姜春蕾

依達拉奉、丙戊酸鈉聯(lián)合治療腦卒中后繼發(fā)性癲癇的療效

姜春蕾

目的：探討依達拉奉、丙戊酸鈉聯(lián)合治療對腦卒中后繼發(fā)性癲癇（PSE）的療效及血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）的影響。方法：82例PSE患者隨機分為觀察組和對照組各41例，均給予口服丙戊酸鈉緩釋片，觀察組還給予靜脈滴注依達拉奉1周。比較2組治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、癇樣放電、累及導聯(lián)數(shù)及血清（NSE）水平，并記錄2組不良反應情況。結果：對照組和觀察組總有效率分別為80.5%、95.1%，觀察組高于對照組（P＜0.05）。治療后2組癲癇發(fā)作次數(shù)、每次發(fā)作持續(xù)時間均顯著減少，其中治療后觀察組癲癇發(fā)作次數(shù)、每次發(fā)作持續(xù)時間低于對照組（P＜0.05）。與治療前比較，2組治療后癇樣放電、累及導聯(lián)數(shù)均呈下降趨勢，其中觀察組癇樣放電、累及導聯(lián)數(shù)下降更明顯（P＜0.05）。2組治療后血清NSE均降低，觀察組治療1月血清NSE低于對照組（P＜0.05）。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：依達拉奉聯(lián)合丙戊酸鈉能夠有助于控制PSE癲癇癥狀，提高療效，且安全性高。

依達拉奉；丙戊酸鈉；腦卒中后繼發(fā)性癲癇；神經元特異性烯醇化酶；不良反應

腦卒中后繼發(fā)性癲癇（post stroke epilepsy，PSE）臨床上常見，也是中老年人群癲癇的主要原因。在我國，PSE約占所有癲癇患者的10%[1]。PSE會在原發(fā)卒中基礎上加重腦損傷，甚至可能誘發(fā)高血糖、高血壓等全身性疾病。國外有研究[2]認為腦卒中損傷的神經細胞可能是致癇灶。對于癥狀輕微、發(fā)作次數(shù)少的PSE一般不建議長期用藥。對于遲發(fā)型癲癇，由于致癇灶難以完全清除，往往需要長期用藥，因此規(guī)范用藥具有重要意義。依達拉奉屬于自由基清除劑，能抑制脂質過氧化，從而避免神經元細胞發(fā)生氧化損傷，對PSE亦有防治作用。本研究對PSE患者在丙戊酸鈉治療基礎上聯(lián)用依達拉奉，觀察臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，選擇2013年4月至2015年4月本院收治的因癲癇發(fā)作后入院的PSE患者82例，納入標準：腦卒中診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2010年）制定的診斷標準[3]，癲癇診斷符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定的標準[4]；腦卒中患者入院后行MRI或CT檢查證實；腦卒中后2周內或2周后出現(xiàn)1次及以上癲癇發(fā)作；患者及家屬同意，并簽署知情同意書。排除標準：既往有癲癇、驚厥等病史；腦外傷、顱腦手術或顱內腫瘤所致癲癇；神經功能缺陷、認知功能障礙或精神病史；對治療藥物過敏者。全部患者按隨機數(shù)字表法分為2組各41例：①對照組，男25例，女16例；年齡45～78歲，平均（64.7±7.1）歲；癲癇病程0.5～8年，平均（5.1± 0.3）年；早發(fā)型PSE 24例，遲發(fā)型PSE 17例；出血性PSE 31例，缺血性PSE 10例；單純部分發(fā)作15例，全身強直陣攣發(fā)作18例，復雜部分發(fā)作6例，混合性發(fā)作2例；②觀察組，男28例，女13例；年齡43～83歲，平均（64.9±7.3）歲；癲癇病程0.5～7年，平均（5.2±0.3）年；早發(fā)型PSE 27例，遲發(fā)型PSE 14例；出血性PSE 34例，缺血性PSE 7例；單純部分發(fā)作16例，全身強直陣攣發(fā)作20例，復雜部分發(fā)作4例，混合性發(fā)作1例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

