徐海明 張景澤 張 蕾 郭功亮 常 宏 宮立程 劉 龍 武 美 吳金義

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長春 130021)

人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療慢性心力衰竭合并緩慢型心律失常的療效

徐海明 張景澤1張 蕾 郭功亮 常 宏 宮立程 劉 龍 武 美2吳金義

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長春 130021)

目的 探討人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療慢性心力衰竭合并緩慢型心律失常的療效。方法 慢性心力衰竭患者240例，隨機分為對照組、治療組1、治療組2，對照組給予改善循環(huán)、利尿、擴管等常規(guī)糾正心衰治療。治療組1在對照組治療基礎上加用人參果總皂苷口服4 w及二丁酰環(huán)磷腺苷鈣靜點2 w，治療組2在對照組治療基礎上加用人參果總皂苷口服8 w及二丁酰環(huán)磷腺苷鈣靜點2 w，分別觀察治療前、治療4、8 w時的患者6 min 步行距離、24 h平均心室率、左室射血分數(shù)(LVEF)、血漿腦鈉肽(BNP)、血清內(nèi)皮素(ET)-1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9水平。結(jié)果 治療組1和治療組2與對照組比較，治療4、8 w的6 min 步行距離、LVEF比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，ET-1、MMP-9及BNP水平顯著降低(P<0.05)。治療2組與治療組1比較，治療前、治療4 w上述指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組2治療8 w較治療組1 LVEF、6 min步行試驗顯著提高，EF-1、MMP-9、BNP水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣可明顯改善慢性心力衰竭合并緩慢型心律失?；颊叩男墓δ?，抑制細胞凋亡，減緩心室重構，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量。

慢性心力衰竭；緩慢型心律失常；人參果總皂苷；二丁酰環(huán)磷腺苷鈣；內(nèi)皮素-1；金屬基質(zhì)蛋白酶-9

慢性心力衰竭合并緩慢型心律失常在臨床中并不少見，因不能應用洋地黃類藥物而使治療有所局限。有報道行永久性人工起搏器能改善心力衰竭癥狀并能應用洋地黃類藥物，提高患者生活質(zhì)量〔1〕；但由于植入起搏器有創(chuàng)，費用較高，大部分心力衰竭患者并未能接受，因此藥物治療仍然是心力衰竭目前主要的治療方法。我院在常規(guī)抗心力衰竭藥物基礎上加用人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療慢性充血性心力衰竭合并緩慢型心律失常取得較好效果。

1 資料與方法

1.1 對象 選取2013年1月至2015年1月收治的確診慢性心力衰竭患者240例，根據(jù)美國紐約心臟病學會分級分為Ⅲ～Ⅳ級，男130例，女110例；年齡60～80 歲，平均(67±11)歲。排除急性肺栓塞；急、慢性肝腎疾??；嚴重感染性疾??；急、慢性炎癥性疾??；惡性腫瘤及血液性疾??；精神病患者。將患者隨機分為對照組、治療組1(人參果總皂苷口服4 w及二丁酰環(huán)磷腺苷鈣靜點2 w)、治療組2(人參果總皂苷口服8 w及二丁酰環(huán)磷腺苷鈣靜點2 w)，各80例。對照組男43例，女37例；年齡60～80歲，平均(68±12)歲；心功能Ⅲ級33例，Ⅳ級47例；冠心病50例，擴張型心肌病17例，高血壓性心臟病10例，瓣膜性心臟病3例。治療組1男47 例，女33例；年齡62～79歲，平均(67±11)歲；心功能Ⅲ級30例，Ⅳ級50例；冠心病46例，擴張型心肌病14例，高血壓性心臟病13例,非狹窄性瓣膜性心臟病7例。治療組2男40 例，女40例；年齡61～79歲，平均(68±11)歲；心功能Ⅲ級36例，Ⅳ級44例；冠心病49例，擴張型心肌病12例，高血壓性心臟病11例,瓣膜性心臟病8例。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 三組均給予吸氧、低鹽低脂飲食、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑等糾正心衰常規(guī)治療，因入組患者均為緩慢型心律失常，故未應用β受體阻滯劑及洋地黃類正性肌力藥；治療組1在對照組基礎上加用人參果總皂苷口服制劑2粒/次，3次/d，共治療4 w，同時應用0.9%葡萄糖注射液250 ml加二丁酰環(huán)磷腺苷鈣(上海第一生化藥業(yè)有限公司，20 mg/支，粉劑)40 mg，1次/d靜點，1個療程為2 w；治療組2在治療組1基礎上加用人參果總皂苷口服制劑 2粒/ 次，3 次/d，共治療8 w。

