、GPI的相關(guān)性分析 對(duì)31例RA-ILD組患者DLCO與年齡、DAS28、GPI進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。結(jié)果顯示，DLCO與年齡、DAS28、GPI均無線性相關(guān)關(guān)系(r值分別為-0.023、0.179、-0.337，P>0.05)。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較

注：ESR=紅細(xì)胞沉降率，RF=類風(fēng)濕因子，CRP=C反應(yīng)蛋白，抗-CCP抗體=抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，GPI=葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶，IgG=免疫球蛋白G，IgA=免疫球蛋白A，IgM=免疫球蛋白M；a為Z值

表3 兩組患者肺功能指標(biāo)比較

注：DLCO=一氧化碳彌散量，VC=肺活量，F(xiàn)VC=用力肺活量，F(xiàn)EV1=第1秒用力呼吸末容積，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼吸末容積與用力肺活量比值；a為t值；DLCO、VC、FVC、FEV1數(shù)據(jù)均為與預(yù)計(jì)值的百分比

表4 RA合并ILD影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of RA combined with ILD

自變量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性別0.1460.5740.0640.8001.157(0.375,3.566)年齡0.0640.02010.0310.0021.066(1.025,1.109)吸煙1.1500.7442.3910.1223.158(0.735,13.564)DAS280.4960.2175.2110.0221.642(1.073,2.513)RF1.491×10-41.580×10-40.8910.34510.001×10-1(9.998×10-1,10.004×10-1)抗-CCP抗體4.133×10-44.932×10-40.7020.4021.000(0.999,1.001)GPI 0.4430.1419.8360.0021.557(1.181,2.053)常量-9.9252.24119.621<0.0014.895×10-5

3 討論

肺部病變是RA關(guān)節(jié)外表現(xiàn)最為常見的并發(fā)癥，其表現(xiàn)各不相同，包括氣道、肺實(shí)質(zhì)、血管及胸膜疾病，ILD是其中最嚴(yán)重的，也是RA患者的主要死因之一[5]。本研究中ILD在RA患者的HRCT檢出率為19.8%，高于BONGARTZ等[4]報(bào)道的7.7%，但低于GILES等[12]報(bào)道的33%，主要原因?yàn)樵摬〉陌l(fā)病率受診斷標(biāo)準(zhǔn)、方法及研究人口的影響。而尸檢的研究結(jié)果顯示，RA合并ILD的發(fā)生率高達(dá)35%[13]。HRCT可以提供早期識(shí)別ILD的靈敏方法[8]，如毛玻璃樣改變、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影，這也是本研究中檢測到的常見異常表現(xiàn)。RA合并ILD早期無明顯癥狀且患者預(yù)后差，因此對(duì)于疑似合并ILD的RA患者應(yīng)早期行HRCT檢查。另外，外科肺活檢仍然是ILD的診斷金標(biāo)準(zhǔn)[14]，但其為侵入性方法，不主張?jiān)谠缙跓o癥狀患者中使用。

目前，RA合并ILD的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素仍有待闡明。有研究報(bào)道，男性、高齡、吸煙、高疾病活動(dòng)程度、高滴度RF，高滴度抗-CCP抗體是RA合并ILD的危險(xiǎn)因素[4，15-18]。本研究結(jié)果顯示，RA-ILD組男性患者比例、平均年齡、吸煙率、DAS28、RF、抗-CCP抗體、GPI高于RA組，且年齡、DAS28、GPI是RA合并ILD的影響因素，與上述既往研究結(jié)果相符。