2組均給予降血脂、降血壓、改善微循環(huán)、降低顱內壓、抗凝、抗血小板聚集及腦神經保護等常規(guī)治療，對于癲癇持續(xù)狀態(tài)患者酌情給予安定控制癥狀。2組在常規(guī)治療基礎上口服丙戊酸鈉緩釋片（賽諾菲制藥有限公司，0.5 g/片，批號110217）15～20 mg/kg，連續(xù)使用1周，若癥狀控制則維持此劑量；若癥狀未得到有效控制，增加劑量至20～30 mg/kg，1次/d；對于早發(fā)型PSE，連續(xù)用藥3月后停藥；對于遲發(fā)型PSE連續(xù)用藥12月后逐漸停藥，若停藥后復發(fā)，則長期用藥。觀察組還給予靜脈滴注依達拉奉（南京先聲東元制藥有限公司，5 mL∶10 mg，批號130119）0.5 mg/kg，溶于250 mL生理鹽水靜脈滴注，于30 min滴注完畢，2次/d，連續(xù)用藥1周。2組均隨訪1年，囑患者每月門診復查1次，檢查肝功能、血糖、電解質、血脂、血常規(guī)等；記錄患者癲癇發(fā)作情況、持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)等。

1.3 觀察指標

①記錄2組治療前、后癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間。②分別于治療前（T0）、治療3月（T1）、6月（T2）、12月（T3）采用SG224EEG-9200數(shù)字腦電圖儀（日本光電工業(yè)株式會社）檢查2組癇樣放電和累及導聯(lián)數(shù)。③分別于治療前、治療1月、3月、6月、12月抽取肘靜脈血3 mL，12 000r/min離心10 min（離心半徑8 cm），吸上清，酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平，試劑盒購自上海喬羽生物科技有限公司，操作參考說明書。④記錄2組治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效標準

參考Graham等[5]的療效標準：完全控制，治療期間無癲癇發(fā)作；顯效，臨床癥狀得到有效控制，癲癇發(fā)作頻率較治療前減少≥75%；有效，癲癇發(fā)作頻率較治療前減少50%～74%；無效，癲癇發(fā)作頻率較治療前減少＜50%?？傆行?完全控制率+顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件包對數(shù)據(jù)進行檢驗，計量資料以（均數(shù)±標準差）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；不同時間點采用重復測量方差分析，之后兩兩間比較采用SNK-q檢驗，率的比較采用χ2檢驗或fisher確切概率法，等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

對照組和觀察組的總有效率分別為80.5%（33/ 41）、95.1%（39/41），觀察組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.100，P=0.043），見表1。

表1 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組治療前后癲癇癥狀控制情況比較

治療后2組癲癇發(fā)作次數(shù)、每次發(fā)作持續(xù)時間均較治療前顯著減少（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3 2組治療前后腦電圖檢查結果比較

與治療前比較，2組治療后癇樣放電、累及導聯(lián)數(shù)均呈下降趨勢，其中觀察組癇樣放電、累及導聯(lián)數(shù)下降更明顯，2組在組間、不同時間點、組間×時間點差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 2組治療前后血清NSE含量比較

2組治療后血清NSE低于治療前（P＜0.05）；觀察組治療1月血清NSE低于對照組（P＜0.05），其余各時段2組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

2.5 2組不良反應比較

2組治療期間均未見電解質紊亂、肝腎功能異常、錐體外系反應等嚴重不良反應，主要不良反應有皮疹、嗜睡、頭痛、惡心/嘔吐、感覺異常等，且癥狀輕微，對癥處理后均明顯改善，2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表2 2組治療前后癲癇癥狀控制情況比較（x±s）

表3 2組治療前后腦電圖檢查結果比較（x±s）

表4 2組治療前后血清NSE含量比較（μg/L，x±s）

表5 2組不良反應比較[例(%)]

3 討論

PSE可發(fā)生于腦卒中后各個時期，60%以上為早發(fā)型[6]。PSE的發(fā)病機制復雜，研究證實[7]，腦卒中時腦組織存在急性缺血缺氧，加之神經細胞內的鈉泵外排機制衰竭；細胞鈉離子大量內流會影響神經元細胞膜的穩(wěn)定性，導致細胞過度去極化而誘發(fā)癲癇性放電。5%的腦卒中患者有誘發(fā)癲癇發(fā)作，癲癇會加重神經細胞的缺血缺氧癥狀，進而誘發(fā)癲癇[8]，發(fā)展成惡性循環(huán)，要給予及時救治，以改善預后。早發(fā)型PSE可針對癲癇癥狀進行控制，遲發(fā)型PSE應給予長期、規(guī)范用藥。

