杜靜儀 吳詩寶
(華南師范大學生命科學學院 廣東廣州 510631)
人教版高中生物學教材必修3《穩(wěn)態(tài)與環(huán)境》第2章“動物和人體生命活動調節(jié)”第1節(jié)“神經系統(tǒng)的調節(jié)”包括了興奮在神經元間的傳遞內容。主要講解興奮通過突觸結構,由電信號轉為化學信號,即神經遞質從上一個神經元傳遞給下一個神經元的過程。中樞神經系統(tǒng)包括脊髓和腦,人的大腦有豐富的神經元,如果大腦神經元的興奮傳遞減弱,興奮傳遞受阻,導致人的認知、記憶及理解能力下降,甚至出現認知障礙、行為異常,最后發(fā)展為老年癡呆,即阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD),其發(fā)病原因與神經元損傷、凋亡及興奮在神經元間傳遞減弱相關,可以作為“興奮在神經元間的傳遞”內容的案例,聯系生活,啟發(fā)學生。
阿爾茨海默病(AD)于1906年首次由德國精神病學家和神經病理學家阿羅伊斯·阿爾茨海默發(fā)現,并以其名字命名。AD是一種慢性神經退行性疾病,高發(fā)于老年群體。20世紀中葉以來,全球人口老齡化加快,AD發(fā)病率增加,引起全球廣泛關注。AD主要臨床表現為記憶力逐漸減退、認知功能發(fā)生障礙、行為異常和社交障礙等[1]。AD的典型病理改變?yōu)閺V泛的神經元丟失導致腦組織萎縮,新皮層和海馬的神經元中神經纖維纏結,腦內有大量的淀粉樣蛋白沉積形成老年斑(senior patch,SP)[2]。AD發(fā)病機制復雜多樣,尚未完全研究透徹。目前存在多種發(fā)病機制假說,包括膽堿能神經元假說、Aβ毒性假說、Tau蛋白假說、免疫與炎癥學說、自由基損傷假說等,其中膽堿能神經元假說、Aβ毒性假說是解釋AD發(fā)病機制的經典學說。在20世紀70年代,膽堿能神經元假說是當時解釋AD疾病機制的主流。膽堿能神經元假說表明,AD患者的腦內有膽堿能神經元缺失和變形,中樞乙酰膽堿濃度不足,導致患者記憶力減退,進而引起記憶障礙、行為障礙等一系列臨床表現[3]。20世紀80年代,Aβ毒性假說在解釋AD發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用,Aβ被認為是AD發(fā)病機制的關鍵因素[4]。Aβ毒性假說認為的 β 淀粉蛋白(amyloid β-protein,Aβ)大量沉積形成老年斑,產生毒性,誘導神經元凋亡。
上述單一某種假說都不能完全闡述AD的病理生理過程,有研究表明這些假說機制相互交織,共同影響AD疾病的進程。Aβ可能誘發(fā)Tau蛋白過度磷酸化,Tau蛋白是神經元微管組成的重要蛋白分子,其主要功能與促進微管組裝和維持微管的穩(wěn)定性相關。異常過度磷酸化Tau蛋白以配對螺旋絲結構方式,形成神經原纖維纏結在神經元內積聚[5]。Aβ同時可能促進炎癥發(fā)生,加重氧化反應產生更多自由基,導致膽堿能神經元受損、凋亡,釋放的乙酰膽堿減少[6]。神經元死亡后不能通過存活細胞分裂取代,神經元損傷后,通常通過星形膠質細胞增殖填補,但功能無法恢復[7]。因此,大量膽堿能神經元病變、凋亡,無法再生,導致腦內乙酰膽堿濃度下降,興奮傳遞減弱甚至受阻,引發(fā)阿爾茨海默病。
乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)是臨床上使用最為廣泛的阿爾茨海默病治療藥物。在正常情況下,神經元末梢釋放的乙酰膽堿刺激下一個神經元傳遞興奮,乙酰膽堿酯酶迅速水解作用后的乙酰膽堿,結束神經沖動的化學傳遞。AD患者腦內乙酰膽堿濃度水平低,在乙酰膽堿酯酶的迅速水解作用下,乙酰膽堿更難以傳遞,興奮下一個神經元。AChEI是通過抑制乙酰膽堿酯酶水解功能,降低乙酰膽堿酯酶水解速度,提高神經元突觸之間的乙酰膽堿濃度,從而加強膽堿能神經元的神經信號的化學傳遞,改善患者的記憶和認知功能。常用的AChEI抑制劑包括鹽酸多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲[8]。
但如果AD病情加重和膽堿能神經元丟失嚴重,患者自身產生的乙酰膽堿嚴重不足,AChEI的治療效果也會逐漸喪失。因此,針對乙酰膽堿酯酶抑制劑治療AD的不足,有多種影響AD疾病的藥物被提出,但是乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前唯一一類被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市的藥物,其他更多藥物處于臨床研究和開發(fā)階段。例如,毒蕈堿膽堿能1(M1)受體激動藥。研究發(fā)現,M1受體激動藥對AD模型動物的學習記憶缺損有明顯的改善作用,同時能減少腦內Aβ的沉積,減少神經元變性缺失[1]。此外,還有關于其他的發(fā)病機制學說提出具有研發(fā)前景的藥物。關于Aβ毒性假說、Tau蛋白假說,有提出相關的蛋白抑制劑:例如,BACE-1抑制劑(β-分泌酶裂解酶1抑制劑),中斷β淀粉樣蛋白在患者大腦中沉積;Tau蛋白聚集抑制劑:亞甲藍(MTC);關于炎癥學說,提出非甾體抗炎藥物:布洛芬、尼美舒利等;還有關于自由基損傷學說提出抗氧化藥物:維生素E(VE)、銀杏葉提取物、鹽酸司來吉蘭等[1,8]。
根據阿爾茨海默病與神經元的興奮傳遞的聯系,阿爾茨海默病發(fā)病機制和治療藥物可以作為解釋興奮在神經元間傳遞的案例,加深學生對理論知識的理解。
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