高建亮，劉振剛，孫林林，付愛(ài)軍，李建民，庬智寅，張中原，田景瑞

[1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，河北 唐山 063000；2.河北省遵化市人民醫(yī)院 神經(jīng)外科,河北 遵化 064200；3.華北理工大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（河北省慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，唐山市慢性病臨床基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 唐山 063000）]

大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后興奮性氨基酸對(duì)腦微循環(huán)的影響*

高建亮1，劉振剛1，孫林林1，付愛(ài)軍1，李建民1，庬智寅1，張中原2，田景瑞3

[1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，河北 唐山 063000；2.河北省遵化市人民醫(yī)院 神經(jīng)外科,河北 遵化 064200；3.華北理工大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（河北省慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，唐山市慢性病臨床基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 唐山 063000）]

目的 探討蛛網(wǎng)膜下腔出血后氧化應(yīng)激鏈中興奮性氨基酸對(duì)腦微循環(huán)的影響。方法 頸內(nèi)血管穿刺法制作大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血模型。實(shí)驗(yàn)共分3組，出血模型3天組與急性期組（對(duì)照）。其中，出血后3天組又分2組，一組大鼠確定海馬CA3區(qū)，另一組確定側(cè)腦室區(qū)，分別采用微量進(jìn)樣器直接注射興奮性氨基酸類似物海人酸（KA）與腎上腺髓質(zhì)素（ADM），激光多普勒監(jiān)測(cè)，觀察并對(duì)比三者腦表面局部血流灌注量的變化趨勢(shì)。結(jié)果ADM能提高SAH后腦表面局部微循環(huán)血流灌注量，KA能、降低其腦表面局部微循環(huán)血流灌注量。結(jié)論SAH后產(chǎn)生的氧化應(yīng)激鏈中興奮性氨基酸能夠顯著降低腦表面局部微循環(huán)血流灌注量。

激光多普勒；興奮性氨基酸；腎上腺髓質(zhì)素；海人酸

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后顱內(nèi)興奮性氨基酸（excitatory amino acids，EAA）所起的作用及機(jī)制，一直是臨床研究者所關(guān)注的重點(diǎn)之一。EAA一般是指具有2個(gè)羧基與1個(gè)氨基的酸性游離氨基酸，主要包括谷氨酸（glutamic acid，Glu）、天門冬氨酸（aspartic acid，Asp），尤其谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)含量最高、分布最廣、作用最強(qiáng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)[1]；研究表明，SAH后EAA的毒性作用是導(dǎo)致患者病情惡化的主要原因之一，然而其產(chǎn)生及作用機(jī)制目前仍不十分清楚；近年來(lái)隨著技術(shù)的進(jìn)步，通過(guò)對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血后EAA的產(chǎn)生、代謝與微病理變化間的關(guān)系進(jìn)行大量的基礎(chǔ)與臨床研究，認(rèn)為EAA能對(duì)腦微循環(huán)的灌注產(chǎn)生毒性作用，進(jìn)而使疾病惡化[2]。腎上腺髓質(zhì)素（adrenal medulla，ADM）是KITAMURE等從人的嗜鉻細(xì)胞瘤組織中分離出的由52個(gè)氨基酸殘基組成的活性多肽（prepro-ADM 95～146），其廣泛分布于腦、腎上腺髓質(zhì)等組織內(nèi)，由cAMP/PKA和L-精氨酸-NO合酶/NO途徑共同介導(dǎo)產(chǎn)生具有強(qiáng)大舒張血管及調(diào)控細(xì)胞增殖的生物學(xué)效應(yīng)[3]；本實(shí)驗(yàn)采用大鼠頸內(nèi)血管穿刺法人為制作蛛網(wǎng)膜下腔出血模型后注射海人酸（kainic acid，KA），其是谷氨酸的結(jié)構(gòu)類似物，并通過(guò)向側(cè)腦室注射腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，ADM）[4]，激光多普勒探測(cè)腦表面微循環(huán)灌注量的變化，觀察兩者注射前后腦表面微循環(huán)灌注量的變化趨勢(shì)，與急性期蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦表面微循環(huán)灌注量的變化做比較，了解其在SAH后可能產(chǎn)生的影響。