丙戊酸鈉是癲癇全身性大發(fā)作和失神小發(fā)作的首選藥物，能調節(jié)細胞膜表面鈉離子通道的活性，對因鈉離子過度內流所致的細胞去極化有良好的調節(jié)作用[9]。丙戊酸鈉能通過血腦屏障進入中樞，阻斷氨基丁酸轉化酶和丁醛酸脫氫酶的活性，抑制γ-氨基丁酸的釋放[10]，對降低癲癇發(fā)作具有明顯效果。PSE的發(fā)作類型多且復雜，臨床上多建議規(guī)范聯(lián)合用藥。West等[11]報道稱丙戊酸鈉等傳統(tǒng)一線抗癲癇藥能使約75%的患者癲癇癥狀得到控制。另外有報道[12]稱丙戊酸鈉可能會導致血生化和肝、腎功能異常等不良反應，部分患者甚至會因無法耐受而影響治療依從性。Mishra等[13]將鐵離子注射至大鼠腦皮質能誘發(fā)局灶性癲癇，其作用機制與鐵離子誘導的自由基在中樞內蓄積有關。依達拉奉等自由基清除劑能夠抑制氮自由基和氧自由基活性，對鐵離子誘導的癲癇樣過度放電具有良好的防治作用。本研究對PSE患者在丙戊酸鈉治療基礎上聯(lián)合依達拉奉，結果顯示觀察組總有效率顯著高于對照組，說明在控制癥狀基礎上聯(lián)合自由基清除劑能顯著提高PSE的療效，與王曉周等[17]報道結論一致。治療后觀察組癲癇發(fā)作次數(shù)、每次發(fā)作持續(xù)時間顯著低于對照組，觀察組癇樣放電、累及導聯(lián)數(shù)亦顯著低于對照組，說明兩者聯(lián)用能夠有效控制PSE的臨床癥狀。Raabe等[15]報道稱“鈉泵”功能衰竭會導致細胞膜過度去極化，自由基能使相關酶系失活，從而加重鈉泵的功能異常。丙戊酸鈉能抑制電壓依賴性Na+通道，降低Na+內流達到抑制動作電位的目的；依達拉奉可清除自由基，從而穩(wěn)定鈉泵活性和功能，兩者聯(lián)合能夠起到協(xié)同治療作用。

NSE是存在于神經元細胞內的一種蛋白酶，主要參與細胞的糖代謝，以滿足神經細胞的營養(yǎng)作用。當神經細胞發(fā)生損傷時，NSE能從細胞中釋放進入血液，因此檢測血清NSE水平有助于評估神經細胞的損傷程度[16]。癲癇發(fā)作時，谷氨酸所產生的興奮毒性作用，誘導巨噬細胞釋放自由基，破壞神經細胞，導致NSE大量進入血液循環(huán)[17]。本研究顯示觀察組治療1月血清NSE低于對照組，說明依達拉奉聯(lián)合丙戊酸鈉的作用機制與清除自由基、促進神經細胞修復有關。在安全性方面，2組治療期間均未見嚴重不良反應，2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，證實依達拉奉聯(lián)合丙戊酸鈉治療的安全性。但是需要說明的是，對于有條件的醫(yī)院，應監(jiān)測血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度進行劑量增減，既可以確保治療的有效性，并最大程度降低不良反應發(fā)生率。

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（本文編輯：王晶）

Clinical Efficacy of Edaravone Combined with Sodium Valproate in Treatment of e Epilepsy Patients with Previous Stroks

JIANGChun-lei.DepartmentofNeurology,DongchangPeople'sHospital,

Shandong252000,China

Objective:To explore the effects of Edaravone combined with Sodium Valproate treatment on clinical outcome and serum neuron-specific enolase(NSE)level of post stroke epilepsy(PSE)patients.Methods:A total of 82 cases of PSE patients were divided into groups of control and observation with 41 in each.The both groups were given oral Sodium Valproate sustained-release tablets,and the observation group were given intravenous infusion of Edaravone for 1 week.The seizure frequency,duration of attacks,discharge of epileptic discharges,lead number and serum NSE levels were compared between the two groups before and after the treatment,and the adverse reactions were recorded.Results:The total effective rates of the control group and observation group were 80.5%,and 95.1%respecively with a significant difference(P＜0.05).After the treatment,the frequency of seizures and duration of each attack were significantly reduced,espeially in the observation group (P＜0.05).Afer the treatment,the numbers of the lead in the 2 groups were decreased and more significantly in the observation group(P＜0.05),and so the the serum levels of NSE(P＜0.05).No significant difference in adverse reactions rate was evident between the two groups(P＞0.05).Conclusion:Edaravone combined with Sodium Valproate can be effective for controlling PES epilepsy symptoms with a high safety.

Edaravone;Sodium valproate;post stroke epilepsy;neuron-specific enolase;adverse reaction

R741;R742.1;R741.5

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.02.006

聊城市東昌府人民醫(yī)院神經內科山東聊城252000

2016-06-16

姜春蕾jxysx2015@126. com