袁小慧 陳心思 鄧詩(shī)婷 許斌焱 李 娟 馬紅霞 夏 陽(yáng)

(1 廣州醫(yī)科大學(xué)，廣州，511436； 2 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州，510120)

綜述

多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗的針刺治療

袁小慧1陳心思1鄧詩(shī)婷1許斌焱1李 娟2馬紅霞2夏 陽(yáng)2

(1 廣州醫(yī)科大學(xué)，廣州，511436； 2 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州，510120)

大部分多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)患者都患有胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR),而胰島素抵抗又與糖尿病，高血脂癥等疾病的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，治療PCOS患者的胰島素抵抗對(duì)患者的預(yù)后以及生命質(zhì)量有著很大幫助。隨著臨床和基礎(chǔ)研究的不斷深入，針刺治療PCOS的效果日益凸顯，但由于疾病的復(fù)雜性，針刺治療PCOS合并IR的效果以及機(jī)制仍在探索中。因此，現(xiàn)總結(jié)了近年來(lái)針刺治療PCOS合并胰島素抵抗的研究進(jìn)展，以為臨床治療PCOS合并IR提供更加安全有效的治療方法。

多囊卵巢綜合征，胰島素抵抗，針刺治療

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)為影響女性生殖健康常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，不孕、月經(jīng)不調(diào)、多毛、肥胖、痤瘡等是其典型的臨床表現(xiàn)。盡管目前PCOS的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但已有的研究表明胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)IR是PCOS的主要代謝表型，臨床上50%～70%的PCOS患者都伴有IR[1]，且IR可能是導(dǎo)致PCOS其他各方面臨床癥狀的主要病理因素之一。針刺為治療PCOS的有效手段。但針刺對(duì)PCOS合并IR的療效仍在探索中。因此，總結(jié)針刺治療PCOS合并IR的進(jìn)展，將為進(jìn)一步探索PCOS的發(fā)病機(jī)制以及針刺療法對(duì)該病的推廣應(yīng)用具有重要的意義。

1 多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制

IR是指當(dāng)機(jī)體內(nèi)生理水平的胰島素促進(jìn)器官、組織和細(xì)胞吸收利用葡萄糖的效能下降時(shí)，為維持相對(duì)正常的血糖水平，機(jī)體代償性地增加胰島素的水平，而形成的代償性高胰島素血癥。目前，對(duì)其機(jī)制的研究正在進(jìn)行中，尚無(wú)定論。胰島素基因、胰島素受體(Insulin Receptor，INSR)基因、可溶性糖基化終產(chǎn)物受體(Soluble Receptor for Advanced Glycation End Products，sRAGE)基因、抗苗勒管素(Anti-Mullerian Hormone，AMH)基因、色素上皮脫離(Pigment Epithelial Detachment，PED)基因、鈣蛋白酶-10(Calcium Protease-10，CAPN10)基因、旁羰化酶-1基因、肥胖和肥胖相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因等相關(guān)基因的突變，均可能導(dǎo)致胰島素上游或下游水平產(chǎn)物的異常，都會(huì)影響胰島素的正常代謝[2]。通過(guò)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定PCOS合并IR組、PCOS非IR組以及正常對(duì)照組的血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein，CRP)、sRAGE和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)水平及卵泡液sRAGE和VEGF水平，發(fā)現(xiàn)sRAGE，VEGF與PCOS患者卵巢的儲(chǔ)備能力有關(guān)，兩者可相互作用，進(jìn)而影響卵子的質(zhì)量[3]。關(guān)于AMH與IR的關(guān)系，相關(guān)學(xué)者通過(guò)制作PCOS大鼠模型，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、放射性免疫法、化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)如空腹血糖值、血胰島素、黃體生成素(Luteinizing Hormone，LH)、卵泡刺激素(Follicle-stimulating Hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇、孕酮、睪酮，并通過(guò)卵巢組織免疫組織化學(xué)分析、單卵泡AMH與IR表達(dá)強(qiáng)度比較、卵巢局部AMH與IR表達(dá)強(qiáng)度比較，結(jié)果表明PCOS卵巢局部的AMH的高表達(dá)與IR的發(fā)生具有相關(guān)性[4]。運(yùn)用甲基化特異性PCR技術(shù)檢測(cè)PCOS合并IR組和PCOS非IR組患者子宮內(nèi)膜INSR基因的DNA甲基化狀態(tài)比較分析，得出PCOS患者存在子宮內(nèi)膜INSR基因的部分甲基化改變，但目前還未能證實(shí)其與IR有關(guān)[5]。除此之外，實(shí)驗(yàn)證明PCOS的IR機(jī)制與PED基因產(chǎn)物的過(guò)度表達(dá)有著密切的聯(lián)系，其通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡而發(fā)揮作用，但PED基因產(chǎn)物的表達(dá)水平在PCOS IR患者中，瘦型和肥胖型無(wú)明顯區(qū)別[6]。