RF是由B細(xì)胞產(chǎn)生的抗變性抗體，可與體內(nèi)變性抗原IgG結(jié)合形成穩(wěn)定的免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體途徑，引起肺血管炎性病變與氣道和肺泡壁損傷，導(dǎo)致肺不可逆的重構(gòu)形成ILD，表達(dá)高滴度RF的RA患者易發(fā)生ILD[15]。同時(shí)，近期研究結(jié)果表明，表達(dá)高滴度抗-CCP抗體與RA合并ILD相關(guān)，RA合并ILD患者肺內(nèi)存在的環(huán)瓜氨酸蛋白可能作為抗原，通過外源性或內(nèi)源性刺激產(chǎn)生抗-CCP抗體參與肺間質(zhì)損傷[16]。本研究中，RA-ILD組患者的RF、抗-CCP抗體高于RA組，但未發(fā)現(xiàn)RF、抗-CCP抗體是RA合并ILD的影響因素，其原因可能與本研究納入的樣本量較小及RF、抗-CCP抗體影響因素較多有關(guān)。

一項(xiàng)國外的研究結(jié)果表明，RA K/BxN模型小鼠通過轉(zhuǎn)基因編碼表達(dá)KRN T細(xì)胞受體，激活KRN T細(xì)胞將GPI呈遞給特異性B細(xì)胞，高親和性GPI-特異性B細(xì)胞在支氣管相關(guān)淋巴組織樣病變組織中優(yōu)先產(chǎn)生，而支氣管相關(guān)淋巴組織的發(fā)病率與ILD嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。但目前GPI導(dǎo)致RA合并ILD的作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究。

RA合并ILD患者的彌散功能減退主要由ILD引起彌散距離增加、通氣血流比例失調(diào)、肺毛細(xì)血管床和血流量減少等病理生理變化所致，是最早期也是最常見的肺部改變。肺功能DLCO測定主要反映了彌散功能，DLCO下降提示彌散功能減退，同時(shí)DLCO下降也被認(rèn)為是RA合并ILD最為靈敏的指標(biāo)[7]。本研究中RA-ILD組患者的DLCO與年齡、DAS28、GPI無線性相關(guān)關(guān)系，表明ILD嚴(yán)重程度不隨其危險(xiǎn)因素的升高而加重。進(jìn)行了肺功能檢查的31例RA-ILD患者中，83.9%出現(xiàn)了彌散功能減退，明顯高于RA組；同時(shí)RA-ILD組患者DLCO、VC、FVC、FEV1均低于RA組。故監(jiān)測早期無呼吸道癥狀RA患者的肺功能，尤其是DLCO，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)和診斷ILD有一定的參考價(jià)值[18]。

RA-ILD是RA常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，高齡、高疾病活動(dòng)度、高滴度GPI是其危險(xiǎn)因素，應(yīng)早期行HRCT檢查，以早期診斷和治療。另外，盡早行肺功能DLCO測定對(duì)早期診斷ILD具有一定參考價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：周浩彤進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)的收集、整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文并負(fù)責(zé)文章的中英文修訂；王友蓮進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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本文鏈接：

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，呈全球分布，病因尚不清楚，可能與細(xì)菌和病毒感染、遺傳、內(nèi)分泌、代謝、職業(yè)、心理和社會(huì)環(huán)境的差異、營養(yǎng)和地理因素等有關(guān)，以慢性、對(duì)稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。早期受累關(guān)節(jié)有疼痛、腫脹、功能下降，病變呈持續(xù)、反復(fù)發(fā)作的過程，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。RA的全身性表現(xiàn)除關(guān)節(jié)病變外，還有發(fā)熱、乏力、全身不適、心包炎、皮下結(jié)節(jié)、肺間質(zhì)病變、動(dòng)脈炎、周圍神經(jīng)病變等。

2009年10月17—21日在費(fèi)城召開的美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)年會(huì)上公布了最新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)由ACR與歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(EULAR)聯(lián)合提出，具體內(nèi)容包括：(1)受累關(guān)節(jié)(0～5分)：1個(gè)中大關(guān)節(jié)0分；2～10中大關(guān)節(jié)1分；1～3小關(guān)節(jié)2分；4～10小關(guān)節(jié)3分；>10個(gè)，至少1個(gè)為小關(guān)節(jié)5分。(2)血清學(xué)抗體檢查(0～3分)：類風(fēng)濕因子(RF)和抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體均陰性0分；RF或抗CCP抗體至少1項(xiàng)低滴度陽性2分；RF或抗CCP抗體至少1項(xiàng)高滴度陽性3分。(3)滑膜炎持續(xù)時(shí)間(0～1分)：<6周0分；6周1分。(4)急性期反應(yīng)物(0～1分)：C反應(yīng)蛋白(CRP)和紅細(xì)胞沉降率(ESR)均正常0分；CRP或ESR增高1分。以上4項(xiàng)累計(jì)最高評(píng)分6分或以上可以診斷RA。

(本刊編輯部整理)

(本文編輯：王鳳微)

Influencing Factors of Patients with Rheumatoid Arthritis Combined with Interstitial Lung Disease

ZHOUHao-tong,WANGYou-lian*

DepartmentofRheumatismandImmunology,JiangxiProvincialPeople′sHospital,Nanchang330006,China

*Correspondingauthor:WANGYou-lian,Chiefphysician,Mastersupervisor;E-mail:wyl5639@sina.com

Objective To explore influencing factors of patients with rheumatoid arthritis(RA) combined with interstitial lung disease(ILD).Methods A total of 349 patients with RA treated in Department of Rheumatism and Immunology of Jiangxi Provincial People′s Hospital from June 2013 to February 2016 were selected and divided into RA group and RA combined with ILD group(RA-ILD group) according to the detected results of high-resolution CT(HRCT).The general data,related laboratory testing indicators and pulmonary function indicators were recorded and compared between the two groups.Results Among the 349 patients with RA,69(19.8%) were combined with ILD.The main respiratory symptoms of RA-ILD patients were dry cough and dyspnea after the event,and the main abnormal performance of HRCT were groupd-glass opacity and reticular and nodular shadows.The proportion of males,mean age,smoking rate and RA disease activity score(DAS28) in RA-ILD group were significantly higher than those in RA group(P<0.05).There was no significant difference in the course of disease between two groups(P>0.05).The levels of rheumatoid factor(RF),anti-cyclic citrullinated peptide antibody(anti-CCP antibody) and glucose-6-phosphate isomerase(GPI) in RA-ILD group were significantly higher than those in RA group(P<0.05);the erythrocyte sedimentation rate(ESR),C-reactive protein(CRP),fibrinogen,D-dimer,immunoglobulin G(IgG),immunoglobulin A(IgA),and immunoglobulin M(IgM) were not significantly different between two groups(P>0.05).A total of 68 patients received pulmonary function tests.The carbon monoxide diffusing capacity(DLCO),vital capacity(VC),forced vital capacity(FVC),first-second forced expiratory volume(FEV1) in RA-ILD group were significantly lower than those in RA group(P<0.05);the incidence of ventilatory dysfunction and diffuse dysfunction in RA-ILD group were significantly higher than those in RA group(P<0.05);there was no significant difference in the incidence of FEV1/FVC ratio and small airway dysfunction between the two groups(P>0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that age,DAS28 and GPI were the influencing factors of RA combined with ILD(P<0.05).Pearson correlation analysis showed that DLCO had no linear correlation with age,DAS28 and GPI(P>0.05).Conclusion ILD is a common complication of patients with RA,and advanced age,high disease activity,high-titer GPI are its risk factors.Early HRCT examination is helpful for the early diagnosis and treatment of the disease and early DLCO diagnosis of lung function is also valuable for early diagnosis of ILD.

Arthritis,rheumatoid;Lung diseases,interstitial;Root cause analysis

R 593.22 R 563.13

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.10.010

2016-11-30；

2017-02-26)

330006 江西省南昌市，江西省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

*通信作者：王友蓮，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師；E-mail：wyl5639@sina.com