汪雁博 傅向華 谷新順

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

靜脈應(yīng)用重組人腦利鈉肽對急性失代償性心力衰竭患者腎功能的影響

汪雁博 傅向華 谷新順

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

目的 系統(tǒng)評價重組人腦利鈉肽(rhBNP)對急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者腎功能的影響。方法 檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊、萬方數(shù)字化期刊群自創(chuàng)建至2014年9月發(fā)表的關(guān)于rhBNP對ADHF患者血肌酐水平(SCr)、腎小球?yàn)V過率(eGFR)及N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)影響的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，并追蹤已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取。采用RevMan4.2.8 軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入12項(xiàng)臨床研究，共計1 069例患者。Meta結(jié)果顯示，與對照組相比，rhBNP對ADHF患者SCr水平無明顯影響〔WMD=0.35，95%CI(-4.96，5.66)，P=0.90〕，但是rhBNP組患者GFR和肌酐清除率明顯下降(均P<0.001)。rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平有明顯改善作用〔WMD=-200.87，95%CI(-229.17，172.56)，P<0.001〕。結(jié)論 靜脈應(yīng)用rhBNP在改善ADHF患者心功能的同時，可能對腎功能有不良影響。

急性失代償性心力衰竭；凍干重組人腦利鈉肽；腎功能；Meta分析

急性失代償性心力衰竭(ADHF)醫(yī)療花費(fèi)巨大，臨床預(yù)后不佳〔1〕。在過去的幾十年中，盡管ADHF的治療策略不斷完善，但是其早期死亡率和再住院率仍然很高，這在合并腎功能不全的患者中尤為突出〔2〕。凍干重組人腦利鈉肽(rhBNP)是2001年美國FDA批準(zhǔn)上市的人工重組的B型利鈉肽(BNP)，具有擴(kuò)血管、排鈉利尿和神經(jīng)內(nèi)分泌保護(hù)作用〔3〕。近年來rhBNP已經(jīng)廣泛應(yīng)用于ADHF的治療中〔4，5〕，但是rhBNP對ADHF患者腎功能的影響仍存爭議〔6〕，尚缺乏多中心、大規(guī)模、隨機(jī)對照研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究旨在采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價臨床試驗(yàn)中應(yīng)用rhBNP對ADHF患者腎功能的影響。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊、萬方數(shù)字化期刊群等數(shù)據(jù)庫中所有已經(jīng)發(fā)表的比較ADHF患者治療過程中應(yīng)用rhBNP和常規(guī)治療的臨床研究。各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從創(chuàng)建至2014年9月，語言不限。中文檢索詞包括：急性失代償性心力衰竭、腎功能、凍干重組人腦利鈉肽；英文檢索詞包括：acute decompensated heart failure；recombinant human brain natriuretic peptide；renal function。另外，用 Google、Medical Martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻(xiàn)，又根據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)追溯。最后根據(jù)文題及摘要查出與本研究有關(guān)的文獻(xiàn)并獲取全文。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對照臨床試驗(yàn);②研究對象為各種病因?qū)е碌腁DHF患者；③分別接受常規(guī)藥物治療和rhBNP治療；④文獻(xiàn)的評價標(biāo)準(zhǔn)中至少符合本研究選用的3項(xiàng)療效判定指標(biāo)(如下所述)中的一項(xiàng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究文獻(xiàn)的樣本已被收錄，且其可提供的評價指標(biāo)數(shù)據(jù)已被收錄；②找到的文獻(xiàn)或其摘要不能提供完整、有效數(shù)據(jù)者；③可能重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④除外受試者先前接受冠脈旁路移植術(shù)(CABG)治療和心臟再同步治療的研究。

1.3 療效判斷指標(biāo) (1)腎功能變化：①血肌酐(SCr)峰值水平檢測；②腎小球?yàn)V過率(GFR)檢測；③肌酐清除率(CCR)；④尿素氮(BUN)；⑤尿量。(2)心功能評價：NT-proBNP水平；收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.4 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價 由2名評價員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價，按預(yù)先設(shè)計的表格提取資料。如遇分歧討論解決或交第三者判定。缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。對納入文獻(xiàn)的全文，依據(jù) Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊 4.2.6 的文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法進(jìn)行評價?；谝陨蠘?biāo)準(zhǔn)將納入研究分為 3個等級：A級(低度偏倚)：所用的評價指標(biāo)均正確；B級(中度偏倚)：有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)未描述；C級(高度偏倚)：有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)不正確或未使用。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用RevMan4.2.8統(tǒng)計軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 本文初檢文獻(xiàn)共283篇，通過閱讀文題和摘要除外無關(guān)的文獻(xiàn)共230篇，除外非隨機(jī)對照試驗(yàn)、大型研究階段報告中的重復(fù)分析以及未對SCr、GFR等指標(biāo)進(jìn)行觀察的試驗(yàn)，最終入選符合條件的試驗(yàn)12項(xiàng)〔7～18〕，共計患者1 069例。見表1。文獻(xiàn)〔7～13〕采用計算機(jī)隨機(jī)方法，文獻(xiàn)〔7～10,12〕實(shí)行了分配隱藏，全部文獻(xiàn)均為單盲試驗(yàn)，且無ITT分析，均具有基線可比性；文獻(xiàn)〔7～10,12〕質(zhì)量等級為A級，余均為B級。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 rhBNP對ADHF患者SCr水平的影響 共納入7項(xiàng)研究〔8，10～12，14～16〕，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=9.2%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與對照組相比，rhBNP對ADHF患者SCr水平無明顯影響〔WMD=0.35，95%CI(-4.96，5.66)，P=0.90〕。見圖1。