1.3 觀察指標 三組患者均于住院第2天早上空腹抽血(空腹8 h以上)，檢測血常規(guī)、血糖、血脂、肝功、腎功、血離子、腦鈉肽(BNP)、內(nèi)皮素(ET)-1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9。于超聲科行經(jīng)胸超聲心動圖檢測左室射血分數(shù)(LVEF)，行動態(tài)心電圖檢查24 h平均心室率，進行6 min步行試驗(<150 m為重度心力衰竭；150～450 m為中度；>450 m為輕度)。應用酶聯(lián)免疫吸附法(ELLSA)測定血漿中ET-1、MMP-9及BNP。治療4、8 w復查上述所有指標，觀察LVEF、24 h平均心室率變化，評估心力衰竭程度。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0軟件行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 三組相關指標比較 治療4、8 w 3組患者LVEF、6 min步行試驗較治療前顯著提高(P<0.05)、ET-1、MMP-9及BNP水平較治療前顯著降低(P<0.05)，24 h平均心室率較治療前輕度提高，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組1及治療組2平均心室率(24 h)顯著提高(P<0.05)。與對照組比較，治療組1、治療組2 治療4、8 w LVEF、6 min步行試驗顯著提高(P<0.05)，ET-1、MMP-9、BNP水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組1治療8 w LVEF、24 h平均心室率、6 min步行試驗較治療4 w時有所升高，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，ET-1、MMP-9、BNP水平較治療4 w時有所降低，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而治療組2治療8 w LVEF、24 h平均心室率、6 min步行試驗較治療4 w明顯提高(P<0.05)，ET-1、MMP-9、BNP水平較治療4 w時明顯降低(P<0.05)。治療組2與治療組1比較，治療組2治療4 w上述指標與治療組1治療4 w上述指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療組2治療8 w較治療組1 LVEF、6 min步行試驗顯著提高(P<0.05)，ET-1、MMP-9、BNP水平顯著降低(P<0.01)，24 h平均心室率變化不顯著(P>0.05)。見表1。

2.2 三組療效比較 治療組1總有效率為81.25%(顯效27例，有效38例，無效15例)，治療組2總有效率為91.25%(顯效33例，有效40例，無效7例)，對照組總有效率為70.0%(顯效21例，有效35例，無效24例)，治療組1、治療組2與對照組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組2較治療組1總有效率稍提高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 不良反應 治療組有4例出現(xiàn)頭暈、惡心、腹脹，因程度不嚴重，均堅持到治療結(jié)束。

組別6min步行試驗(m)24h平均心室率(次/min)LVEF(%)ET-1(pg/ml)MMP-9(μg/L)BNP(pg/ml)對照組治療前386.95±132.8354.59±3.6133.89±7.2977.35±11.64177.74±20.732218.16±1005.23治療4w448.67±91.741)55.62±4.1239.19±14.391)77.46±11.741)157.32±18.461)1166.53±502.281)治療8w439.69±89.911)55.06±4.0838.41±14.11)79.01±11.971)160.47±18.631)1186.81±512.331)治療組1治療前376.51±128.1754.58±4.1233.88±7.2776.53±18.95175.99±21.582218.15±913.35治療4w469.22±62.371)2)60.77±5.1546.36±10.351)2)47.48±17.21)2)134.58±16.811)2)778.54±263.331)2)治療8w478.6±63.621)2)61.37±5.2647.28±10.541)2)46.53±16.861)2)131.89±16.471)2)762.96±258.061)2)治療組2治療前377.36±130.4654.61±4.1533.91±7.3176.89±18.91176.23±21.762218.17±918.62治療4w470.19±63.921)2)60.78±5.1846.39±10.391)2)47.74±17.191)2)134.88±16.951)2)778.58±265.481)2)治療8w564.23±76.681)2)3)61.68±5.2855.68±12.461)2)3)33.42±12.031)2)3)94.41±11.861)2)3)545.02±185.831)2)3)