1 材料與方法

1.1 器械及藥品

1.1.1 器械 萊卡（Leica）手術(shù)顯微鏡、高精度游標(biāo)卡尺、剃毛器、大鼠顱骨鉆、顯微外科手術(shù)器械、大鼠手術(shù)體溫控制臺(tái)、大鼠立體定向儀、大鼠手術(shù)固定臺(tái)、微量進(jìn)樣泵、微量進(jìn)樣器（100μl）、ADM、KA。

1.1.2 材料 纖芯、無(wú)菌紗布?jí)K、棉棒、自配10%水合氯醛、2%葡萄糖酸氯已定醇皮膚消毒液、3-0縫合線、1/2弧度頭皮縫合針。見(jiàn)圖1。

圖1 部分實(shí)驗(yàn)材料

1.1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 清潔級(jí)SD雄性大鼠30只，體重在320～350 g，均購(gòu)于中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心[SCXK-（軍）2014-0001]。西安富康空氣凈化設(shè)備有限公司購(gòu)置的動(dòng)物恒溫飼養(yǎng)柜飼養(yǎng)，溫度控制在23～25℃，相對(duì)濕度55%～60%。以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類動(dòng)物固體飼料飼養(yǎng)，自由飲食飲水，術(shù)前禁食12 h，不禁水。無(wú)菌手術(shù)在華北理工大學(xué)屏障環(huán)境動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心進(jìn)行[SYXK（冀）2015-0038]。

1.2 頸內(nèi)血管穿刺法復(fù)制大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血模型

1.2.1 術(shù)前處理 激光多普勒測(cè)定儀預(yù)熱20 min，激光探頭檢測(cè)模塊時(shí)間常數(shù)設(shè)置為0.03；大鼠稱重，按0.3～0.4 ml/100 g體重劑量10%水合氯醛腹腔內(nèi)麻醉，用力掐其腳掌等肢體無(wú)明顯反應(yīng)示麻醉成功。見(jiàn)圖2。

