馮小萌，紀(jì)蒙

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科，2.神經(jīng)內(nèi)科，北京 100020）

糖化白蛋白對(duì)糖尿病合并急性腦梗死患者同型半胱氨酸水平的影響

馮小萌1，紀(jì)蒙2

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科，2.神經(jīng)內(nèi)科，北京 100020）

目的探討糖化白蛋白（GA）對(duì)糖尿病合并急性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平的影響。方法 選取糖尿病合并急性腦梗死患者236例，分為A、B兩組。A組GA＜17.0%，93例；B組GA≥17.0%，143例。比較兩組基本臨床資料及血漿Hcy水平。結(jié)果 兩組GA和空腹血糖比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組GA和空腹血糖水平較A組升高。A組血漿Hcy水平為14.91（11.47，20.24）μmol/L，B組血漿Hcy水平為16.22（12.40，25.13）μmol/L，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組血漿Hcy水平較A組升高。血漿Hcy水平與GA、空腹血糖呈正相關(guān)，而與總膽固醇呈負(fù)相關(guān)。GA升高是血漿Hcy水平升高的獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)論 高GA水平的糖尿病合并急性腦梗死患者血漿Hcy升高。

糖尿??；腦梗死；糖化白蛋白；同型半胱氨酸

糖尿病是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。糖尿病患者易伴發(fā)腦梗死，且病情重、預(yù)后差，但機(jī)制尚未完全明了。糖尿病患者腦梗死的發(fā)作和嚴(yán)重程度與血糖控制水平及血漿同型半胱氨酸水平有關(guān)。糖化白蛋白（glycated albumin，GA）反映體內(nèi)近2～3周的血糖水平，與糖化血紅蛋白相比，能較早地發(fā)現(xiàn)血糖改變，輕微的血糖變化也能較好地反映出來(lái)。GA有多方面的致血管病變的病理作用，被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，血漿同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平升高也是腦梗死的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其不僅與腦梗死發(fā)病有關(guān)，更與腦梗死嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。但既往探討GA對(duì)腦血管病及血漿Hcy水平影響的文章甚少，本研究現(xiàn)探討GA對(duì)糖尿病合并急性腦梗死患者血漿Hcy水平的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年5月-2015年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科既往糖尿病史明確的急性腦梗死住院患者236例。所有患者于發(fā)病24 h內(nèi)就診，腦梗死診斷符合第4屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)頭顱CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查證實(shí)。糖尿病診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性或其他原因的腦栓塞；②腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦腫瘤；③甲狀腺功能異常或其他內(nèi)分泌疾??；④肝硬化、腎病綜合征或其他嚴(yán)重肝腎功能不全；⑤近3個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等影響糖、脂代謝的藥物；⑥嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷或腫瘤；⑦免疫性疾??；⑧其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

本研究采取橫斷面調(diào)查的研究方法。納入患者入院后采集病史，測(cè)量血壓，于第2天禁食10 h后清晨空腹經(jīng)肘靜脈抽血查血糖、血脂、GA和Hcy。GA的定量測(cè)定使用液態(tài)酶法。Hcy水平的測(cè)定應(yīng)用循環(huán)酶法。生化指標(biāo)及GA檢測(cè)使用Synchron DXC 800全自動(dòng)分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司），Hcy檢測(cè)使用DADE Dimension Rxl Max全自動(dòng)分析儀（德國(guó)西門子公司），以上檢驗(yàn)均于北京朝陽(yáng)醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。根據(jù)GA水平將236例患者分為A、B兩組：A組GA＜17.0%，93例；B組GA≥17.0%，143例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q25，Q75）]表示，用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或百分比表示，用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)分析用Spearman相關(guān)及多元逐步回歸，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

A、B兩組患者年齡、性別、是否吸煙飲酒、體重指數(shù)、血壓、血脂等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組糖化白蛋白和空腹血糖經(jīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組糖化白蛋白和空腹血糖水平較A組升高。見(jiàn)表1。

2.2 血漿Hcy水平比較

A組血漿Hcy水平與B組比較，經(jīng)Mann-Whitney U檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組血漿Hcy水平較A組升高。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較