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；與治療組1比較：3)P<0.01

3 討 論

心力衰竭是各種心臟病引起心臟結(jié)構和(或)功能異常，導致心輸出量減少和(或)心內(nèi)壓力升高，以呼吸困難、水腫、疲勞等典型癥狀為主要特征的一種復雜臨床綜合征，可伴有頸靜脈壓升高、肺濕啰音及體循環(huán)淤血等癥狀，在發(fā)達國家成年人的發(fā)病率由過去的1%～2%上升至10%〔2〕。原發(fā)性心肌損害是心力衰竭發(fā)生的主要病因，心肌細胞壞死、凋亡是心肌損害發(fā)生的重要機制。心肌細胞凋亡引起心肌細胞數(shù)量減少，心肌收縮力降低，心排血量減少。在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中，細胞因子、氧化應激、缺血缺氧、神經(jīng)-內(nèi)分泌失調(diào)等多種病理因素共同作用下，出現(xiàn)心肌細胞肥大、細胞外基質(zhì)增加、心肌組織纖維化等形態(tài)學改變，早期心肌代償性肥厚，隨著心室形態(tài)結(jié)構改變，心臟功能減低，心肌細胞能量不足，心肌間質(zhì)纖維化加重，從而誘發(fā)心肌細胞凋亡，引起心室重構加重心力衰竭，如此互為因果，病情不斷惡化，最終出現(xiàn)急性失代償，最終導致患者死亡。ET是由21個氨基酸組成的多肽，具有強烈的縮血管作用，有ET-1、 ET-2 和 ET-3三種同分異構體，其中ET-1存在于心血管系統(tǒng)，由血管內(nèi)皮細胞、心室肌細胞和成纖維細胞合成，具有很強的促心肌肥厚作用〔3〕。 Chintalgattu等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)ET可以誘導心肌成纖維細胞及I型膠原的表達，使組織重塑及纖維化，而ET抑制劑可下調(diào)Ⅰ型膠原的表達，減少心肌細胞凋亡。Rivera等〔5〕研究顯示血漿ET-1水平與NT-proBNP水平呈正相關，而與LVEF呈負相關，拮抗血漿ET的水平能減少心肌細胞凋亡改善心室重構，從而改善心功能。有研究報道血漿中ET-1水平上調(diào)，使ET-1基因表達，通過自分泌旁分泌生長因子，刺激心臟成纖維細胞增殖、纖維化、壞死乃至凋亡，從而參與心室重構〔6〕。MMP-9是MMP家族成員之一，是一種鈣和鋅依賴的蛋白水解酶，其前體主要由巨噬細胞和平滑肌細胞分泌和表達，具有降解膠原、明膠、彈性蛋白和纖維連接蛋白作用。在動脈粥樣硬化的早期，MMP-9 參與血管平滑肌細胞遷移、增生及斑塊的形成〔7〕。Li等〔8〕通過自發(fā)高血壓心衰大鼠研究表明，心衰大鼠血漿MMP-9水平呈高表達狀態(tài)且其水平升高時，心肌肥大明顯，隨后凋亡加劇。Yan等〔9〕研究表明MMP-9水平升高，左心功能降低心衰加重，通過改變心肌細胞外基質(zhì)減少心肌細胞凋亡，延緩心衰患者心室重構。本研究發(fā)現(xiàn)人參果總皂苷聯(lián)合二丁酰環(huán)磷腺苷鈣能顯著降低血漿ET-1及MMP-9水平，改善心力衰竭并緩慢性心律失?；颊叩男墓δ懿⒂幸欢ㄌ嵘骄氖衣首饔谩６B續(xù)服用8 w人參果總皂苷能進一步減少心肌細胞凋亡，減少心室重構，改善心功能，效果更優(yōu)。

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2 Ponikowski P，Voors AA，Anker SD,etal.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC).Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC〔J〕.Eur J Heart Fail，2016；18(8)：891-975.

3 Sakai S，Miyauchi T，Kobayashi M，etal.Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure〔J〕.Nature,1996;384：353-5.

4 Chintalgattu V，Katwa LC.Role of protein kinase Cdelta in endothelin-induced type I collagen expression in cardiac myofibroblasts isolated from the site of myocardial infarction〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，2004；311(2)：691-9.

5 Rivera M，Cortés R，Portolés M，etal.Plasma concentration of big endothelin-1 and its relation with plasma NT-proBNP and ventricular function in heart failure patients〔J〕.Rev Exp Cardiol，2005；58(3)：278-84.

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7 Zhang T，Xu J，Li D,etal.Salvianolic acid A，a matrix metalloproteinase-9 inhibitor of Salvia miltiorrhiza，attenuates aortic aneurysm formation in apolipoprotein E-deficient mice〔J〕.Phytomedicine，2014；21(10)：1137-45.

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〔2016-09-28修回〕

(編輯 郭 菁/滕欣航)

吳金義(1963-)，男，副教授，碩士生導師，主要從事心血管病研究。

徐海明(1981-)，男，主治醫(yī)師，在職碩士，主要從事心血管病研究。

R541

A

1005-9202(2017)06-1384-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.034

1 吉林大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科

2 吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院呼吸內(nèi)科