2 PCOS合并IR的治療

2.1 西醫(yī)治療 針對(duì)PCOS合并IR，目前西醫(yī)治療多為對(duì)癥治療，包括飲食治療以控制體重，減輕高胰島素血癥；再者，通過(guò)胰島素增敏藥來(lái)改善IR的癥狀，其主要治療藥物為雙胍類、噻唑烷二酮類(Thiazolidine-diketones，TZDs)等；其次，利用激素糾正高雄激素血癥，如媽富隆、達(dá)英-35、螺內(nèi)酯、氟他胺、酮康唑以及菲那雄胺等；而對(duì)有生育要求的患者則還可采用促排卵治療，其常用藥物有克羅米芬(Clomiphene，CC)、促性腺激素(Gonadotrophin，Gn)以及來(lái)曲唑等；至于對(duì)藥物治療無(wú)效的患者，多采用手術(shù)治療如腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)、卵巢電凝術(shù)以及經(jīng)腹雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)等。但西醫(yī)療法存在著一定的缺陷，譬如雙胍類對(duì)月經(jīng)的改善以及對(duì)抗子宮內(nèi)膜的增生作用不理想，甚至還有一定的不良反應(yīng)，如引起胃腸道反應(yīng)、腎功能衰竭等；另外，激素療法停藥后復(fù)發(fā)率高；TZDs可增加心血管系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)；克羅米芬可使卵巢增大、腹部不適，乳房觸痛，發(fā)生情緒反應(yīng)等；而Gn會(huì)導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激綜合征(Ovary Hyperstimulation Syndrome，OHSS)和多胎妊娠；此外，體外受精—胚胎移植的治療會(huì)導(dǎo)致OHSS高危[7]。

2.2 中醫(yī)治療 依據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，腎藏精，精血同源，腎虧精乏、沖任失調(diào)則會(huì)造成血海不足以至于出現(xiàn)月經(jīng)稀少、甚至閉經(jīng)；肝主疏泄，能夠調(diào)暢氣機(jī)，通利氣血水，婦女排卵以及月經(jīng)來(lái)潮與其密切相關(guān)，而臨床上PCOS合并IR患者多為腎虧肝郁血瘀痰濕型，故中醫(yī)治療多為補(bǔ)腎調(diào)肝活血通經(jīng)為主，如使用具有促排卵作用的仙茅、巴戟天、菟絲子、淫羊藿、白芍及甘草等六味中藥以補(bǔ)腎調(diào)肝[8]。有學(xué)者認(rèn)為PCOS合并IR以腎虧為本，故補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯(淫羊藿、補(bǔ)骨脂、龜甲、枸杞子、香附、炒王不留行、路路通、蒼術(shù)、丹參、川貝母、生山楂、陳皮、鬼箭羽、甘草)通過(guò)補(bǔ)腎活血調(diào)經(jīng)起到較好的促排卵的療效[9]；其次，黃連素能夠增加胰島素生物活性，進(jìn)而起到降血糖的作用[10]；另外，穴位埋線聯(lián)合燥濕化痰中藥的方法可降低肥胖型PCOS患者體重，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，改善月經(jīng)，以達(dá)到治療目的[11]。中醫(yī)治療的不良反應(yīng)小，調(diào)經(jīng)促排卵效果好，能提高一定的妊娠率，改善內(nèi)分泌功能[7]。但其療效沒(méi)有西醫(yī)治療顯著，改善癥狀優(yōu)勢(shì)也較西醫(yī)弱。