圖2 激光多普勒測(cè)定儀設(shè)置與固定

1.2.2 模型復(fù)制 大鼠仰臥位固定于手術(shù)臺(tái)，沿頸部正中線偏右側(cè)做斜切口，剪開(kāi)皮膚及皮下組織，分離頸總動(dòng)脈鞘，在頸外動(dòng)脈與甲狀腺上動(dòng)脈連接根部穿雙線（5-0號(hào)線），結(jié)扎頸外動(dòng)脈，剪斷頸外動(dòng)脈，左手通過(guò)牽引線提起頸外動(dòng)脈近心端殘端，用神經(jīng)外科顯微鑷細(xì)心分離頸外動(dòng)脈第一分支枕動(dòng)脈，結(jié)扎枕動(dòng)脈，剪斷枕動(dòng)脈，充分分離頸外動(dòng)脈殘端、頸內(nèi)動(dòng)脈及頸總動(dòng)脈分杈處血管外膜周圍附著的纖維結(jié)締組織，仔細(xì)分離頸動(dòng)脈竇及頸動(dòng)脈小球，先用動(dòng)脈夾夾閉頸總動(dòng)脈近心端，再用另一個(gè)動(dòng)脈夾夾閉頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)心端，輕輕提起頸外動(dòng)脈，用神經(jīng)外科顯微剪在頸外動(dòng)脈近分叉處、枕動(dòng)脈殘端對(duì)側(cè)剪一小口，導(dǎo)入纖芯，牽拉頸外動(dòng)脈，使其與頸內(nèi)動(dòng)脈近似呈一直線（纖芯尾部與頸部正中線呈30～45°、與水平面也呈30～45°，纖芯頭部向內(nèi)側(cè)），由頸外開(kāi)口插入頸內(nèi)動(dòng)脈至動(dòng)脈夾處，松開(kāi)頸內(nèi)動(dòng)脈動(dòng)脈夾，快速插入纖芯，插入約20 mm[5]，此時(shí)有暢通無(wú)阻力感，再次快速插入纖芯1～2 mm，快速抽出纖芯，提起頸外動(dòng)脈，在頸外動(dòng)脈剪口的近心端再次結(jié)扎頸外動(dòng)脈，打開(kāi)頸總動(dòng)脈動(dòng)脈夾，觀察頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈的血流、搏動(dòng)情況及大鼠的瞳孔以及大小便，血管充盈、搏動(dòng)良好，出現(xiàn)雙側(cè)瞳孔不等大、針尖樣大小及大小便失禁等，證明造模成功。急性期組用無(wú)菌紗布?jí)K包裹頸部傷口，改俯臥位，出血3天組大鼠直接取俯臥位，大鼠立體定向儀固定大鼠頭部，打開(kāi)Leica手術(shù)顯微鏡及大鼠手術(shù)體溫控制儀，溫度檢測(cè)傳感器探頭插入大鼠肛門內(nèi)，小心將微量進(jìn)樣器固定于大鼠立體定向儀上，手術(shù)區(qū)域大小范圍為3 cm×2 cm，手術(shù)區(qū)消毒3次；手術(shù)刀沿縱軸線切開(kāi)大鼠頭皮全層，暴露顱骨骨膜，用鉆頭在顱骨額、頂部打孔，本次實(shí)驗(yàn)采用雙側(cè)打孔（見(jiàn)圖3），可以打一圈小孔用神經(jīng)顯微鑷輕翹顱骨或用線鋸去除探測(cè)區(qū)顱骨，在顯微鏡下腦膜剪剪除探測(cè)區(qū)硬腦膜，安裝并固定好激光監(jiān)測(cè)探頭（見(jiàn)圖2）。分別定位前囪（Bregma）點(diǎn)與后囪人字點(diǎn)（lambda），通過(guò)與前囪點(diǎn)（Bregma）的中間橫向距離（medial lateral，ML）、背腹距離（dorsal ventral，DV）及前后距離（anterior posterior,AP）測(cè)量。急性期組直接進(jìn)行持續(xù)連續(xù)監(jiān)測(cè)。出血3天組中一組大鼠側(cè)腦室定位（Bregma點(diǎn)為基點(diǎn)，AP 0.84 mm、ML 1.6 mm、DV 3.6 mm）給予ADM注射；另一組大鼠海馬CA3區(qū)（Bregma點(diǎn)為基點(diǎn)，AP 4.68 mm、ML 4.20 mm、DV 4.20 mm）給予KA注射[6]，觀察注射前后波形變化，并進(jìn)行3組比較分析。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組

3組大鼠采用頸內(nèi)血管穿刺法人為制作蛛網(wǎng)膜下腔出血（見(jiàn)圖4）。大鼠分3組，每組10只，皆為頸內(nèi)動(dòng)脈穿刺蛛網(wǎng)膜下腔出血成功模型，顱骨開(kāi)窗；出血3天中一組腎上腺髓質(zhì)素組。采用直接側(cè)腦室注射ADM（濃度1 μg/μl，按每只大鼠10 μg/100g，300～350 g大鼠注射量為30～35μl）[7]；另一組海人酸組。采用直接海馬CA3區(qū)注射KA（濃度為1 μg/ μl，按每只大鼠10 μg/100 g，300～350 g大鼠注射量為30～35 μl）[7]；急性期組（對(duì)照）采用直接監(jiān)測(cè)。

圖3 模型鼠雙側(cè)打孔

圖4 模型鼠解剖示意圖

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)據(jù)用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

EAA類似物（海人酸KA）與腎上腺髓質(zhì)素（ADM）都對(duì)腦表面微循環(huán)產(chǎn)生的影響。ADM能夠改善腦表面微循環(huán)的灌注量（見(jiàn)附表和圖5），KA相反（見(jiàn)附表和圖6）；KA與ADM組、SAH急性期組（見(jiàn)附表和圖7）比較，從開(kāi)始注射到注射完畢后延遲的某段時(shí)間內(nèi)能夠降低腦表面微循環(huán)的灌注量，且對(duì)本時(shí)間段內(nèi)腦表面微循環(huán)灌注量（平均值）的減少量進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖8。

