杜靜儀 吳詩寶

（華南師范大學生命科學學院 廣東廣州 510631）

1 阿爾茨海默病與興奮傳遞之間的聯系

人教版高中生物學教材必修3《穩(wěn)態(tài)與環(huán)境》第2章“動物和人體生命活動調節(jié)”第1節(jié)“神經系統(tǒng)的調節(jié)”包括了興奮在神經元間的傳遞內容。主要講解興奮通過突觸結構，由電信號轉為化學信號，即神經遞質從上一個神經元傳遞給下一個神經元的過程。中樞神經系統(tǒng)包括脊髓和腦，人的大腦有豐富的神經元，如果大腦神經元的興奮傳遞減弱，興奮傳遞受阻，導致人的認知、記憶及理解能力下降，甚至出現認知障礙、行為異常，最后發(fā)展為老年癡呆，即阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD），其發(fā)病原因與神經元損傷、凋亡及興奮在神經元間傳遞減弱相關，可以作為“興奮在神經元間的傳遞”內容的案例，聯系生活，啟發(fā)學生。

2 阿爾茨海默病發(fā)病機制

阿爾茨海默病（AD）于1906年首次由德國精神病學家和神經病理學家阿羅伊斯·阿爾茨海默發(fā)現，并以其名字命名。AD是一種慢性神經退行性疾病，高發(fā)于老年群體。20世紀中葉以來，全球人口老齡化加快，AD發(fā)病率增加，引起全球廣泛關注。AD主要臨床表現為記憶力逐漸減退、認知功能發(fā)生障礙、行為異常和社交障礙等［1］。AD的典型病理改變?yōu)閺V泛的神經元丟失導致腦組織萎縮，新皮層和海馬的神經元中神經纖維纏結，腦內有大量的淀粉樣蛋白沉積形成老年斑（senior patch，SP）［2］。AD發(fā)病機制復雜多樣，尚未完全研究透徹。目前存在多種發(fā)病機制假說，包括膽堿能神經元假說、Aβ毒性假說、Tau蛋白假說、免疫與炎癥學說、自由基損傷假說等，其中膽堿能神經元假說、Aβ毒性假說是解釋AD發(fā)病機制的經典學說。在20世紀70年代，膽堿能神經元假說是當時解釋AD疾病機制的主流。膽堿能神經元假說表明，AD患者的腦內有膽堿能神經元缺失和變形，中樞乙酰膽堿濃度不足，導致患者記憶力減退，進而引起記憶障礙、行為障礙等一系列臨床表現［3］。20世紀80年代，Aβ毒性假說在解釋AD發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用，Aβ被認為是AD發(fā)病機制的關鍵因素［4］。Aβ毒性假說認為的 β 淀粉蛋白（amyloid β-protein，Aβ）大量沉積形成老年斑，產生毒性，誘導神經元凋亡。

上述單一某種假說都不能完全闡述AD的病理生理過程，有研究表明這些假說機制相互交織，共同影響AD疾病的進程。Aβ可能誘發(fā)Tau蛋白過度磷酸化，Tau蛋白是神經元微管組成的重要蛋白分子，其主要功能與促進微管組裝和維持微管的穩(wěn)定性相關。異常過度磷酸化Tau蛋白以配對螺旋絲結構方式，形成神經原纖維纏結在神經元內積聚［5］。Aβ同時可能促進炎癥發(fā)生，加重氧化反應產生更多自由基，導致膽堿能神經元受損、凋亡，釋放的乙酰膽堿減少［6］。神經元死亡后不能通過存活細胞分裂取代，神經元損傷后，通常通過星形膠質細胞增殖填補，但功能無法恢復［7］。因此，大量膽堿能神經元病變、凋亡，無法再生，導致腦內乙酰膽堿濃度下降，興奮傳遞減弱甚至受阻，引發(fā)阿爾茨海默病。

3 阿爾茨海默病治療藥物

乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）是臨床上使用最為廣泛的阿爾茨海默病治療藥物。在正常情況下，神經元末梢釋放的乙酰膽堿刺激下一個神經元傳遞興奮，乙酰膽堿酯酶迅速水解作用后的乙酰膽堿，結束神經沖動的化學傳遞。AD患者腦內乙酰膽堿濃度水平低，在乙酰膽堿酯酶的迅速水解作用下，乙酰膽堿更難以傳遞，興奮下一個神經元。AChEI是通過抑制乙酰膽堿酯酶水解功能，降低乙酰膽堿酯酶水解速度，提高神經元突觸之間的乙酰膽堿濃度，從而加強膽堿能神經元的神經信號的化學傳遞，改善患者的記憶和認知功能。常用的AChEI抑制劑包括鹽酸多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲［8］。

但如果AD病情加重和膽堿能神經元丟失嚴重,患者自身產生的乙酰膽堿嚴重不足，AChEI的治療效果也會逐漸喪失。因此，針對乙酰膽堿酯酶抑制劑治療AD的不足，有多種影響AD疾病的藥物被提出，但是乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前唯一一類被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市的藥物，其他更多藥物處于臨床研究和開發(fā)階段。例如，毒蕈堿膽堿能1（M1）受體激動藥。研究發(fā)現，M1受體激動藥對AD模型動物的學習記憶缺損有明顯的改善作用，同時能減少腦內Aβ的沉積，減少神經元變性缺失［1］。此外，還有關于其他的發(fā)病機制學說提出具有研發(fā)前景的藥物。關于Aβ毒性假說、Tau蛋白假說，有提出相關的蛋白抑制劑：例如，BACE-1抑制劑（β-分泌酶裂解酶1抑制劑），中斷β淀粉樣蛋白在患者大腦中沉積；Tau蛋白聚集抑制劑：亞甲藍（MTC）；關于炎癥學說，提出非甾體抗炎藥物：布洛芬、尼美舒利等；還有關于自由基損傷學說提出抗氧化藥物：維生素E（VE）、銀杏葉提取物、鹽酸司來吉蘭等［1，8］。

根據阿爾茨海默病與神經元的興奮傳遞的聯系，阿爾茨海默病發(fā)病機制和治療藥物可以作為解釋興奮在神經元間傳遞的案例，加深學生對理論知識的理解。

［1］應俠,吳振,雷嚴,等.阿爾茨海默病的發(fā)病機制及治療藥物研究進展.中國藥房,2014(33):3152.

［2］黃克維．神經病理學.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1989:183．

［3］劉丹,張玉琦.阿爾茨海默病的發(fā)病機制及治療的研究進展.國際老年醫(yī)學雜志,2016,37(2):84.

［4］唐麗娜,許小明,李艷紅,等.阿爾茨海默病發(fā)病機制研究進展.中國老年學雜志,2016,36(10):2545.

［5］王建枝,田青.Tau蛋白過度磷酸化機制及其在阿爾茨海默病神經元變性中的作用.生物化學與生物物理進展,2012(8):771.

［6］張靜爽,王蓉.阿爾茨海默病發(fā)生機制的研究進展.首都醫(yī)科大學學報,2014(6):721.

［7］郝麗英，呂莉.藥物毒理學.北京：清華大學出版社，2011：84.

［8］張倩,李建濤,宋春霞,等.阿爾茨海默病治療藥物研究進展.中國老年學雜志,2015(8):2282.

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