2.3 中西醫(yī)聯(lián)合治療 中西醫(yī)聯(lián)合治療效果顯著，如二甲雙胍片聯(lián)合益腎活血促排卵湯能有效改善患者月經(jīng)異常，痤瘡等癥狀，還可降低胰島素水平等[12]；此外，達(dá)英-35+二甲雙胍聯(lián)合補(bǔ)腎活血調(diào)周法治療PCOS合并IR也具有一定的療效[13]?？傮w上來(lái)說(shuō)，中西醫(yī)聯(lián)合治療能夠改善PCOS合并IR患者的月經(jīng)狀況，基礎(chǔ)體溫，以及中醫(yī)癥候，效果優(yōu)于單純西醫(yī)或中醫(yī)治療，但也同樣存在西藥固有的不良反應(yīng)發(fā)生率高的不足。

2.4 針刺治療PCOS合并IR的療效觀察 針刺是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療疾病的一種重要的療法，通過(guò)運(yùn)用捻轉(zhuǎn)與提插等針刺手法來(lái)對(duì)人體特定部位進(jìn)行刺激，從而達(dá)到治療疾病的目的。針刺已逐漸運(yùn)用于生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域，并且越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注。目前治療PCOS合并IR患者的針刺方案主要有單純針刺、針?biāo)幗Y(jié)合(結(jié)合中藥或者西藥)，針刺手法主要有傳統(tǒng)針灸、穴位埋線以及電針。

2.4.1 單純針刺 單純針刺對(duì)改善胰島素抵抗確有療效，郭乃君對(duì)PCOS合并IR患者進(jìn)行針刺治療，將38例患者隨機(jī)均分為觀察組和對(duì)照組，觀察組用針刺方案，對(duì)照組采用安慰療法，結(jié)果顯示觀察組無(wú)論是組內(nèi)比較還是與組間比較，其穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis Model Assessment，HOMA-IR)均明顯降低(P<0.05)，患者體重指數(shù)、腰圍、腰臀比、睪酮、三酰甘油顯著降低[14]。單純針刺的療效同樣被證實(shí)比西藥更佳，蔡賢兵等[15]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)電針組和穴位埋線組對(duì)PCOS患者的體重指數(shù)，LH，LH/FSH，t值的療效均比口服二甲雙胍好，且三者均能改善IR的情況，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。也有研究表明單純針刺對(duì)胰島素改善的效果比用西藥好，任麗娜[16]對(duì)31項(xiàng)針刺治療PCOS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析和定性分析，Meta分析顯示在對(duì)PCOS患者總體療效方面，單純針刺和針刺結(jié)合補(bǔ)腎中藥均優(yōu)于西藥療法。還有研究比較了穴位埋線和傳統(tǒng)針灸的療效，發(fā)現(xiàn)兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。

2.4.2 針刺結(jié)合口服藥物 實(shí)驗(yàn)證實(shí)了針?biāo)幗Y(jié)合治療PCOS合并IR的療效優(yōu)于單純服用中藥或西藥[18-21]，另外，針?biāo)幗Y(jié)合也優(yōu)于單純針刺，特別是在降低體重指數(shù)、睪酮、空腹胰島素、IR方面，針?biāo)幗Y(jié)合具有顯著療效[20]。至于電針結(jié)合中藥的治療，其總體療效勝于單純服用補(bǔ)腎化痰湯，低頻和高頻電針在改善IR方面并無(wú)明顯差異，但是在改善體重指數(shù)、腰臀比方面存在差異，這表明可通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定電針治療頻率，使療效最大化[22]。