激光探頭監(jiān)測(cè)大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血3 d后腦表面微循環(huán)灌注量在6灌注量（PU）左右/單位時(shí)間，ADM與KA以相同劑量（濃度1 μg/μl，按每只大鼠為10 μg/100 g，注射劑量為30 μl）注射，ADM可使SAH后3 d大鼠腦表面微循環(huán)灌注量在單位時(shí)間、單位面積內(nèi)平均值增加至（14.21±0.97）PU，而KA使大鼠腦表面微循環(huán)灌注量在單位時(shí)間、單位面積內(nèi)平均值減小至（2.83±0.83）PU，當(dāng)頸內(nèi)穿刺法制作蛛網(wǎng)膜下腔出血模型后急性期監(jiān)測(cè)大鼠腦表面微循環(huán)灌注量在單位時(shí)間、單位面積內(nèi)平均值減小至（2.10±0.24）PU。SAH后KA注射組降低腦表面微循環(huán)灌注量（F=820.748，P=0.000）。

附表 大鼠監(jiān)測(cè)結(jié)果的描述比較

圖5 ADM即腎上腺髓質(zhì)素組

圖6 KA即海人酸組

圖7 SAH造模成功急性期組

圖8 3組大鼠腦表面微循環(huán)灌注量（平均值）（±s）

3 討論

研究結(jié)果顯示，SAH后EAA在蛛網(wǎng)膜下腔出血后氧化應(yīng)激鏈中降低腦表面微循環(huán)灌注量。現(xiàn)有研究認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體受到動(dòng)脈瘤突然破裂致蛛網(wǎng)膜下腔出血等創(chuàng)傷時(shí)，產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，甲狀腺激素與胰島素分泌不足或出現(xiàn)組織抵抗，細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核糖核苷酸（adenosine monophosphate，AMP）依賴的蛋白激酶 [adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]能量代謝通路受抑制，骨骼肌細(xì)胞利用血糖障礙，肝糖原輸出增多，血液中血糖急速升高等致腦組織內(nèi)乳酸大量生成，星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性表達(dá)的谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）和谷氨酸脫氫酶（Glutamate dehydrogenase，GDH）功能蛋白丟失或活性降低以及谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能發(fā)生紊亂，谷氨酸代謝異常增高，清除能力下降，谷氨酸在腦細(xì)胞外大量堆積，其誘導(dǎo)離子型受體（iGluRs）-大腦皮質(zhì)與海馬區(qū)密度最高，主要是N-甲基-D-門冬氨酸受（N-methyl-D-aspartic acid，NMDAR）、海人藻酸受體（kainate receptor，KAR）及α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic receptor，AMPAR）過(guò)度活化，受體與離子通道偶聯(lián)，形成受體-離子通道復(fù)合物，介導(dǎo)快信號(hào)傳遞，使神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞等出現(xiàn)快速代謝異常，致使神經(jīng)元及其所處微環(huán)境出現(xiàn)明顯供血、供養(yǎng)障礙；同時(shí)誘導(dǎo)親代謝型受體（mGluRs）即L-2-氨基-4磷酰丁酸受體，與膜內(nèi)G蛋白偶聯(lián)，這些受體被激活后通過(guò)G蛋白效應(yīng)酶、腦內(nèi)第二信使等組成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)起作用，產(chǎn)生較緩慢的生理反應(yīng)進(jìn)而通過(guò)一系列的神經(jīng)化學(xué)變化加重腦組織缺血、缺氧，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大、增生[8]；EAA可通過(guò)以下兩種機(jī)制引起神經(jīng)細(xì)胞功能的損害。①SAH后早期腦組織EAA（lGu、lAa）增高，激活KAR-海馬CA3區(qū)密度較高，使Na+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)、外滲透壓發(fā)生變化，導(dǎo)致缺血后早期細(xì)胞損害；②EAA促使NMDA受體操縱的及電位依賴的Ca2+通道開(kāi)放，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增高，出現(xiàn)線粒體中Ca2+超載、線粒體膜電位的去極化，將中斷氧化磷酸化反應(yīng)，導(dǎo)致ATP合成減少和自由基生成增多，同時(shí)激活磷脂酶A2、磷脂酶C、蛋白水解酶、核酸內(nèi)切酶及一些中性蛋白酶等，加速酶促反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞膜溶解崩潰，星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝異常，神經(jīng)元及其所處微環(huán)境缺血、缺氧，誘發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)DNA斷裂和修復(fù)障礙，從而引起遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞的損害，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性作用[9-10]；本實(shí)驗(yàn)可證實(shí)，EAA能直接影響SAH后大腦微循環(huán)可能是其毒性作用之一。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：①大鼠鉆顱前，一定要用力把顱骨膜用棉棒擦拭到兩邊，不然鉆孔時(shí)，會(huì)把骨膜絞入鉆頭，出現(xiàn)不必要的傷害或危險(xiǎn)，必要時(shí)把兩側(cè)顳肌進(jìn)行少許分離；②鉆孔時(shí)，一定要小心仔細(xì)，鉆頭盡量與顱骨垂直，不要用力下壓鉆頭，避免鉆頭突然鉆透顱骨而刺破腦組織表面較粗動(dòng)靜脈，產(chǎn)生出血或?qū)δX組織產(chǎn)生傷害；③鉆孔要避開(kāi)靜脈竇；④剪硬腦膜時(shí)，最好用顯微外科鑷輕輕夾起再剪；⑤當(dāng)腦表面有較粗動(dòng)靜脈顯露時(shí)，激光探頭要避開(kāi)血管，因血管膜較厚，激光無(wú)法穿透，影響數(shù)據(jù)的采集和結(jié)果的判斷；⑥要不時(shí)向外露腦組織滴生理鹽水，防止腦組織干燥，但不可過(guò)多，以免影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，再則不要使腦脊液接觸到激光光纖探頭，以免影響激光的傳輸，必要時(shí)可用醫(yī)用酒精擦拭，以去除油脂成份；⑦測(cè)量前一定要對(duì)模塊校準(zhǔn)。

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Study of excitatory amino acid of cerebral microcirculation after SAH*

Jian-liang Gao1,Zhen-gang Liu1,Lin-lin Sun1,Ai-jun Fu1,Jian-min Li1, Zhi-yin Mang1,Zhong-yuan Zhang2,Jing-rui Tian3
(1.Department of Neurosurgery,North China University of Science and Technology Affiliated Hospital,Tangshan,Hebei 063000,China;2.Department of Neurosurgery,Zunhua People's hospital,Zunhua,Hebei 064200,China;3.Basic medical college of North China University of Science and Technology(Hebei Key Laboratory for Chronic Diseases,Tangshan Key Laboratory for Preclinical and Basic Research on Chronic Diseases), Tangshan,Hebei,063000,China)

Objective To explore the effect of excitatory amino acids on cerebral microcirculation in the chain of oxidative stress after subarachnoid hemorrhage.Methods Subarachnoid hemorrhage model was established by internal carotid vascular puncture and then divided into 3-day group and acute phase group (sham).The rats were divided into three groups.In the hemorrhage group,rats were divided into 2 groups after 3 days.The rat heads were fastened by brain stereotactic apparatus,and removed skull to open a window for the dura mater friction.Which is the bleeding 3-day group.Respectively positioning chimney bregma and posterior fontanelle lambda points,with the former chimney bregma point of medial lateral (ML)in the middle of the horizontal distance,and dorsal ventral (DV)back abdomen distance and Anterior posterior(AP) before and after the distance measurement,a set of rat hippocampal CA3 area was determined,and anothergroup of lateral ventricle region was determined.Trace samplers were used respectively to directly inject excitatory amino acid analogues kainic acid (KA)and adrenal medullary quality (ADM),with a laser doppler monitoring.The trends of brain surface local blood flow perfusion were observed and compared.Results ADM significantly increased the local microcirculation perfusion of SAH back surface,KA significantly reduced the brain surface local microcirculation perfusion.Conclusions The excitatory amino acids can significantly reduce brain surface local microcirculation perfusion in the chain of oxidatie stress after SAH.

laser doppler;excitatory amino acid;adrenomedullin;kainic acid

R743.35

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.05.006

1005-8982（2017）05-0028-05

2016-08-01

河北省級(jí)重大醫(yī)學(xué)項(xiàng)目（No：Zd2013093）

付愛(ài)軍，E-mail：tsfaj@sina.com

高建亮，現(xiàn)工作于河北省唐山遵化市人民醫(yī)院，華北理工大學(xué)在職碩士研究生