王妍，吳保鑫，馬正磊

利斯的明對無癡呆無抑郁帕金森病患者冷漠癥狀的影響

王妍，吳保鑫，馬正磊

目的：探索利斯的明是否影響經(jīng)多巴胺優(yōu)化治療的無癡呆、無抑郁帕金森?。≒D）患者的冷漠癥狀。方法：將30例中至重度的冷漠(經(jīng)多巴胺優(yōu)化治療)無癡呆、無抑郁PD患者隨機分為利斯的明組16例和對照組14例。2組均給予多巴胺優(yōu)化治療，利斯的明組給予重酒石酸卡巴拉汀膠囊。治療6個月，采用里爾情感淡漠分級評定量表(LARS)、工具性日常生活能力量表（IADL）和39項帕金森病生活質(zhì)量問卷(PDQ-39)評價冷漠程度，采用馬蒂斯癡呆量表(MDRS)評定認知功能，采用蒙哥馬利抑郁量表(MARDS)評定抑郁程度，采用愛潑沃斯思睡量表(ESS)評定嗜睡情況，采用統(tǒng)一帕金森病量表(UPDRS)評定運動功能。結(jié)果：治療6個月，利斯的明組冷漠的百分比為37%，明顯少于對照組的85%（P＜0.05）；與對照組相比，利斯的明組LARS評分從基線-11.5(-15/-7)到治療后-20.2(-25/-12)，明顯改善（P=0.031），其中求知欲和動作引發(fā)改善很多，而情感和自我意識的變化不明顯；利斯的明組IADL評分改善與對照組相比更明顯，但PDQ-39評分、MDRS評分、MADRS評分、ESS評分和UPDRS評分2組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論:利斯的明可改善患者的冷漠癥狀，但并未能改善患者的生活質(zhì)量。利斯的明可能是經(jīng)多巴胺優(yōu)化治療的無抑郁無癡呆伴中至重度冷漠的PD患者的一種新的治療選擇。

利斯的明；帕金森??；冷漠；癡呆

盡管給予優(yōu)化多巴胺治療，許多帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者仍常由冷漠向癡呆發(fā)展。在PD研究中，非運動癥狀幾乎發(fā)生于所有PD患者的整個病程中，且多數(shù)出現(xiàn)在運動癥狀出現(xiàn)之前[1]。而冷漠作為PD的獨立的精神癥狀[2]，在臨床上仍缺乏關(guān)注。其特點是缺乏興趣、主動性缺失、淡漠，可嚴重影響患者的日常生活活動。PD患者冷漠的患病率在17%至50%之間[3]，平均值為29%[4]。這種高患病率反映額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的參與，并且提示紋狀體腹側(cè)部分(即那些接受來自大腦皮質(zhì)邊緣輸入的區(qū)域)的功能障礙。冷漠與認知障礙相關(guān)聯(lián)而與運動癥狀無關(guān)，表明無運動環(huán)路的參與[4]。冷漠的神經(jīng)化學(xué)機制還有待明確。實際上，中樞多巴胺能系統(tǒng)的激勵作用常被提及[5,6]。“多巴胺冷漠”已經(jīng)在接受丘腦底核深部腦刺激(DBS STN)的PD患者描述。幾項研究均表明在冷漠的PD患者有多巴胺能邊緣皮質(zhì)的去神經(jīng)支配[6]和皮質(zhì)代謝減退[7]。然而，冷漠也可發(fā)生在優(yōu)化多巴胺治療的PD患者。冷漠在認知能力下降的PD患者更常見，甚至可能先于帕金森癡呆(PDD)[8]。此外，冷漠也時常發(fā)生在阿爾茨海默病(AD)，其中多巴胺能系統(tǒng)是相對未受影響的。Cummings和Back提出內(nèi)側(cè)額葉和邊緣膽堿能減少可能引起AD中的冷漠。臨床中膽堿酯酶抑制劑能夠改善AD冷漠癥狀，也支持該學(xué)說。因此，我們推斷膽堿酯酶抑制劑(如利斯的明)可能會補償PD患者邊緣和相關(guān)聯(lián)的皮質(zhì)額葉中受損的膽堿能傳遞，從而緩解PD的冷漠癥狀。本研究的目的是評估利斯的明6個月的治療對無癡呆、無抑郁并且接受優(yōu)化多巴胺治療的PD患者冷漠癥狀的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇30例根據(jù)Gibb’s標準[9]確診為PD，盡管優(yōu)化多巴胺能治療，根據(jù)2009年診斷標準[10]仍有中至重度與冷漠相關(guān)的運動和/或非運動癥狀的患者作為研究對象。關(guān)于多巴胺能優(yōu)化治療，有以下調(diào)整方案：①在沒有應(yīng)用多巴胺D2和D3受體激動劑(DA)的PD患者中增加了DA(普拉克索或羅匹尼羅)治療；②DA攝入時，劑量增加到最大推薦劑量；③當DA禁忌或已采取最大推薦劑量，左旋多巴劑量被增加了33%。多巴胺優(yōu)化治療后，冷漠被重新評估。在最后一次治療方案調(diào)整后3個月，里爾情感淡漠分級評定量表(Lille apathy rating scale，LARS)評分仍無變化時，此治療被認為是最優(yōu)化的治療。其他抗帕金森病治療在整個研究過程中維持不變。排除標準包括：根據(jù)運動障礙協(xié)會標準[11]診斷為癡呆，精神疾病，抑郁，多巴胺冷漠(已知頻繁在接受低劑量左旋多巴治療的早期PD患者，晚期PD患者，或在未接受多巴胺激動劑的PD患者)，腦深部刺激不到2年，嚴重或不穩(wěn)定的醫(yī)療條件(特別是心肌梗死，心絞痛，房室傳導(dǎo)阻滯，心臟衰竭和肝功能衰竭，持續(xù)的擬膽堿藥或氨基甲酸酯衍生物治療以及年齡80歲以上者)。30例患者隨機分為對照組14例和利斯的明組16例。2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

1.2 治療方法

2組均給予多巴胺能優(yōu)化治療。利斯的明組給予重酒石酸卡巴拉汀膠囊[諾華制藥（Novartis Farmaceutica S.A.），注冊證號H20130080，規(guī)格：6 mg]，維持劑量為9.0 mg/d，在維持劑量耐受性差的情況下減少到4.5 mg/d，如果可能的話，2周后返回到9.0 mg/d。2組均治療6個月。

1.3 評價標準

冷漠的評價主要是采用LARS，LARS評分從－36(無冷漠)至+36(極端冷漠)。冷漠的日常評估是工具性日常生活能力量表（instrumental activity of daily living，IADL）(低=更好)和39項帕金森病生活質(zhì)量問卷(Parkinson disease quality of life questionnaire，PDQ-39)(高=越好)。采用馬蒂斯癡呆量表(Mattis dementia rating scale，MDRS)(高=越好)評定認知功能，采用蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale，MARDS)(低=更好)評定抑郁程度，采用愛潑沃斯思睡量表(Epworth sleeping scale，ESS)(低=更好)評定嗜睡情況，采用統(tǒng)一帕金森病量表(unified Parkinson disease rating scale，UPDRS)(低=更好)評定運動功能。每個患者的一般健康狀況、體重、俯臥和站立收縮壓和舒張壓，心率和心電圖每3個月被隨機評估1次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以(x±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 2組患者一般資料比較

2 結(jié)果

治療6個月，利斯的明組冷漠的百分比為37%，明顯少于對照組的85%（P＜0.05）；與對照組相比，利斯的明組LARS評分從基線－11.5(－15/－7)到治療后－20.2(－25/－12)，明顯改善（P= 0.031），其中求知欲和動作引發(fā)改善很多，而情感和自我意識的變化不明顯；利斯的明組IADL評分改善與對照組相比更明顯，但PDQ-39評分未見改善；2組MDRS評分都在正常范圍內(nèi)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而2組MADRS評分、ESS評分和UPDRS評分差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 2組治療前后各量表評分比較

3 討論

本研究結(jié)果顯示，利斯的明組和對照組相比，可改善PD患者的冷漠癥狀及注意力，但未能改善患者的生活質(zhì)量。其原因可能是冷漠嚴重程度的減少只是局部的和/或PD患者并不總是意識到冷漠癥狀；如果PD患者意識不到冷漠癥狀，我們就無法評估其改變。同時我們并沒有觀察到2組ESS評分和UPDRS評分有顯著差別的原因可能是：①無重癥患者，無預(yù)先存在的運動損傷，如靜止性震顫；②小樣本研究；③在研究開始前就有對運動癥狀的良好控制。而正如預(yù)期的那樣，LARS評分所代表的冷漠的“認知”和“行為”對膽堿能傳輸?shù)脑鰪姼鼮槊舾校乔楦袥]有顯著改善，這可能是由于情感與其他多個神經(jīng)傳遞系統(tǒng)相關(guān)[12]。

但是本研究也有其限制，主要是它的樣本太小。這其實是由于大量篩選的失敗。我們之所以選擇排除癡呆的冷漠患者，是因為癡呆癥狀可能會與冷漠癥狀重疊，而利斯的明對癡呆的影響極有可能影響我們判斷藥物對冷漠的療效[13]。盡管優(yōu)化多巴胺治療，以往的研究并未發(fā)現(xiàn)治療PD冷漠癥狀的方法。膽堿酯酶抑制劑改善冷漠癥狀的主要機制是影響邊緣紋狀體-額葉內(nèi)的膽堿能神經(jīng)傳遞，通過延緩膽堿能神經(jīng)元對釋放的乙酰膽堿降解而促進膽堿能神經(jīng)的活動，從而改善冷漠癥狀。因此，膽堿酯酶抑制劑也代表了對無癡呆中至重度冷漠的PD患者的一種新的治療選擇。本實驗表明利斯的明對LARS分數(shù)有改善，有減少冷漠嚴重程度的作用。

因此我們得出結(jié)論：利斯的明可能是接受優(yōu)化多巴胺能治療的無癡呆、無抑郁伴中至重度冷漠的PD患者的一種新的治療選擇。但是這個發(fā)現(xiàn)仍需要一些較大的臨床試驗來進一步證實。

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(本文編輯：雷琪)

表1 2組治療前后NIHSS、BI、SAS、SDS評分比較（分，x±s）

3 討論

急性腦梗死患者常有肢體癱瘓、失語及肢體麻木等癥狀，造成患者生活不能自理，需要家人幫助，患者在卒中后極易產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒，特別是重度抑郁，患者有自殺風險，嚴重影響患者及家人生活質(zhì)量[5]。文獻報道，急性腦梗死后癱瘓患者焦慮發(fā)病率達48%，抑郁發(fā)病率達50%[6]?；颊叱霈F(xiàn)焦慮抑郁狀態(tài)主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺功能異常有關(guān)[7]。艾司西酞普蘭是高選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，屬于臨床上常用安全有效抗抑郁藥物[8,9]，不良反應(yīng)少于其他抗抑郁藥物[10]。本研究顯示，口服艾司西酞普蘭4周后患者的神經(jīng)康復(fù)效果改善更明顯。相關(guān)報道稱腦卒中后提倡早期康復(fù)，即發(fā)病后2周內(nèi)患者生命體征穩(wěn)定后開始康復(fù)[11,12]。生物電反饋治療,對于腦梗死急性期的患者可促使外周神經(jīng)元及肌肉細胞處于正常興奮狀態(tài)，從而反饋刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活休眠細胞，重塑及代償受損神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能，從而有利于癱瘓肢體肌力的恢復(fù)，改善患者癱瘓肢體的預(yù)后[13]。

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（本文編輯：王晶）

R741;R741.5

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.02.020

沛縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科江蘇沛縣221600

2016-06-03

王妍wangyan771205@ 163.com