2.4.3 針刺結(jié)合藥灸 施茵等[23]用針刺加隔藥灸的療法治療肥胖型PCOS，結(jié)果患者胰島素敏感指數(shù)升高，即對(duì)IR有改善作用。

2.5 針刺治療PCOS合并胰島素抵抗的機(jī)制

2.5.1 調(diào)節(jié)受體后信號(hào)分子 針刺可以通過(guò)改善胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要分子的表達(dá)使IR得到改善，其中的重要分子涉及到受體后水平的胰島素受體底物(Insulin Receptor Substrate-1，IRS-1),磷酸肌醇3-激酶85(Phosphoinositol 3-kinase 85，PI-3K85),葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(Glucose Transporter 4，GLUT4)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1(Extracellular-signal Regulated Kinase，ERK-1)。彭艷等[24]通過(guò)構(gòu)建子代雌性大鼠高雄激素血癥和IR模型，對(duì)針刺模型組給予針刺治療。結(jié)果表明，針刺PCOS模型組大鼠后，骨骼肌和卵巢中IRS-1,IRS-2,PI-3K85,和GLUT4表達(dá)增高，而ERK,CYP17表達(dá)減少[24]，這一結(jié)果可以增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，使血糖降低，即提高了組織器官對(duì)胰島素的敏感性，使血中胰島素含量恢復(fù)正常。針刺可以調(diào)節(jié)下丘腦IRS-1/PI3K通路，對(duì)血糖的調(diào)節(jié)具有良性作用，只不過(guò)與一般PCOS患者針刺穴位不同，這也表明選取恰當(dāng)?shù)难ㄎ贿M(jìn)行針刺，對(duì)PCOS引起的血糖紊亂也具有良好的調(diào)節(jié)作用，可以改善PCOS的臨床癥狀[25]。

2.5.2 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝 腹型肥胖的PCOS患者脂肪細(xì)胞TG儲(chǔ)存能力下降，導(dǎo)致脂質(zhì)異位沉積，脂肪細(xì)胞因子分泌紊亂，是導(dǎo)致IR的重要原因[26]，針刺可以使肥胖型PCOS患者體重下降，三酰甘油和膽固醇降低，胰島素敏感性增強(qiáng)[27]。

2.5.3 降低腫瘤壞死因子 有相關(guān)研究通過(guò)針刺IR大鼠后，腫瘤壞死因子水平明顯下降，而且IR也得到了改善，說(shuō)明針刺可能是通過(guò)減少腫瘤壞死因子α的分泌來(lái)改善IR[28]，雖然針刺能減少腫瘤壞死因子α的分泌，但腫瘤壞死因子的減少是否從真正意義上逆轉(zhuǎn)IR，還需做進(jìn)一步的研究。

2.5.4 調(diào)節(jié)瘦素 研究表明，瘦素參與了肥胖、糖代謝紊亂以及IR的發(fā)生[29-30]，陳嘯峰[31]利用電針治療PCOS單純性肥胖患者，發(fā)現(xiàn)血清瘦素與胰島素之間呈正相關(guān)，瘦素降低，IR減輕。

2.5.5 調(diào)節(jié)抵抗素和脂聯(lián)素 Pangaribuan等[32]通過(guò)研究血清脂聯(lián)素和抵抗素與肥胖型PCOS婦女的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肥胖型PCOS的血清脂聯(lián)素降低，抵抗素升高，進(jìn)一步分析證明了血清脂聯(lián)素的變化與PCOS合并IR呈負(fù)相關(guān)。孫志等[33]對(duì)2型糖尿病模型大鼠進(jìn)行針刺治療，發(fā)現(xiàn)其抵抗素基因表達(dá)降低，而脂聯(lián)素基因表達(dá)增高，IR得到改善。提示針刺通過(guò)調(diào)節(jié)脂聯(lián)素和抵抗素的表達(dá)改善PCOS合并IR。