2.3 各項(xiàng)臨床指標(biāo)與血漿Hcy的相關(guān)性分析

對(duì)糖尿病合并急性腦梗死患者的各項(xiàng)指標(biāo)與血漿Hcy水平進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，提示GA、空腹血糖與血漿Hcy水平呈正相關(guān)，而總膽固醇與血漿Hcy水平呈負(fù)相關(guān)。在本研究中，血漿Hcy為非正態(tài)分布，取自然對(duì)數(shù)后ln Hcy呈正態(tài)分布。以ln Hcy為因變量，二元相關(guān)分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，如：GA、空腹血糖、總膽固醇作為自變量，引入標(biāo)準(zhǔn)= 0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)=0.10，進(jìn)行多元逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)GA升高是血漿Hcy水平升高的獨(dú)立相關(guān)因素（調(diào)整r2=0.086，F(xiàn)=12.016，P=0.000）。見(jiàn)表2、3。

表2 血漿Hcy水平與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

表3 血漿Hcy水平與各臨床指標(biāo)的多元逐步回歸分析

3 討論

腦梗死是由于各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織發(fā)生缺血、缺氧及壞死，從而產(chǎn)生相應(yīng)神經(jīng)功能障礙的疾病。糖尿病是腦梗死發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。糖尿病患者腦梗死的發(fā)病率＞6.0%，比相同年齡組無(wú)糖尿病史的發(fā)病率高2～4倍[1]，且腦梗死病情重，梗死面積大，治療效果差，病死率高，容易反復(fù)發(fā)作[2]；血糖水平越高，評(píng)分越高，腦梗死越嚴(yán)重[3]。既往有許多大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，強(qiáng)化降糖可以明顯降低糖尿病患者的腦血管并發(fā)癥發(fā)生率[4]，但機(jī)制尚不完全明確。

GA是一種糖化蛋白，利用血清糖化白蛋白與血清白蛋白的百分比來(lái)表示。受白蛋白的半衰期（17～19 d）影響，GA的測(cè)定反映糖尿病患者近2～3周內(nèi)血糖的總水平。GA能較早地發(fā)現(xiàn)血糖改變，輕微的血糖改變也能較好地反映出來(lái)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究初步確立中國(guó)人正常糖化白蛋白參考值為11%～17%[5]。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，糖化白蛋白有多方面的致血管病變的病理作用。有回顧性研究表明，糖化白蛋白與糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度有關(guān)[6]，提示糖化白蛋白不但是糖代謝的可靠指標(biāo)，而且在糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中也發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，GA是預(yù)測(cè)2型糖尿病是否合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的重要指標(biāo)[7]。一項(xiàng)糖尿病患者的橫斷面研究認(rèn)為，是糖化白蛋白，而不是糖化血紅蛋白，與2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生及嚴(yán)重程度有關(guān)；與對(duì)照組相比，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病組血清糖化白蛋白水平顯著升高，血清糖化白蛋白水平與冠狀動(dòng)脈病變數(shù)相關(guān)，糖化白蛋白≥19%是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]；甚至在非糖尿病患者中，糖化白蛋白與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的冠狀動(dòng)脈血管病變數(shù)仍然有關(guān)[9]。因此無(wú)論在糖尿病人群，還是糖耐量正常人群，糖化白蛋白都是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，并對(duì)冠狀動(dòng)脈病變程度有預(yù)測(cè)價(jià)值[11]。

研究表明，高Hcy血癥與糖尿病大血管病變明顯相關(guān)，被認(rèn)為是糖尿病大血管病變的危險(xiǎn)因素[12]。Hcy可能通過(guò)各種機(jī)制，如損害血管基質(zhì)、加重對(duì)動(dòng)脈壁內(nèi)皮的氧化損傷、促進(jìn)血管平滑肌的增殖、影響血管運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)、降低蛋白C活性、誘發(fā)凝血酶的產(chǎn)生及血小板聚集等，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成[13]，是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，是腦梗死主要發(fā)病原因之一。研究顯示，約40%的腦梗死與高Hcy血癥相關(guān)[14]。血漿Hcy水平與腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[15]；血漿Hcy每升高5μmol/L，腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加59%，而Hcy每降低3μmol/L，可降低腦梗死風(fēng)險(xiǎn)約24%[16]。隨著腦梗死病情加重，Hcy水平逐漸升高[17]。高Hcy水平不利于腦梗死患者神經(jīng)功能和日常生活的康復(fù)[18]。以上研究提示，Hcy不僅與腦梗死發(fā)病有關(guān)，更與腦梗死嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。

在既往研究中，探討糖尿病患者GA水平對(duì)急性腦梗死發(fā)作及血漿Hcy水平影響的文章甚少。本課題組既往研究顯示，GA升高為老年糖尿病患者再發(fā)腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示GA在腦梗死的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[19]。本研究選擇GA＜17%作為糖尿病患者血糖控制良好的標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)于不同GA水平糖尿病合并急性腦梗死患者血漿Hcy水平的比較，為GA水平對(duì)糖尿病患者腦梗死發(fā)病的影響提出新的理論依據(jù)。本研究首次提出，GA≥17.0%的糖尿病患者發(fā)生急性腦梗死時(shí)較GA＜17.0%的糖尿病患者血漿Hcy水平升高；且GA與Hcy水平呈正相關(guān)，GA升高為糖尿病合并急性腦梗死患者血漿Hcy水平升高的獨(dú)立相關(guān)因素。以上結(jié)果提示，糖尿病患者在血糖控制不佳、GA升高時(shí)，可能導(dǎo)致Hcy水平升高，腦梗死更易發(fā)生，且病情更重，預(yù)后更差?？紤]其機(jī)制可能與GA通過(guò)影響代謝、炎癥，以及氧化應(yīng)激等途徑引起心腦血管病變的發(fā)生有關(guān)。并且體外實(shí)驗(yàn)提示，GA可通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)的糖代謝而抑制大鼠胰島β細(xì)胞分泌胰島素[20]，加重代謝紊亂。GA可導(dǎo)致血管壁的氧化應(yīng)激，干擾膽固醇代謝，影響高密度脂蛋白膽固醇的抗炎作用，抑制膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[21]，損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，加速血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。

本研究表明，在糖尿病合并急性腦梗死的患者中，GA升高為血漿Hcy水平升高的獨(dú)立相關(guān)因素。考慮原因有以下幾方面：①糖尿病患者血糖控制不佳出現(xiàn)胃腸功能紊亂，導(dǎo)致B族維生素及葉酸缺乏；②Hcy代謝過(guò)程中關(guān)鍵酶的基因突變；③糖尿病血糖控制不佳時(shí)腎臟功能受損，導(dǎo)致Hcy排泄受限；④血漿Hcy水平與胰島素水平呈負(fù)相關(guān)[22]，高血糖造成糖毒性抑制胰島功能，使胰島素分泌減少，血漿Hcy水平升高；⑤糖尿病存在周圍組織細(xì)胞胰島素作用障礙，對(duì)Hcy調(diào)節(jié)作用下降，從而引起繼發(fā)性的Hcy代謝障礙。

本研究的局限性主要有以下幾方面：①筆者的研究對(duì)象主要是糖尿病發(fā)生急性腦梗死的患者，可能不能直接推導(dǎo)到其他人群；②筆者的研究樣本量相對(duì)較小，不能完全除外一些混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響；③筆者的研究是一種橫斷面研究，不能確定研究因素的因果關(guān)系，但其可能會(huì)形成一種有效的假設(shè)，為進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究提供依據(jù)。

綜上所述，高GA水平的糖尿病合并急性腦梗死患者，血漿Hcy水平升高，提示糖尿病患者血糖控制不佳時(shí)，腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增大，病情加重，預(yù)后更差。因此在臨床中，加強(qiáng)血糖控制，降低糖化白蛋白水平，對(duì)降低血漿Hcy水平，降低腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，減輕腦梗死嚴(yán)重程度并改善腦梗死預(yù)后意義重大。

[1]葉強(qiáng).老年糖尿病患者腦梗死原因及預(yù)后分析[J].臨床合理用藥, 2012,5(3c)：94-95.

[2]MURANYI M,FUJIOKA M,HE Q,et al.Diabetes cell death often transient focal cerebral ischemia[J].Diabetes,2003,52(2)：481-486.

[3]周茵,劉英,林亞新.急性腦卒中患者血糖水平的動(dòng)態(tài)變化[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2005,5(6)：1028-1030.

[4]UK Prospective Diabetes Study Group.Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes：UKPDS 38[J].BMJ,1998,317(7160)：703-713.

[5]周健,李紅,楊文英,等.糖化血清白蛋白正常參考值的多中心臨床研究[J].中華內(nèi)科雜志,2009,48(6)：469-472.

[6]SONG S O,KIM K J,LEE B W,et al.Serum glycated albumin predicts the progression ofcarotid arterialatherosclerosis[J]. Atherosclerosis,2012,225(2)：450-455.

[7]蘇仕月,李結(jié)華.糖化白蛋白、糖化血紅蛋白對(duì)2型糖尿病合并冠心病預(yù)測(cè)作用的研究[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2016,8(2)：174-176.

[8]PU L J,LU L,SHEN W F,et al.Increased serum glycated albumin level is associated with the presence and severity of coronary artery disease in type 2 diabetic patients[J].Circ J,2007,71：1067-1073.

[9]HAO Y P,MA X J,ZHOU M,et al.Associations of glycated albumin level with coronary artery disease[J].National Medical Journal of China,2012,92(30)：2095-2098.

[10]尹俊萍,翟淑景.糖化白蛋白和同型半胱氨酸與冠心病的關(guān)系分析[J].河北醫(yī)藥,2015,37(4)：534-535.

[11]高勝利,周秀麗,伍熙,等.血清糖化白蛋白和同型半胱氨酸與冠狀動(dòng)脈病變的相關(guān)性[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2014,28(9)：886-888.

[12]OZMEN B,OZMEN D,TURGAN N,et al.Association between homcysteinemia and renal function in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Ann Clin Lab Sci,2002,32：279-286.

[13]HANKEY G,EIKELBOOM J.Homocysteine and vascular disease[J].Lancet,1999,354(9176)：407-413.

[14]FORTIN L J,GENEST J.Measurement of homocysteine in the prediction of arteriosclerosis[J].Clin Biochem,1995,28：1552-1621.

[15]CUILLIAMS T G.Homocysteine a risk factor for vascular diseases：guidelines for the clinical practice[J].JAMA,2004,7：11-24.

[16]WALD D S,LAW M,MORRIS J K.Homocysteine and cardiovascular disease：evidence on causality from a meta-analysis[J]. BMJ,2002,325：1202-1206.

[17]劉杏瑜.急性腦梗死患者同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白及血糖水平相關(guān)性研究[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2010,13(11)：17-18.

[18]談曉牧.高同型半胱氨酸血癥對(duì)急性腦梗死近期預(yù)后的影響[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2005,13(2)：103-106.

[19]馮小萌,紀(jì)蒙,王廣.糖化白蛋白對(duì)老年糖尿病患者再發(fā)腦梗死的影響[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2016,39(5)：440-443.

[20]SHIRAKI T,MIURA Y,SAWADA T,et al.Glycated albumin suppresses glucose-induced insulin secretion by impairing glucose metabolism in rat pancreatic β-cells[J].Nutrition and Metabolism,2011,8：20.

[21]OKUDA L S,CASTILHO G,ROCCO D D,et al.Advanced glycated albumin impairs HDL anti-inflammatory activity and primes macrophages for inflammatoiy response that reduces reverse cholesterol transport[J].Biochim Biophys Acta,2012,1821：1485-1492.

[22]楊國(guó)慶,陸菊明,柳紅芳,等.吡咯列酮對(duì)胰島素抵抗大鼠血漿同型半胱氨酸水平的影響[J].中華內(nèi)科雜志,2004,41：34-38.

（童穎丹編輯）

Effects of glycated albumin on homocysteine in diabetic patients complicated with acute cerebral infarction

Xiao-meng Feng1,Meng Ji2
(1.Department of Endocrinology;2.Department of Neurology,Beijing Chaoyang Hospital,Capital Medical University,Beijing 100020,China)

ObjectiveTo investigate the effect of glycated albumin (GA)on homocysteine in diabetic patients complicated with acute cerebral infarction.Methods A total of 236 acute cerebral infarction patients with diabetes were chosen and divided into group A(93 case,GA＜17.0%)and group B(143 cases,GA≥17.0%).Height,weight,blood pressure,total cholesterol,high-density lipoprotein cholesterol,low-density lipoprotein cholesterol,triglyceride,fasting blood glucose,glycated albumin,and plasma homocysteine were detected and compared.Results The levels of glycated albumin and fasting blood glucose were significantly higher in the group B compared with the group A (P＜0.05).The level of homocysteine was 14.91(11.47, 20.24)μmol/L in the group A and 16.22 (12.40,25.13)μmol/L in the group B,there was significant difference (P＜0.05).The level of homocysteine was positively correlated with the levels of GA and fasting blood glucose,but negatively associated with the level of total cholesterol.GA elevation was an independent factor related to increased plasma homocysteine level.Conclusions The plasma level of homocysteine increases in diabetic patients with acute cerebral infarction who have high glycated albumin level.

diabetes mellitus;cerebral infarction;glycated albumin;homocysteine

R587.1；R743.3

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.06.023

1005-8982（2017）06-0110-05

2016-10-13

紀(jì)蒙，E-mail：mm_780815@sina.com；Tel：13810126034