2.2.2 rhBNP對ADHF患者GFR的影響 共納入6項(xiàng)研究〔10，11，13～16〕，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=63.6%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與對照組相比，rhBNP組患者GFR下降〔WMD= 10.84，95%CI(-9.93，11.75)，P<0.001〕。見圖2。

2.2.3 rhBNP對ADHF患者CCR的影響 共納入3項(xiàng)研究比較rhBNP對ADHF患者CCR的影響〔15，17，18〕，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2= 38.3%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：rhBNP組患者CCR明顯下降〔WMD=-6.57，95%CI(-4.66，8.48)，P<0.001〕。見圖3。

表1 各納入研究的特征

圖1 rhBNP對ADHF患者SCr水平的影響

2.2.4 rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平的影響 共納入6項(xiàng)比較rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平的影響〔9，10，12，13，16，17〕，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=93.0%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平有明顯改善作用〔WMD=-200.87，95%CI(-229.17，172.56)，P<0.001〕。見圖4。

圖2 rhBNP對ADHF患者GFR的影響

圖4 rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平的影響

2.3 發(fā)表偏倚 見圖5。基于rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平影響的漏斗圖分析顯示，漏斗圖的形狀基本對稱，可以初步認(rèn)為，本研究受發(fā)表偏倚的影響較小。

圖5 基于rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平影響的漏斗圖

3 討 論

在過去20年里，心力衰竭已成為65歲以上住院患者的主要病因。ADHF的發(fā)生率與急性心肌梗死類似，每年約有100萬患者因ADHF住院，年死亡率率約為3%～4%，但是ADHF患者的90 d死亡率比急性心肌梗死高出10%。美國每年因心力衰竭支付的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)330萬美元，主要用于ADHF患者住院治療期間的醫(yī)療費(fèi)用〔2，19〕。ADHF的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，通常以靜脈充血的癥狀和體征不斷進(jìn)展伴低心輸出量導(dǎo)致的終末器官功能下降為特征，主要臨床表現(xiàn)包括：全身容量超負(fù)荷、急性肺水腫和低心排綜合征。近年來，隨著研究的深入，神經(jīng)體液因素在ADHF發(fā)生發(fā)展中所起的作用得到共識，認(rèn)為ADHF的發(fā)生是神經(jīng)體液因素共同作用的結(jié)果，BNP是目前研究最多的神經(jīng)體液因子之一〔20〕。自2001年批準(zhǔn)上市以來，rhBNP已經(jīng)廣泛應(yīng)用于ADHF的臨床治療中，取得了較好的臨床效果，獲得國內(nèi)外心力衰竭治療指南的一致推薦。

然而，自Sackner-Bernstein等〔21〕的研究發(fā)現(xiàn)rhBNP對ADHF患者腎功能存在潛在影響以來，已有多項(xiàng)研究觀察rhBNP對腎功能的影響，但是研究結(jié)果仍存在爭議〔22〕。rhBNP對ADHF患者腎功能的影響來源于兩方面。一方面，rhBNP對腎臟的直接效應(yīng)是增加GFR，主要機(jī)制是rhBNP具有擴(kuò)張入球小動脈和出球小動脈，使腎小球囊內(nèi)壓升高，進(jìn)而使GFR增加。此外rhBNP還可以松弛腎系膜細(xì)胞，增加濾過面積，增加GFR。另一方面，rhBNP具有間接導(dǎo)致GFR的作用。rhBNP作為擴(kuò)血管藥物，可導(dǎo)致體循環(huán)血壓下降，減少腎血流量，因而導(dǎo)致GFR下降。rhBNP還因抑制血管緊張素Ⅱ的合成(血管緊張素Ⅱ可以收縮出球小動脈，升高GFR)，導(dǎo)致GFR下降〔7，10，23〕。

本研究通過Meta分析的方法，對上述問題進(jìn)行分析，以Scr水平、GFR和CCR作為評價ADHF患者腎功能的指標(biāo)，以NT-proBNP水平作為心功能的評價指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用rhBNP在改善ADHF患者心功能的同時，對腎功能有潛在不良影響。得出這一結(jié)果的原因，除了上述rhBNP對腎功能的影響作用外，由于系統(tǒng)評價為二次研究，其論證強(qiáng)度受到納入研究的質(zhì)量等多種因素的影響，因此存在一定的局限性：首先，目前觀察rhBNP對ADHF患者腎功能的影響的相關(guān)研究均為小樣本研究，且各項(xiàng)研究中rhBNP的用藥劑量和用藥時間也存在差異；其次，入選研究中患者的年齡和治療前腎功能狀態(tài)也存在差異，可能對研究結(jié)果的分析產(chǎn)生影響；第三，由于不同研究中治療使用的正性肌力藥、利尿劑和血液凈化治療等方案存在差異，且觀察隨訪時間不同，可能對分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

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〔2015-10-25修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

傅向華(1954-)，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事介入心臟病學(xué)研究。

汪雁博(1983-)，女，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師，主要從事介入心臟病學(xué)研究。

R541.6+1

A

1005-9202(2017)06-1368-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.027