2.5.6 調(diào)節(jié)β-內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP) 已有研究表明，低頻電針可以調(diào)節(jié)中樞和外周的β-EP的產(chǎn)生和分泌，使胰島素產(chǎn)生增多，增強(qiáng)胰島素的敏感性，降低血糖，從而改善IR[34-35]。

2.5.7 抑制交感神經(jīng)過(guò)度興奮 PCOS患者肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)(Muscle Sympathetic Nerve Activity,MSNA)增加[37]，交感神經(jīng)的過(guò)度興奮可能會(huì)導(dǎo)致IR的加重[36-37]，低頻電針可以減弱肥胖型PCOS患者的MSNA，進(jìn)而改善IR[36]。

3 討論

PCOS的患者大部分都有IR，但也有一部分患者沒(méi)有出現(xiàn)IR，PCOS合并IR大多是由于基因缺陷導(dǎo)致，屬于多基因疾病。隨著國(guó)內(nèi)外研究的深入，證明了針刺療法對(duì)PCOS合并R具有較好的治療作用[38-39]。目前，針刺治療PCOS合并IR的療效已經(jīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，人們對(duì)PCOS發(fā)病機(jī)制的研究也達(dá)到了分子水平，但由于缺乏系統(tǒng)化的認(rèn)識(shí)，人們對(duì)PCOS合并IR的發(fā)病機(jī)制仍然沒(méi)有完全弄清楚。而通過(guò)對(duì)針刺治療PCOS合并IR療效機(jī)制的研究，可以為PCOS合并IR的發(fā)病機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。與此同時(shí)，PCOS發(fā)病機(jī)制也成為了針刺治療PCOS合并IR療效機(jī)制的切入點(diǎn)。已有的文獻(xiàn)證實(shí)針刺比較西藥等治療方法對(duì)改善PCOS合并IR療效更佳，且沒(méi)有因服用藥物而引起的不良反應(yīng)，但目前仍缺少高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。并且不同的針刺方案不僅存在針刺手法、是否合并用藥、用藥種類的不同，還存在取穴、療程、治療對(duì)象類型的不同。因此，未來(lái)的研究可基于此，通過(guò)開(kāi)展大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，為針刺治療PCOS合并IR提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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Advancesinacupuncturetreatmentofpolycysticovarysyndromecomplicatedwithinsulinresistance

Yuan Xiaohui1,Cheng Xinsi1,Deng Shiting1,Xu Binyan1,Li Jia2,Ma Hongxia2,Xia Yu2

(1GuangzhouMedicalCollege,Guangzhou511436,China; 2TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510120,China)

Most polycystic ovary syndrome (polycystic ovary syndrome,PCOS) patients suffer from Insulin resistance,which is closely related to the occurrence of diabetes and hyperlipidemia,so treatment against Insulin resistance in the prognosis of patients with PCOS and the quality of life is of great help.With the deepening of clinical and basic research,the effect of acupuncture in the treatment of PCOS is remarkable,but because of the complexity of the disease,the effect of acupuncture combined with IR as well as its mechanism still needs exploration.As a result,this paper summarizes the recent advances in the research of acupuncture against PCOS combined with insulin resistance to provide more safe and effective clinical treatment in PCOS with IR.

Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Acupuncture

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目(20152A011018)

袁小慧(1995.10—)，女，本科，廣州醫(yī)科大學(xué)2014級(jí)第一臨床學(xué)院臨床專業(yè)，E-mail:2443261693@qq.com

夏陽(yáng)(1968.03—)，女，本科，主治醫(yī)師，中西醫(yī)結(jié)合婦科，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，E-mail：18925063371@189.cn

R245

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.060

(2016-11-25收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄)